HUMİRA 40 mg/0.8ML enj. ÇÖZ. 1 ENJEKSİYON Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

HUMIRA, metotreksat ile kombinasyon halinde, erişkin hastalarda orta derecede veya şiddetli aktif romatoid artrit tedavisinde, metotreksat dahil hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlar ile tedaviye karşın yeterli cevap alınamadığı durumlarda, endikedir.

HUMIRA metotreksata karşı intolerans durumunda veya metotreksat ile tedaviye devam edilmesinin uygun olmadığı durumlarda monoterapi olarak verilebilir.

Yapısal Hasar: HUMIRA ve metotreksat kombinasyonunun, eklem hasarının progresyon hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği röntgen ölçümleri yoluyla gösterilmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

Metotreksat dahil bir veya daha fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaca (DMARD) karşı yetersiz cevap alınan 13-17 yaşları arasındaki adelösanlarda HUMIRA, metotreksat ile kombinasyon halinde, orta derecede veya şiddetli aktif poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit tedavisinde endikedir. HUMIRA metotreksata karşı intolerans durumunda veya metotreksat ile tedaviye devam edilmesinin uygun olmadığı durumlarda monoterapi olarak verilebilir (bkz. Bölüm 5.1).

Psöriyatik Artrit

Hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla tedaviye karşın yeterli cevap alınamayan aktif ve progresif psöriyatik artritli erişkin hastalarda endikedir.

Röntgen ölçümleri ile HUMIRA’nın hastalığın poliartiküler simetrik alt tipleri olan hastalarda periferik eklem hasarının progresyon hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği gösterilmiştir.

Ankilozan Spondilit

HUMIRA, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt alınamayan ağır, aktif ankilozan spondilitli erişkinlerin tedavisinde endikedir.

Crohn Hastalığı

HUMIRA, klasik tedaviye uygun doz ve sürelerde kullanıldığı halde yanıt alınamayan şiddetli Crohn olguları ve/veya fistülize Crohn olgularında endikedir.

Psöriyazis

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

HUMIRA tedavisi, romatoid artrit, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, Crohn hastalığı ve psöriyazisin tanı ve tedavisinde deneyimli uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve gözlenmelidir.

HUMIRA aynı enjektör veya flakonda başka bir ilaç ile karıştırılmamalıdır.

Erişkinler:

Romatoid Artrit

Romatoid artriti olan erişkin hastalar için önerilen HUMIRA dozu, subkutan enjeksiyonla 2 haftada bir verilen 40 mg adalimumabtır. HUMIRA ile tedavi sırasında metotreksata devam edilmelidir.

HUMIRA tedavisi sırasında, glukokortikoidler, salisilatlar, non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar ya da analjezik ilaçlara devam edilebilir. Metotreksat dışındaki hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçların kombinasyonu ile ilgili olarak bölüm 4.4 ve 5.1’e bakınız.

HUMIRA ile monoterapi sırasında, tedaviye verdikleri yanıtlarında azalma meydana gelen bazı hastalarda, adalimumabın doz sıklığının haftada bir defa 40 mg’a yükseltilmesi faydalı olabilir.

Tedaviye ara verilmesi

Ameliyat öncesi veya ciddi bir enfeksiyon oluştuğunda tedaviye ara verilmesi gerekebilir.
Eldeki veriler, tedaviye 70 gün veya daha uzun süre ara verildikten sonra HUMIRA tedavisine tekrar başlanmasının, tedavi kesilmeden önceki aynı klinik yanıt ve benzer güvenlilik profili ile sonuçlandığını göstermektedir.

Psöriyatik Artrit ve Ankilozan Spondilit

Psöriyatik artrit ya da ankilozan spondiliti olan hastalar için önerilen HUMIRA dozu, 2 haftada bir subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanan 40 mg adalimumabtır.

Yukarıdaki endikasyonların hepsi için, mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla 12 haftalık tedavi süresi içinde ulaşıldığını düşündürmektedir. Bu süre içinde yanıt vermeyen bir hastada tedaviye devam kararı dikkatle değerlendirilmelidir.

Crohn Hastalığı

Crohn hastalığı için erişkin hastalarda önerilen HUMIRA doz rejimi subkutan enjeksiyon yoluyla ilk haftada 80 mg, 2 hafta sonra 40 mg ve sonra her iki haftada bir 40 mg’dır.
Aminosalisilatlar, kortikosteroidler ve/veya immünomodülatör ajanlarla (örn.,6- merkaptopürin ve azatiyoprin) tedaviye, HUMIRA tedavisi sırasında devam edilebilir.
Tedaviye verdikleri yanıtta azalma olan bazı hastalar, HUMIRA doz sıklığının haftada 40 mg’a yükseltilmesinden yarar görebilir.

Psöriyazis

Erişkin hastalar için önerilen HUMIRA dozu, subkutan enjeksiyon yoluyla 80 mg başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra başlamak üzere iki haftada bir 40 mg’dır.

16 haftanın içinde yanıt vermeyen hastalarda tedavi tekrar dikkatle değerlendirilmelidir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

13 yaş ve üzerindeki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalan için önerilen HUMIRA dozu, iki haftada bir subkutan enjeksiyon ile tek doz olarak uygulanan 40 mg adalimumab’dır.

