HYDREA 500 mg 100 kapsül {Bristol} Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

Neoplastik Hastalıklar:

HYDREA melanom ve dirençli kronik miyelositik lösemi tedavisinde endikedir. Radyoterapi ile birlikte serviks kanseri ve baş ve boyun bölgesindeki (dudaklar hariç) primer skuamöz hücre kanserlerinin tedavisinde kullanılır.

Orak Hücreli Anemi:

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

HYDREA’nın tedavi dozu hastanın ideal veya gerçek vücut ağırlığından hangisi daha düşükse ona göre ayarlanır. Neoplastik Hastalıklar

-
 Solid Tümörler Aralıklı tedavi:

Her üç günde bir tek doz olarak oral yoldan 80 mg/kg uygulanır. Devamlı tedavi

Her gün tek doz olarak oral yoldan 20 - 30 mg/kg uygulanır.

Aralıklı tedavinin avantajı ilacın toksisitesinde (örn. kemik iliği depresyonu) azalma sağlamasıdır. Radyoterapi ile kombine tedavi

(Baş, boyun ve serviks kanserlerinde)

Her üç günde bir tek doz olarak oral yoldan 80 mg/kg uygulanır.

HYDREA, radyoterapiye başlamadan en az 7 gün önce uygulanmaya başlanmalı, radyoterapi süresince ve tedaviden sonra devam edilmeli, hasta sürekli denetim altında tutularak beklenmeyen ya da şiddetli yan etkiler görülmediği sürece uygulanmalıdır.

-
 Dirençli Kronik Miyelositik Lösemi Devamlı tedavi

Her gün tek doz olarak oral yoldan 20 ilâ 30 mg/kg uygulanır. HYDREA’ nın antineoplastik etkinliğini değerlendirmek için 6 hafta yeterli bir süredir. Belirgin klinik cevap alındığında tedaviye devam edilmelidir. Eğer lökosit sayısı 2,500/mm3 ve trombosit sayısı 100,000/mm3’ün altına düşerse tedaviye ara verilmelidir. Bu durumlarda lökosit ve trombosit sayımı 3 gün sonra tekrarlanmalı ve değerler kabul edilebilir düzeylere yükseldiğinde tedaviye devam edilmelidir. Hematopoietik düzelme genellikle hızlıdır. Eğer kombine HYDREA ve radyoterapi tedavisinde hematopoetik düzelme hızlı oluşmazsa, ayrıca radyoterapi de kesilebilir. Anemi şiddetli bile olsa, HYDREA tedavisini kesmeksizin düzeltilebilir.

Doz ayarlaması:

Kısa süre önce yoğun radyoterapi veya diğer sitotoksik ilaçlarla kemoterapi görmüş hastalarda HYDREA dikkatle uygulanmalıdır.

Radyoterapi uygulanan bölgelerdeki muköz membranların enflamasyonundan kaynaklanan ağrı ve rahatsızlık genellikle topikal anestezik veya oral analjeziklerle kontrol edilebilir. Reaksiyon şiddetli ise HYDREA tedavisi geçici olarak kesilebilir. Eğer çok şiddetli ise, ayrıca radyoterapi de geçici olarak ertelenebilir.

Kombine tedaviye bağlı görülen bulantı, kusma ve anoreksi gibi gastrik rahatsızlıklar, genellikle HYDREA tedavisine geçici bir süre ara verilerek kontrol edilebilir. Orak Hücreli Anemi

HYDREA’nın başlangıç dozu oral yoldan günde tek doz olarak uygulanan 15 mg/kg’dır. Hastanın kan sayımları her 2 haftada bir gözlemlenmelidir (bkz. bölüm 4.4). Eğer kan sayımları
kabul edilebilir değerler* içindeyse, doz her 12 haftada bir 5 mg/kg/gün arttırılarak tolere edilen maksimum doza (24 hafta süreyle
toksik kan sayımı** yapmayan en yüksek doz) ya da 35 mg/kg/gün’lük maksimum doza ulaşılabilir.