Eldeki veriler, klinik cevabın genellikle 12 haftalık tedavi içinde sağlandığını göstermektedir.
Bu zaman diliminde cevap vermeyen bir hastada tedaviye devam edilmesi dikkatli bir şekilde tekrar değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

HUMIRA, bir doktorun rehberliği ve gözetimi altında kullanılmak içindir. Gerekli uygun tıbbi takibin yapılması koşuluyla ve uygun enjeksiyon tekniği yeterince öğretildikten sonra doktorun karar vermesi durumunda hasta HUMIRA enjeksiyonunu kendi kendine uygulayabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

HUMIRA klinik çalışmalarındaki vakaların toplam sayısının yaklaşık %2.5’i 75 yaş ve üzeri iken %12’si 65 yaş ve üzeriydi. Bu vakalar ve genç vakalar arasında etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir. Bu popülasyon için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

4.3. Kontrendikasyonlar

HUMIRA aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Adalimumaba veya ilacın içerdiği yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalar;

- Aktif tüberküloz veya sepsis gibi şiddetli enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlar (bölüm 4.4’e bakınız);

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir.

Geriyatrik kullanım

HUMIRA ile tedavi edilen 65 yaş üzeri vakalardaki ciddi enfeksiyon sıklığı 65 yaş altındakilere göre daha yüksekti. HUMIRA klinik çalışmalarındaki vakaların toplam sayısının yaklaşık %2.5’i 75 yaş ve üzeri iken %12’si 65 yaş ve üzeriydi. Genellikle yaşlı popülasyonda enfeksiyon insidansı daha yüksek olduğu için yaşlılar tedavi edilirken dikkat edilmelidir.

Enfeksiyonlar

Hastalar HUMIRA tedavisinden önce, tedavi sırasında ve tedaviden sonra, tüberküloz dahil olmak üzere enfeksiyonlar açısından yakından izlenmelidir. Adalimumabın eliminasyonu 5 aya kadar uzayabildiğinden, izlemeye bu dönem boyunca devam edilmelidir.

HUMIRA tedavisi, kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil aktif enfeksiyonları olan hastalarda, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar başlatılmamalıdır.

HUMIRA tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon gelişen hastalar yakından izlenmelidir ve tam bir tanısal değerlendirmeye tabii tutulmalıdır. Bir hastada yeni bir ciddi enfeksiyon veya sepsis geliştiğinde HUMIRA uygulaması kesilmelidir ve uygun antimikrobiyal veya antifungal tedavi başlatılmalıdır.

Tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan hastalarda veya hastada enfeksiyona predispozisyon yaratan, eş zamanlı immünosüpresif ilaçların kullanımı gibi altta yatan nedenler bulunduğunda, doktorlar HUMIRA kullanımı konusunda dikkatli olmalıdır.

HUMIRA, fırsatçı fungal enfeksiyonların ortaya çıkması için zemin oluşturabilir. Bu enfeksiyonların bazıları ölüm ile sonuçlanmıştır. Hastada aktif fungal enfeksiyon veya invazif mantar enfeksiyonu riski varsa yarar/zarar oranı dikkatle tartılmalıdır.

Tüberküloza maruz kalan hastalarda veya tüberküloz veya endemik mikoz (histoplazmoz, koksidiyomikoz veya blastomikoz) riski yüksek alanlara seyahat eden hastalarda HUMIRA tedavisi başlatılmadan önce yarar/risk oranı dikkatle tartılmalıdır (Bkz. Diğer fırsatçı enfeksiyonlar).

Ciddi enfeksiyonlar

TNF bloke edici ajanlar ile tedavi gören hastalarda, bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal (yaygın veya akciğer dışı histoplazmoz, aspergilloz, koksidiyomikoz), viral, parazitik veya diğer fırsatçı enfeksiyonlara bağlı olarak ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. HUMIRA dahil TNF antagonisti kullanan hastalarda, sepsis, kandidiyazis, listeriyozis ve pnömosistiz bildirilmiştir. Enfeksiyonlara bağlı olarak hastaneye yatma veya fatal olgular bildirilmiştir.
Ciddi enfeksiyonların bir çoğu, eş zamanlı immünosüpresif tedavi alan hastalarda görülmüştür.
Bu da mevcut hastalıklarına ek olarak enfeksiyonlara karşı yatkınlığa yol açabilmektedir.
Klinik çalışmalarda HUMIRA almakta olan hastalarda ciddi enfeksiyon riskinin artmış olduğu gösterilmiştir ve pazarlama sonrası dönemdeki bildirimler de bu bulguyu desteklemektedir. Bunlardan özellikle önem taşıyanları pnömoni, piyelonefrit, septik artrit ve septisemi gibi enfeksiyonlardır.

Tüberküloz

HUMIRA almakta olan hastalarda tüberküloz bildirimleri yapılmıştır. Bu bildirimlerin büyük çoğunluğunda tüberkülozun akciğer dışı, yani dissemine tüberküloz olduğuna dikkat edilmelidir.

HUMIRA tedavisine başlanmadan önce bütün hastalar gerek aktif, gerekse inaktif (latent) tüberküloz enfeksiyonu yönünden değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişide tüberküloz hikayesi veya daha önce aktif tüberkülozu olan hastalar ile temas etme ve önceki ve/veya halen sürmekte olan immünosüpresif tedaviler dahil, ayrıntılı bir tıbbi öyküyü içermelidir.
Bütün hastalarda uygun tarama testleri (tüberkülin deri testi) yapılmalı ve akciğer röntgeni çekilmelidir (yerel öneriler uygulanabilir). Doktorlara, özellikle ağır hastalığı olan veya bağışıklığı bozulmuş hastalarda yalancı negatif tüberkülin deri testi sonucu alınma riski hatırlatılmalıdır.

Tüberküloz prevalansı yüksek olan ülkelerden göç eden veya bu ülkelere seyahat eden hastalarda, veya yakın zamanda aktif tüberküloz hastaları ile temastaı olan hastalarda, tespit edilemeyen inaktif tüberküloz olasılığı göz önünde tutulmalıdır.

Eğer aktif tüberküloz tanısı konulursa HUMIRA tedavisine başlanmamalıdır (bölüm 4.3’e bakınız).

İnaktif tüberküloz bulunan hastalarda HUMIRA tedavisine başlanmadan önce yerel öneriler doğrultusunda uygun bir anti-tüberküloz profilaksisi yapılmalıdır.

İnaktif tüberküloz için test sonucu negatif olan ama tüberküloz enfeksiyon riski bulunan hastalarda, HUMIRA tedavisine başlanmadan önce anti-tüberküloz tedavisi düşünülmelidir.
Bu hastalarda anti-tüberküloz tedavisi, inaktif tüberküloz enfeksiyonu riski ve anti-tüberküloz tedavinin riskleri değerlendirildikten sonra başlanmalıdır. Gerektiğinde tüberküloz tedavisinde uzman bir doktora danışılmalıdır.

İnaktif tüberküloz enfeksiyonu olan hastalarda, HUMIRA tedavisine başlanmadan önce anti- tüberküloz tedavisinin uygulanması, reaktivasyon riskini azaltır. Buna rağmen, HUMIRA almakta olan ve inaktif tüberküloz enfeksiyon tarama testleri negatif olan hastalarda aktif tüberküloz gelişmiştir. Daha önce inaktif veya aktif tüberküloz tedavisi görmüş olan bazı hastalarda, TNF bloke eden ajanlarla yapılan tedavi boyunca aktif tüberküloz gelişmiştir.
HUMIRA tedavisi gören hastalar, tedavileri boyunca aktif tüberküloz işaretleri ve semptomları bakımından gözlemlenmelidir, çünkü inaktif tüberküloz test sonuçları yanlışlıkla negatif olabilir. Tüberkülin deri testi sonuçlarının yanlışlıkla negatif olma ihtimali, özellikle ağır hasta veya bağışıklığı baskılanmış hastalarda dikkate alınmalıdır.

Hastalar HUMIRA ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra, tüberküloz enfeksiyonunu düşündüren bulgular/semptomlar (örn. inatçı öksürük, güçten düşme/kilo kaybı, düşük dereceli ateş) ortaya çıktığında doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır.

Diğer fırsatçı enfeksiyonlar

HUMIRA uygulanan hastalarda invazif fungal enfeksiyonlar dahil fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar, TNF bloke edici ajan uygulanan hastalarda her zaman teşhis edilmemiştir, bunun sonucunda uygun tedavinin gecikmesine ve bazen fatal olgulara neden olmuştur.

TNF bloke edici ajan uygulanan hastalar, histoplazmoz, koksidiyomikoz, blastomikoz, aspergilloz, kandidiyazis ve diğer fırsatçı enfeksiyonlar dahil ciddi enfeksiyonlara daha yatkındırlar. Ateş, kırıklık, kilo kaybı, terleme, öksürme, dispne ve/veya pulmoner infiltrasyon veya eşlik eden şok olan veya olmayan diğer ciddi sistemik hastalıklar oluşan hastaların derhal tanısal değerlendirme için doktora başvurmaları gerekmektedir.

Mikozların endemik olduğu bölgelerde yaşayan veya bu bölgelere seyahat eden hastalarda, sistemik fungal enfeksiyonu semptomları gösterdiklerinde invazif fungal enfeksiyondan şüphelenilmelidir. Hastalar histoplazmoz ve diğer invasif fungal enfeksiyonların riski altındadır ve klinisyenler, patojen(ler) teşhis edilene kadar ampirik antifungal tedaviyi düşünmelidir. Aktif enfeksiyonu olan bazı hastalarda histoplazmoz için antijen ve antikor testi negatif olabilir. Uygun olduğunda, bu hastalarda ampirik antifungal tedavisinin uygulanmasına invazif fungal enfeksiyon teşhis ve tedavisinde uzmanlığı olan bir hekim görüşü alınarak karar verilmelidir ve şiddetli fungal enfeksiyon riski ve antifungal tedavinin riskleri gözönünde bulundurulmalıdır. Ciddi fungal enfeksiyon oluşan hastaların, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar TNF bloke edici ajan uygulamasını durdurmaları tavsiye edilir.

Hepatit B reaktivasyonu

HUMIRA dahil, TNF antagonisti kullanan ve hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan hastalarda hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı olgular fatal sonuçlanmıştır. Bu olguların çoğu, eş zamanlı olarak bağışıklık sistemini baskılayan ve HBV reaktivasyonuna katkıda bulunabilen farklı ilaçlar kullanan hastalarda ortaya çıkmıştır. HBV enfeksiyonu için risk altındaki hastalar, HUMIRA tedavisi başlanmadan önce, HBV enfeksiyonunun öncül kanıtları açısından değerlendirilmelidir.