* kabul edilebilir değerler: nötrofiller > 2500 hücre/mm3, trombositler > 95.000/mm2, hemoglobin > 5,3 g/dL ya da eğer hemoglobin konsantrasyonu < 9g/dL ise retikülositler > 95.000/mm3

** toksik kan sayımları: nötrofiller <2000 hücre/mm3, trombositler <80.000/mm2, hemoglobin <4,5 g/dL, ya da eğer hemoglobin konsantrasyonu <9g/dL ise retikülositler <80.000/mm3

Eğer kan sayımları kabul edilebilir değerler ile toksik sınır arasındaysa, doz arttırılmaz. Eğer kan sayımları toksik kabul ediliyorsa, normal değerlere dönene kadar HYDREA tedavisine ara verilir. Değerler normale dönünce, toksisite gözlenen dozdan 2,5 mg/kg/gün daha düşük bir dozla tedaviye kalındığı yerden devam edilebilir. HYDREA dozu daha sonra her 12 haftada bir 2,5 mg/kg/gün artırılarak veya azaltılarak 24 hafta süreyle hematolojik toksisite yapmayan stabil bir doza ulaşılana kadar titre edilebilir. Bir hastanın iki defa hematolojik toksisite geliştirdiği herhangi bir doz bir daha denenmemelidir. Doz 35 mg/kg/gün’ü geçmemelidir.

Doz ayarlaması:

HYDREA’nın diğer miyelosupresif ilaçlarla birlikte kullanımı doz ayarı gerektirebilir.
Uygulama şekli

Eğer hasta tercih ederse, ya da kapsülleri yutamıyorsa, kapsül içeriği bir bardak suya boşaltılıp derhal içilebilir (Kullanıma hazırlama ile ilgili ayrıntılı bilgi için bkz. bölüm 6.6). Kapsülde taşıyıcı olarak kullanılan bazı inert maddeler çözünmeyebilir ve su yüzeyinde kalabilir.

Özel Popülasyonlara İlişkin Ek Bilgiler

Böbrek Yetmezliği: Renal atılım bir eliminasyon yolu olduğu için, bu grup hastalarda HYDREA dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Orak hücreli anemisi olan yetişkin hastalarda renal fonksiyonun farmakokinetik üzerindeki etkisini araştıran tek dozlu bir çalışmanın sonuçlarına göre renal yetmezliği olan hastalarda hidroksiürenin başlangıç dozu azaltılmalıdır.

Hematolojik parametrelerin yakından gözlemlenmesi de önerilmektedir.
Karaciğer Yetmezliği: Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarını destekleyici spesifik bir rehber oluşturacak herhangi bir veri yoktur. Hematolojik parametrelerin yakından gözlemlenmesi önerilmektedir.

Pediyatrik Popülasyon: HYDREA’nın çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Neoplastik Hastalıklarda

Eğer kemik iliği fonksiyonu baskı altındaysa, yani lökopeni (<2500 /mm3) ya da trombositopeni (<100,000/mm3) ya da ciddi anemi varsa HYDREA tedavisine başlanmamalıdır. HYDREA kemik iliği baskılanması yapabilir ve lökopeni genellikle bunun ilk ve en sık rastlanan göstergesidir. Trombositopeni ve anemi daha seyrek oluşur ve lökopeni olmadan ortaya çıkması pek nadirdir. Kemik iliği baskılanmasının görülme olasılığı, daha önce radyoterapi veya sitotoksik kemoterapi uygulanmış hastalarda daha olasıdır; HYDREA bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Miyelosupresyon, HYDREA tedavisine ara verildiği zaman hızla iyileşir.

Şiddetli anemi HYDREA tedavisine başlanmadan önce düzeltilmelidir.

Geçmişte radyoterapi görmüş olan hastalarda HYDREA verildiği zaman radyasyon sonrası

eritem şiddetlenebilir.

Orak Hücreli Anemi Hastalarında

Hidroksiüre sitotoksik ve miyelosupresif bir ajandır. Eğer kemik iliği fonksiyonu belirgin bir şekilde baskılanmışsa, yani nötrofiller <2000 hücre/mm3, trombosit sayımı <80,000/mm3, ve hemoglobin düzeyi <4.5 g/dL, ya da hemoglobin konsantrasyonu <9 g/dL olduğu zaman retikülositler <80,000/mm3 ise (bkz. bölüm 4.2) HYDREA verilmemelidir. Nötropeni genellikle hematolojik supresyonun ilk ve en sık rastlanan belirtisidir. Trombositopeni ve anemi daha seyrek görülür ve lökopeni olmadan ortaya çıkması çok nadirdir. HYDREA tedavisi kesildiği zaman miyelosupresyon genellikle çabuk iyileşir.

Eritrosit anomalileri: HYDREA tedavisinin başlangıcında sınırlı megaloblastik eritoropoiez sıklıkla görülür. Morfolojik değişiklik pernisiyöz anemide görülene benzer, ama vitamin B12 ya da folik asit eksikliği ile bağlantılı değildir. Makrositoz folik asit eksikliğinin gelişmesini maskeleyebilir, bu yüzden profilaktik folik asit uygulaması yapılabilir. Hidroksiüre plazma demir klerensini de geciktirebilir ve eritrositlerin demir kullanma oranını azaltabilir, ama eritrositlerin ömrünü değiştiriyor gibi görünmemektedir. Diğer

HIV enfeksiyonlu hastalarda, stavudin ile ya da stavudin olmadan, hidroksiüre ve didanosin tedavisi sırasında fatal ve nonfatal pankreatit görülmüştür. Hepatotoksisite ve ölümle sonuçlanan karaciğer yetmezliği hidroksiüre ve diğer antiretroviral ajanlarla tedavi edilen HIV enfeksiyonlu hastalarda pazarlama sonrası gözlemlerde rapor edilmiştir. Fatal hepatik olaylar hidroksiüre, didanosin ve stavudin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda daha sık bildirilmiştir. Bazı vakalarda şiddetli olan periferal nöropati, stavudin ile ya da stavudin olmadan didanosin dahil antiretroviral ajanlarla kombine olarak hidroksiüre alan HIV enfeksiyonlu hastalarda bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Hidroksiüre ile tedavi sırasında miyeloproliferatif bozukluğu olan hastalarda vaskülitik ülserasyonlar ve gangren dahil olmak üzere kutanöz vaskülitik toksisiteler ortaya çıkmıştır. Bu vaskülitik toksisiteler daha sık olarak interferon tedavisi hikayesi olan veya tedavi görmekte olan hastalarda bildirilmiştir. Miyeloproliferatif hastalığı olanlarda bildirilen kutanöz vaskülitik ülserlerin potansiyel ciddi klinik sonuçları nedeniyle, kutanöz vaskülitik ülserasyonların gelişmesi halinde hidroksiüre kullanımına son verilmeli ve alternatif sitoredüktif ajanlarla endike olduğu şekilde tedaviye başlanmalıdır. Böbrek yetmezliği

HYDREA renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Orak hücreli anemisi olan hastalar üzerinde yapılan, hidrokisürenin farmakokinetiği ile ilgili tek dozlu bir çalışmanın sonuçlarına göre böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroksiürenin başlangıç dozu azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Hastalar yeterli sıvı alımı konusunda uyarılmalıdır. Pediyatrik kullanım

Çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Orak hücreli anemili pediyatrik hastaların klinik ve hematolojik etki açısından yetişkinlere benzer yanıt verdiklerine dair kanıtlar vardır. Geriyatrik kullanım

Yaşlı hastalar HYDREA’nın etkilerine karşı daha duyarlı olabilir ve daha düşük bir dozaj

rejimi gerekebilir.

Laktoz

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Neoplastik hastalığı olan hastalarda hidroksiürenin diğer miyelosupresif ilaçlarla veya radyoterapiyle birlikte kullanımı kemik iliği baskılanması veya diğer yan etkilerin olasılığını artırabilir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.8).

Hidroksiüre serum ürik asit düzeylerini yükseltebileceğinden ürikozürik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü

Hidroksiürenin pek çok hayvan türünde güçlü bir teratojenik etkiye sahip olduğu bilinmektedir. Prenatal hidroksiüre alımını takiben görülen etkilere, embriyo-fötal ölüm, iç organlar ve iskelette pek çok fötal malformasyonlar, büyümede gecikme ve fonksiyonel kusurlar dahildir.

HYDREA gebe kadına uygulandığı zaman fötüse zarar verebilir. Hidroksiürenin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Eğer HYDREA gebelik sırasında kullanıldıysa ya da eğer hasta HYDREA tedavisi görmekteyken gebe kalırsa, hasta fötüse gelebilecek olan potansiyel zarar hakkında bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar HYDREA alırken gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

HYDREA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hidroksiüre süte geçmektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da HYDREA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve HYDREA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Fatal ve nonfatal pankreatit ve hepatotoksisite ve ciddi periferal nöropati, özellikle didanosin artı stavudin olmak üzere, antiretroviral ajanlarla kombine olarak hidroksiüre alan HIV enfeksiyonlu hastalarda bildirilmiştir. ACTG 5025 çalışmasında didanosin, stavudin ve indinavir ile kombine olarak hidroksiüre ile tedavi edilen hastaların CD4 hücrelerinde yaklaşık 100/mm3’lük ortalama bir düşüş görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Hidroksiüre ile tedavi sırasında miyeloproliferatif bozukluğu olan hastalarda vaskülitik ülserasyonlar ve gangren dahil olmak üzere kutanöz vaskülitik toksisiteler ortaya çıkmıştır. Bu vaskülitik toksisiteler daha sık olarak interferon tedavisi hikayesi olan veya tedavi görmekte olan hastalarda bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Neoplastik Hastalıklarda Görülen Yan Etkiler

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Kemik iliği supresyonu (lökopeni, anemi, trombositopeni) (bkz. bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar: Stomatit, anoreksi, bulantı, kusma, diyare ve konstipasyon.