HUMIRA tedavisine ihtiyaç duyulan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavinin kesilmesinden sonra bir kaç ay süreyle aktif HBV enfeksiyonunun bulgu ve semptomları bakımından yakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı hastalarda TNF antagonisti tedavisiyle birlikte, HBV reaktivasyonunu önleme amaçlı antiviral tedavi uygulaması konusunda yeterli veri bulunmamaktadır. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda HUMIRA tedavisi

durdurulmalı ve efektif antiviral tedavi ile birlikte uygun bir destek tedavisine başlanmalıdır.

Nörolojik olaylar

HUMIRA dahil TNF antagonistleri nadir olgularda yeni ortaya çıkan demiyelinizan hastalık (multipl skleroz dahil) ya da bu hastalığın klinik semptomları ve/veya radyografik

bulgularının alevlenmesi ile ilişkili bulunmuştur. Hastalarına HUMIRA tedavisi uygulayacak

olan doktorlar, önceden var olan ya da yakın zamanda başlamış santral sinir sistemi demiyelinizan hastalıkları bulunan hastalarda HUMIRA kullanmayı düşünürken ihtiyatlı olmalıdırlar.

Alerjik reaksiyonlar

Klinik çalışmalar sırasında subkütan HUMIRA uygulamasıyla ilişkili ciddi olmayan alerjik reaksiyonlar seyrek olarak bildirilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde HUMIRA uygulamasından sonra, çok seyrek olarak anaflaksi dahil ciddi alerjik reaksiyonlar

bildirilmiştir. Eğer bir anafilaktik reaksiyon ya da başka bir ciddi alerjik reaksiyon gelişirse HUMIRA uygulaması derhal kesilerek uygun tedaviye başlanmalıdır.

Enjektör iğnesinin koruyucu kılıfı doğal kauçuk (lateks) içermektedir. Bu durum, latekse duyarlı olan hastalarda şiddetli alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

İmmünosüpresyon

HUMIRA ile tedavi edilen 64 romatoid artrit hastasıyla yapılan bir çalışmada, gecikmiş tipte hipersensitivitenin baskılanması, immünoglobülin düzeylerinin baskılanması veya efektör T- ve B-hücrelerinin ve NK-hücrelerinin, monosit/makrofajların ve nötrofillerin sayılarında değişme olduğuna ilişkin kanıtlar bulunmamıştır.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

TNF antagonistleriyle yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, TNF antagonisti verilen hastalarda kontrol hastalarına kıyasla daha fazla sayıda lenfoma dahil malignite olgusu gözlenmiştir. Ancak bunlar ender olarak ortaya çıkmıştır. Ayrıca, uzun bir geçmişe sahip, yüksek derecede aktif, enflamatuar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında, arka planda lenfoma varlığı riski artmaktadır; bu durum ise risk tahminini zorlaştırmaktadır.
Günümüzdeki bilgiler ışığında, bir TNF antagonisti ile tedavi edilen hastalarda olası bir lenfoma ya da diğer malignitelerin gelişme riski dışlanamamaktadır.

TNF bloke eden ajanlar ile tedavi edilen çocuklar ve genç erişkinler arasında, bazıları ölümcül olmak üzere, maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısı, Hodgkin’ s ve Hodgkin’ s olmayan lenfomalar dahil olmak üzere, lenfomaydı. Diğer vakalar, immünosupresyon ile bağlantılı nadir maligniteler de dahil olmak üzere, çeşitli malignitelerdi. Maligniteler, ortalama 30 günlük tedavi sonucu ortaya çıkmıştır. Hastaların bir çoğuna eş zamanlı immünosupresif tedavi edilmekteydi. Bu vakalar, pazarlama sonrası dönemde bildirilmiştir ve kayıtlar ile spontane pazarlama sonrası raporları gibi çeşitli kaynaklardan elde edilmiştir.
HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde çok seyrek olarak T hücreli lenfoma teşhis edilmiştir. Nadir görülen bir tür olan bu T hücreli lenfoma, çok agresif bir seyre sahiptir ve genelde ölümcüldür. Bu hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları, Crohn hastalığı için HUMIRA ile eş zamanlı azatiyoprin veya 6-merkaptopürin kullanılan genç erişkinlerde görülmüştür. HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda, hepatosplenik T hücreli lenfoma gelişim riski dışlanamaz (Bkz. Bölüm 4.8).

Malignite öyküsü olan ya da HUMIRA kullanırken malignite gelişen ve tedaviye devam edilen hastaları içeren bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle böylesi hastalarda HUMIRA tedavisi gündeme getirilirken daha dikkatli olunmalıdır (bölüm 4.8’e bakınız).

HUMIRA tedavisine başlanmadan önce ve tedavi esnasında bütün hastalar, özellikle geniş kapsamlı immünosupresif tedavi geçmişi olan hastalar veya PUVA tedavisi geçmişi olan psöriyazis hastaları, non-melanoma cilt kanseri varlığı açısından değerlendirilmelidir.
Pazarlama sonrası dönemde, romatoid artrit ve diğer endikasyonlarda TNF bloker kullanımı ile bağlantılı olarak akut ve kronik lösemi bildirilmiştir. Romatoid artritli hastalar, TNF bloke edici tedavi görmeseler bile, lösemi oluşumu bakımından normal popülasyondan daha yüksek risk (iki katına kadar) altında olabilir.

Bir başka anti-TNF ajanı olan infliksimab ile yapılan keşif amaçlı bir klinik çalışmada, orta ve ağır dereceli kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda, kontrol grubu hastalar ile karşılaştırıldığında, infliksimab uygulanan hasta grubunda daha çok akciğer veya baş ve boyunda olmak üzere maligniteler bildirilmiştir. Bütün hastalarda yoğun sigara içme hikayesi vardı. Bu nedenle KOAH hastalarında ve yoğun sigara içilmesine bağlı yüksek malignite riski olan hastalarda TNF antagonisti kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

TNF blokerlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Hematolojik reaksiyonlar

TNF bloke edici ajanlar ile seyrek olgularda aplastik anemi dahil pansitopeni bildirilmiştir.
HUMIRA ile tıbbi açıdan önemli sitopeni (örn. trombositopeni, lökopeni) dahil olmak üzere, hematolojik sisteme ait advers olaylar bildirilmiştir. Bütün hastalara, HUMIRA kullanmakta iken kan diskrazilerini düşündürecek bulgu ve semptomlar (örn. inatçı ateş, bereler, kanama, solukluk) gelişmesi halinde hemen doktora başvurmaları öğütlenmelidir. Varlığı doğrulanmış önemli hematolojik anormalliklerin bulunduğu hastalarda, HUMIRA tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

Aşılamalar

Adalimumab veya plasebo ile tedavi edilen romatoid artritli 226 erişkin üzerinde yürütülen bir çalışmada, standart 23 valanlı pnömokok aşısına ve trivalan influenza virüs aşısına karşı benzer antikor yanıtları gözlenmiştir. HUMIRA almakta olan hastalarda canlı aşılar yoluyla enfeksiyonun ikincil iletimi konusunda veri bulunmamaktadır.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarının, eğer mümkünse, HUMIRA tedavisine başlamadan önce güncel bağışıklama kılavuzlarına uygun olarak tüm aşılarını tamamlamaları önerilmektedir.

HUMIRA tedavisindeki hastalar, canlı aşılar hariç, eş zamanlı aşı yaptırabilirler.

Konjestif kalp yetmezliği

Başka bir TNF antagonisti ile yapılan bir klinik çalışmada konjestif kalp yetmezliğinde kötüleşme ve konjestif kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmiştir. HUMIRA tedavisi gören hastalarda da konjestif kalp yetmezliğinin ağırlaştığı olgular görülmüştür.
HUMIRA, hafif kalp yetmezliği (NYHA sınıfı I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
HUMIRA, orta dereceli veya şiddetli kalp yetmezliğinde kontrendikedir (bölüm 4.3’e bakınız). Konjestif kalp yetmezliği semptomları yeni ortaya çıkan veya kötüleşen hastalarda HUMIRA tedavisi kesilmelidir.

Otoimmün süreçler

HUMIRA ile tedavi otoimmün antikorların oluşmasına yol açabilir. Uzun dönemli HUMIRA tedavisinin otoimmün hastalık gelişmesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Eğer bir hastada HUMIRA tedavisinden sonra lupus benzeri sendromu düşündüren semptomlar gelişirse ve hasta çift-sarmallı DNA’ya karşı antikorlar yönünden pozitif ise, HUMIRA tedavisine daha fazla devam edilmemelidir (bölüm 4.8’e bakınız).

TNF antagonistleri ve anakinranın birlikte uygulanması

Anakinra ve başka bir TNF antagonisti olan etanerseptin birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda ciddi enfeksiyonlar görülmüş ve tek başına etanersept kullanımına göre ek bir yarar sağlanmamıştır. Etanersept ve anakinra kombinasyon tedavisinde görülen advers olayların doğası nedeniyle, anakinra ve diğer TNF antagonistlerinin kombinasyonundan benzeri toksisiteler ortaya çıkabilir. Bu nedenle, adalimumab ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir.

TNF antagonistleri ve abataceptin birlikte uygulanması

TNF antagonistleri ve abataceptin birlikte uygulanması, TNF antagonistlerinin tek başına uygulanması ile karşılaştırıldığında ciddi enfeksiyonların dahil olduğu artmış enfeksiyon riski ile ilişkilendirilmiştir ve klinik yararda bir artış bulunmamaktadır. HUMIRA ve abatacept kombinasyonu önerilmemektedir.

Cerrahi

HUMIRA tedavisindeki hastalarda cerrahi prosedürlerle ilgili güvenlilik deneyimi kısıtlıdır.
Eğer bir cerrahi prosedür planlanıyorsa, adalimumab yarı-ömrünün uzun oluşu dikkate alınmalıdır. HUMIRA tedavisinde iken cerrahi gereken bir hasta, enfeksiyonlar yönüyle yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır. HUMIRA almakta iken artroplasti uygulanan hastalara ilişkin güvenlilik deneyimi kısıtlıdır.

İnce barsak obstrüksiyonu

Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamayan durumlarda, ameliyat gerektirebilecek sabit fibrotik striktür varlığı düşünülebilir. Mevcut veriler, HUMIRA’nın strikturlara neden olmadığını veya şiddetlendirmediğini düşündürmektedir.

Yardımcı maddeler

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HUMIRA, ya monoterapi olarak ya da metotreksat ile eşzamanlı uygulandığı romatoid artrit, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve psöriyatik artrit hastalarında incelenmiştir. HUMIRA metotreksat ile birlikte verildiğinde monoterapi şeklinde kullanıma kıyasla antikor oluşumu düşüktür (<%1). HUMIRA’nın metotreksat olmaksızın uygulanması, antikor oluşumunda artış, ayrıca adalimumabın klerensinde artma ve etkililiğinde azalma ile sonuçlanmıştır (Bkz.
Bölüm 5.1).