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Makulopapüler döküntü, fasiyel eritem, periferal eritem, deri ülseri ve dermatomiyosit benzeri deri değişiklikleri. HYDREA ile bir kaç yıl uzun dönem günlük idame tedavisinden sonra bazı hastalarda hiperpigmentasyon, eritem, deri ve tırnaklarda atrofi, derinin pul pul dökülmesi, mor papüller ve alopesi gözlenmiştir. Alopesi nadiren olur. Ender olarakda deri kanseri bildirilmiştir.

Psikiyatrik hastalıklar: Halüsinasyon, dezoryantasyon,

Sinir sistemi hastalıkları: Havale, sersemlik, periferal nöropati, uyku hali, seyrek olarak baş ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıkları: Serum ürik asit, BUN ve kreatinin düzeylerinde artış; nadiren dizüri.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Ateş, titreme, kırıklık, asteni, karaciğer enzimlerinde artış; nadiren akut pulmoner reaksiyonlar (yaygın pulmoner infiltrasyon/fibroz ve dispne).

Kombine HYDREA ve Radyasyon Tedavisi: Kombine HYDREA ve radyasyon tedavisi ile gözlenen yan etkiler tek başına HYDREA kullanıldığında görülen yan etkilere benzerdir; primer olarak kemik iliği baskılanması (lökopeni ve anemi) ve gastrik iritasyon görülmüştür. Yeterli süre kombine HYDREA ve radyasyon tedavisi gören hastaların hemen hemen tümünde lökopeni gelişir. Trombositopeni (< 100.000/mm3) nadiren ve genellikle belirgin lökopeni olduğunda gelişir. HYDREA gastrik sıkıntı ve mukozit gibi genellikle tek başına radyoterapi ile görülen bazı yan etkileri güçlendirebilir. Orak Hücreli Anemi Hastalarında Görülen Yan Etkiler

Orak hücreli anemi hastalarında yapılan çok merkezli bir hidroksiüre çalışmasında en sık rastlanan yan etkiler hematolojik olmuş (bkz. bölüm 4.4), nötropeni ve düşük retikülosit ve trombosit düzeyleri hidroksiüre tedavisinin hemen hemen bütün hastalarda geçici olarak kesilmesini gerektirmiştir. Hematolojik iyileşme genellikle iki haftada olmuştur. Muhtemelen hidroksiüre ile bağlantılı bulunan hematolojik olmayan olaylar saç dökülmesi, deri döküntüleri, ateş, gastrointestinal rahatsızlık, kilo alımı, kanama ve paravirüs B-19 enfeksiyonudur; bu olayların sıklığı hidroksiüre ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzer olmuştur. Orak hücreli anemi tedavisi için hidroksiüre alan hastalarda ayrıca melanonychia da bildirilmiştir.

Klinik veya Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen Yan Etkiler Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bilinmiyor: Gangren, eriteme infektiosum

(Kist ve polipler dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Bilinmiyor: Cilt kanseri

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Kemik iliği yetersizliği, CD4 lenfositlerde azalma, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, platelet sayısında düşüş, anemi, retikülosit sayısında düşüş

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Halüsinasyonlar, dezoryentasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Havale, sersemlik, periferal nöropati, uyku hali, baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Kanama

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pulmoner fibroz, akciğer infiltrasyonu, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit, bulantı, kusma, diyare, stomatit, konstipasyon, mukozit, mide sıkıntısı, dispepsi, gastrointestinal bozukluk

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatotoksisite, karaciğer enzimlerinde artış, anormal bromosulftalein testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Kütanöz vaskülit, dermatomiyosit, alopesi, makülopapüler döküntü, papüler döküntü, cildin pul pul dökülmesi, cilt atrofisi, döküntü, cilt ülseri, eritem, ciltte hiperpigmentasyon, tırnaklarda bozulma, tırnaklarda renk değişikliği

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Dizüri, kan kreatinin seviyelerinin yükselmesi, kan üre seviyelerinin yükselmesi, kan ürik asit seviyelerinin yükselmesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni, titreme, kırıklık

Araştırmalar

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Önerilen dozun birkaç kat fazlası dozda hidroksiüre alan hastalarda akut mukokütanöz toksisite kaydedilmiştir. Boğaz ağrısı, mor eritem, avuçlarda ve ayak tabanında ödemi takiben el ve ayaklarda pullanma, deride yoğun jeneralize hiperpigmentasyon ve stomatit gözlenmiştir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.