HUMIRA ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Adalimumabın gebelik sırasında uygulanması önerilmez. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların gebeliği önlemek için yeterli kontrasepsiyon önlemleri almaları ve bu önlemlere son HUMIRA enjeksiyonundan sonra en az beş ay süreyle devam etmeleri kesinlikle önerilmektedir.

Gebelik dönemi

HUMIRA için gebe kadınlarda kullanıma ilişkin yeterli ve iyi-kontrollü çalışma yoktur.
Maymunlarda yürütülen bir gelişimsel toksisite çalışmasında herhangi bir maternal toksisite, embriyotoksisite ya da teratojenite göstergesi bulunmamıştır. Adalimumabın postnatal toksisitesi ve fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (Bkz.
Bölüm 5.3). Ancak hayvanlardaki üreme ve gelişimsel çalışmalar, insanlardaki yanıtları öngörebilmek için her zaman yeterli olmayacağı için, çok gerekmedikçe gebelikte HUMIRA kullanılmamalıdır.

TNF-a’yı inhibe etmesi nedeniyle, gebelik sırasında verilen adalimumab yenidoğanda normal immün yanıtları etkileyebilir.

Laktasyon dönemi

Adalimumabın insan sütüne geçip geçmediği veya oral alımdan sonra sistemik absorpsiyonu olup olmadığı bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

HUMIRA kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda 60 aya kadar süreyle 6728 hasta üzerinde incelenmiştir. Bu çalışmalar hastalık süresi kısa ya da uzun olan romatoid artrit hastaları, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarının yanı sıra psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, Crohn hastalığı ve psöriyazis hastalarını kapsamaktadır. Advers reaksiyon verileri, pivotal kontrollü çalışmada HUMIRA uygulanan 4419 hasta ve kontrollü dönem sırasında plasebo ya da aktif karşılaştırma ajanı uygulanan 2552 hastayı kapsayan çalışmalara dayanmaktadır.

Pivotal çalışmanın çift-kör, kontrollü dönemlerinde advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı, HUMIRA alan hastalar için %4.5 ve kontrol tedavisi alan hastalar için %4.5 olmuştur.

Kontrollü çalışmalardaki en yaygın advers olaylardan birine dayanarak, hastaların yaklaşık %15’inde enjeksiyon yeri reaksiyonları görülmesi beklenebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ile İstenmeyen

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar*

Çok yaygın: Solunum yolu enfeksiyonları, (alt ve üst solunum yolu enfeksiyonları, pnömoni, sinüzit, faranjit, nazofaranjit ve herpes virüsüne bağlı pnömoni dahil).

Yaygın: Sistemik enfeksiyonlar (sepsis, kandidiyaz ve influenza dahil), intestinal enfeksiyonlar (viral gastroenterit dahil), deri ve yumuşak doku enfeksiyonları (paronişi, selülit, impetigo, nekrotizan fasiit ve herpes zoster dahil), kulak enfeksiyonları, oral enfeksiyonlar (herpes simpleks, oral herpes ve diş enfeksiyonları dahil), röproduktif sistem enfeksiyonları (vulvovajinal mikotik enfeksiyon dahil), üriner sistem enfeksiyonları (piyelonefrit dahil), fungal enfeksiyonlar.

Yaygın olmayan: Fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz (koksidiyomikoz, histoplazmoz ve mikobakteri avum kompleks enfeksiyonu dahil), nörolojik enfeksiyonlar (viral menenjit dahil), göz enfeksiyonları, bakteriyal enfeksiyonlar, eklem yeri enfeksiyonları.

Selim ve habis neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)*

Yaygın: Selim neoplazma, melanom hariç deri kanseri (bazal hücre karsinomu ve skamöz deri karsinomu dahil).

Yaygın olmayan: Lenfoma**, solid organ neoplazmalar (meme kanseri, akciğer neoplazma ve tiroid neoplazma dahil), melanom**.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları*

Çok yaygın: Lökopeni (nötropeni ve agranülositoz dahil), anemi.

Yaygın: Trombositopeni, lökositoz.

Yaygın olmayan: İdiyopatik trombositopenik purpura

Seyrek: Pansitopeni

İmmün sistem bozuklukları*

Yaygın: Aşırı duyarlılık, alerjiler (mevsimsel alerji dahil).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygın: Yükselmiş lipid değerleri.

Yaygın: Hipokalemi, yükselmiş ürik asit değerleri, anormal kan serum değerleri, hipokalsemi, hiperglisemi, hipofosfotemi, yükselmiş kan potasyum değerleri.

Yaygın olmayan: Dehidratasyon

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Mizaç değişikliği (depresyon dahil), anksiyete, insomnia.

Sinir sistemi bozuklukları*

Çok yaygın: Baş ağrısı.

Yaygın: Parestezi (hipoastezi dahil), migren, siyatik Yaygın olmayan: Tremor.

Seyrek: Multipl skleroz.

Göz bozuklukları

Yaygın: Görme yetmezliği, konjonktivit.

Yaygın olmayan: Blefarit, göz şişmesi, diplopi.

Kulak ve labirent bozuklukları

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Sağırlık, tinitus

Kardiyak bozukluklar*

Yaygın: Taşikardi.

Yaygın olmayan: Aritmi, konjestif kalp yetmezliği.

Seyrek: Kardiyak arest.

Vasküler bozukluklar

Yaygın: Hipertansiyon, kızarma, hematom.

Seyrek: Vasküler arteriyel oklüzyon, tromboflebit, aortik anevrizma.

Respiratuar, torasik ve mediyastinal bozukluklar*

Yaygın: Öksürük, astım, dispne.

Yaygın olmayan: Kronik obstrüktif pulmoner hastalık, interstitisyel akciğer hastalığı, pnömoni.

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Abdominal ağrı, bulantı ve kusma.

Yaygın: GI hemoraji, dispepsi, gastroözofajeal reflü hastalığı, sicca sendromu.

Yaygın olmayan: Pankreatit, disfaji, yüz ödemi.

Hepatobiliyer bozukluklar1

Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinin artması.

Yaygın olmayan: Kolesistit ve kolelitiyaz, yükselmiş bilirubin değerleri, hepatik steatoz.

Deri ve derialtı dokusu bozuklukları

Çok yaygın: Raş (eksfolyatif raş dahil).

Yaygın: Prurit, ürtiker, bere (purpura dahil), dermatit (ekzema dahil), onikoklaz, hiperhidroz Yaygın olmayan: Gece terlemesi, yaralanma.

Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı.

Yaygın: Kas spazmları (kan kreatin fosfokinaz değerlerinin yükselmesi dahil).

Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz Seyrek: Sistemik lupus eritematoz

Renal ve üriner bozukluklar

Yaygın: Hematüri, renal yetmezlik.

Yaygın olmayan: Noktüri

Reprodüktif sistem ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan: Erektil bozukluk.

Genel bozukluklar ve uygulama yerine özgü tablolar*

Çok yaygın: Enjeksiyon yerinde reaksiyon (enjeksiyon yeri eritemi dahil).

Yaygın: Göğüs ağrısı, ödem.

Yaygın olmayan: Enflamasyon.

Laboratuvar tetkikleri

Yaygın: Koagülasyon ve kanama bozuklukları (uzamış aktive kısmi tromboplastin süresi dahil), pozitif oto antikor testi (Bikatener DNA antikor dahil), yükselmiş kan laktat dehidrojenaz.

Yaralanma ve zehirlenmeler*

Yaygın: Yara yerinde iyileşmede gecikme.

**Açık etiketli uzatma çalışmalarını da içermektedir.

Pediatrik popülasyon

Genel olarak, pediatrik hastalardaki advers reaksiyonlar sıklık ve tip olarak yetişkin hastalarda görülenlere benzerdi.

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Pivotal klinik çalışmalarda HUMIRA ile tedavi edilen hastaların %15’inde enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem ve/veya kaşıntı, hemoraji, ağrı ya da şişme) görülmesine karşın plasebo ya da aktif kontrol alanların %9’unda bu reaksiyonlar görülmüştür. Enjeksiyon yeri reaksiyonları hafif olarak tanımlanmıştır ve genellikle ilacın kesilmesini gerektirmemiştir.

Enfeksiyonlar

Pivotal klinik çalışmalarda enfeksiyon oranı, HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1.50, plasebo ve aktif kontrol ajanı ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1.42 olmuştur. Enfeksiyonlar primer olarak nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit olmuştur. Hastaların çoğu enfeksiyon iyileştikten sonra HUMIRA tedavisine devam etmiştir.
Ciddi enfeksiyonların insidansı, HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0.03, plasebo ve aktif kontrol ajanı ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0.03 olmuştur.
HUMIRA ile yürütülen kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda bildirilen ciddi enfeksiyonlar (nadiren ortaya çıkan fatal enfeksiyonlar dahil) arasında tüberküloz (miliyer ve akciğer dışı yerleşimler dahil) ve invazif fırsatçı enfeksiyonlar (örn. Dissemine histoplazmoz, pneumocystis carinii pnömonisi, aspergilloz ve listeriyoz) bulunmaktadır. Tüberküloz olgularının çoğu tedavi başlatıldıktan sonraki ilk sekiz ay içerisinde görülmüştür ve latent hastalığın yeniden ortaya çıkışını yansıtabilirler.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Jüvenil idiyopatik artrit hastalarındaki bir HUMIRA çalışması sırasında 192.5 hasta yılına maruz kalan 171 hastada malignite gözlenmemiştir.

Orta derecede ile şiddetli aktif romatoid artrit, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, Crohn hastalığı ve psöriyazis hastalarında yürütülen pivotal HUMIRA çalışmalarının kontrollü dönemleri sırasında, lenfoma ve melanoma-dışı deri kanseri dışındaki maligniteler, HUMIRA tedavisindeki 3917 hastada 1000 hasta yılı başına 6.6 (4.0, 10.8) oranında (%95 güven aralığı); buna karşın 2247 kontrol hastasında 1000 hasta yılı başına 4.2 (1.8, 10.1) oranında gözlenmiştir (medyan tedavi süresi HUMIRA için 5.6 ay, kontrol tedavisi hastaları için ise 4.0 ay idi). Melanoma-dışı deri kanserlerinin oranı (%95 güven aralığı), HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 9.9 (6.6, 14.8), kontrol hastalarında ise 1000 hasta yılı başına

2.5 (0.8, 7.9) olmuştur. Bu deri kanserleri arasında skuamöz hücreli karsinomlar, HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 2.5 (1.1, 5.5), kontrol hastalarında 1000 hasta yılı başına 0 oranında ortaya çıkmıştır. Lenfomaların oranı (%95 güven aralığı), HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 0.8 (0.2, 3.3), kontrol hastalarında da 1000 hasta yılı başına 0.9 (0.1, 6.0) olmuştur.

Klinik çalışmaların kontrollü dönemlerinde ve halen sürmekte olan ve tamamlanmış açık etiketli çalışmalarda gözlemlenen lemfoma ve melanoma dışı malignite oranı, 1000 hasta yılı başına ortalama 9.1’dir. Gözlemlenen melanoma dışı deri kanseri oranı, 1000 hasta yılı başına yaklaşık 10.1’dir ve gözlemlenen lenfoma oranı, 1000 hasta yılı başına yaklaşık 1.1’dir. Bu çalışmaların ortalama süresi yaklaşık 3.4’dür ve en az 1 sene boyunca HUMIRA tedavisi görmüş veya tedavinin başlamasından sonra 1 sene içinde malignite gelişmiş olan 4954 hastayı kapsamaktadır. Bu klinik çalışmalar, 21.021 hasta yılından fazla süreyi temsil etmektedir.

HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde nadir olarak hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Otoantikorlar

I-V numaralı romatoid artrit çalışmalarında değişik zaman noktalarında hastaların serum örneklerinde otoantikor testleri yapılmıştır. Bu çalışmalarda HUMIRA ile tedavi edilen hastaların %11.9’unda, plasebo ve aktif kontrol ajanıyla tedavi edilen hastaların %8.1’inde başlangıç döneminde negatif olan anti-nükleer antikorların 24. haftada pozitif titrelerde olduğu bildirilmiştir.

Bütün romatoid artrit ve psöriyatik artrit çalışmalarında HUMIRA ile tedavi edilen 3441 hastadan ikisinde yeni başlayan lupusa benzer sendromu düşündüren klinik belirtiler gözlenmiştir. Tedavinin kesilmesinden sonra hastalarda düzelme olmuştur. Hiçbir hastada lupus nefriti veya merkez sinir sistemi semptomları gelişmemiştir.

Psöriyazis: Yeni oluşum ve kötüleşme

HUMIRA dahil, TNF blokerlerin kullanımı ile yeni psoriyazis oluşumu (püstüler psöriyazis ve palmoplantar psöriyazis dahil) ve önceden var olan psöriyazisin kötüleşmesi bildirilmiştir.
Bu hastaların bir çoğu, eş zamanlı immünosüpresif tedavi (örn: MTX, kortikosteroidler) görmekteydi. Bu hastaların bazılarının hastanede tedavi edilmesi gerekmiştir. Hastaların çoğunun psöriyazisi, TNF bloker tedavisinin kesilmesi ile iyileşmiştir. Bazı hastalarda, farklı TNF bloker kullandıklarında tekrar psoriyazis oluşmuştur. Ciddi vakalarda ve topikal tedaviye rağmen iyileşme görülmezse veya durum kötüleşirse, HUMIRA tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Karaciğer enzim yükselmeleri

Romatoid artrit klinik çalışmaları: Kontrollü romatoid artrit klinik çalışmalarında (Çalışma I- IV) ALT yükselmeleri, adalimumab ya da plasebo alan hastalarda benzer nitelikte olmuştur.
Erken dönemli romatoid artriti olan hastalarda (hastalık süresi 3 yıldan daha kısa) (Çalışma V) ALT yükselmeleri, metotreksat monoterapi kolu ya da HUMIRA monoterapi koluna kıyasla, kombinasyon kolunda (HUMIRA/metotreksat) daha sık olmuştur. Jüvenil idiyopatik artrit çalışmasında plasebo ve adalimumab’a maruz kalan hastalardaki az sayıda transaminaz yükselmeleri, küçük ve benzerdi ve daha çok metotreksat ile kombinasyonda oluştu.

Psöriyatik artrit klinik çalışmaları: Psöriyatik artrit hastalarında (Çalışma VI-VII) ALT yükselmeleri, romatoid artrit klinik çalışmalarındaki hastalara kıyasla daha sık olmuştur.

Bütün romatoid artrit, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve psöriyatik artrit çalışmalarında (I-VII), ALT artışı olan hastalar asemptomatiktir. Olguların çoğunda bu artışlar geçici nitelikte olmuştur ve tedavi devam ederken düzelmiştir.

Crohn hastalığı klinik çalışmaları: Kontrollü klinik çalışmalarda, ALT yükselmeleri, adalimumab ya da plasebo alan hastalarda benzer nitelikte olmuştur.

Psöriyazis klinik çalışmaları: Kontrollü klinik çalışmalarda, ALT yükselmeleri, adalimumab ya da plasebo alan hastalarda benzer nitelikte olmuştur.

Pazarlama Sonrası Gözlemsel Araştırmalar veya Faz IV Klinik Çalışmalardaki Ek İstenmeyen Etkiler

Tablo 1’de verilmekte olan ek advers olaylar, pazarlama sonrası gözlemsel araştırmalar veya Faz IV Klinik çalışmalar sırasında bildirilmiştir.

Tablo 1

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında doz kısıtlayıcı toksisite gözlenmemiştir. Değerlendirilen en yüksek doz düzeyi 10 mg/kg’lık multipl intravenöz dozlardır.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.