5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünoglobulinler, spesifik imünoglobulinler, hepatit B

immünoglobulin ATC-kodu: J06BB04

Etki mekanizması:

Solvent / deterjan ile etki gören Hepatit B İmmünoglobulin (İnsan) – HYPERHEP B, intramüsküler uygulama için Hepatit B hiperimmünoglobulinin steril bir solüsyonudur; koruyucu içermez. HYPERHEP B, Hepatit B yüzey antijenine (anti-HBs) karşı yüksek antikor titresi içeren donörlerin plazmasından soğuk etanol fraksinasyonu ile hazırlanmıştır. İmmunglobulin, çözünmüş Cohn Fraksiyonu II' den izole edilir.

Hepatit B İmmünoglobulin (İnsan), kullanımını takiben, Hepatit B atak hızındaki azalmayla gösterdiği şekilde, hepatit B virüsüne maruz bırakılan kişilerde pasif bir immünizasyon sağlamaktadır.

Öncesinde anti-HBs olan kişilerde HBV'ye maruziyeti takiben Tip B Hepatiti vakaları son derece nadir olarak gözlemlenmiştir. Bu ürün ile kaydedilen hiçbir Hepatit B bulaştırma vakası yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Hepatit B İmmünoglobulini (insan) kas içi uygulama ile sirkülasyona azar azar bırakılır. Vücut içerisinde maksimum düzeye 2 ila 4 günde ulaşır. Tavsiye edilen dozunun uygulanması genellikle yaklaşık olarak 2 ay veya daha uzun süre boyunca dolaşımda tespit edilebilir anti- HBs düzeylerinin oluşmasıyla sonuçlanır. Çalışılan bireylerdeki en yüksek antikor (IgG) serum seviyeleri aşağıdaki dağılımı göstermiştir.

Gün	Bireylerin Yüzdesi
3	% 38,9
7	% 41,7
15	% 11,1
21	% 8,3

Öncesinde anti-HBs olan kişilerde HBV'ye maruziyeti takiben Tip B Hepatit vakaları son derece nadir olarak gözlemlenmiştir. Bu ürün ile teyit edilmiş bir Hepatit B bulaştırma vakasına rastlanmamıştır.

Sağlıklı gönüllülerde intramüsküler uygulamayı takiben solvent/deterjan ile muamele edilmiş insan immünoglobulininin farmakokinetiği ve güvenirliliği başlıklı çalışmada, sağlıklı gönüllülerde intramüsküler uygulamayı takiben solvent/deterjan ile muamele edilmiş insan kuduz immünoglobulinin (HyperRAB S/D) kısa-dönem güvenirliği değerlendirilmiş ve temel farmakokinetik belirlenmiştir.

Solvent/deterjan ile muamele edilmiş insan immünoglobulininin farmakokinetiğini ve kısa- dönem güvenirliğini değerlendirmek için faz I, tek-merkezli, açık-etiketli bir çalışma yapılmıştır. Sekiz sağlıklı gönüllüye (4 erkek ve 4 kadın), iki enjeksiyonla solvent/deterjan ile işlem görmüş 20 IU/kg'lık intramüsküler insan immünoglobulin dozu uygulanmıştır. Vakalar,

21 gün boyunca tolerans açısından gözlenmiş ve serum numuneleri kuduz-spesifik antikor

düzeylerini tayin etmek için 21 gün üzerinden değişik zamanlarda toplanmışlardır.

Farmakokinetik parametreler ile ilgili kuduz-spesifik titreleri mevcuttur. Tedavinin süresi 1 gün olup, iki enjeksiyon halinde tek intramüsküler doz verilmiştir. Demografi, yan etkiler, hayat işaretleri ve ECG verileri için detaylı istatistikler yer almaktadır.

Serum kuduz antikor titreleri her zaman noktasında üç kere ölçülmüştür. İntramüsküler enjeksiyon öncesinde kuduz antikorlarının tayin edilebilir düzeyleri hiçbir vakada gözlenmedi. Tayin edilebilir antikor titreleri tüm vakalarda doz sonrası 2. günde (24 saat) gözlendi. Genelde, yaklaşık 1: 11 oranında pik titresi 4. gün gözlendi (72 saat). 2. ve 21. günler arasında titreler 1:6-1:14 aralığı içindeydi.

Solvent/deterjan ile işlem gören insan immünoglobulini vakalar tarafından iyi tolere edildi. Bu çalışmada yaşam işaretleri veya fiziksel inceleme boyunca ciddi advers olaylar veya klinik olarak anlamlı anormal bulgular saptanmadı. Solvent/deterjan ile işlem gören insan kuduz immünoglobulin ürününün 20 IU/kg'lık dozunu takiben; vakalarda serum, enjeksiyondan 24 saat içinde-en az 21. güne kadar (gözlem periyodunun sonu) ölçülebilirdir. İmmünoglobulin ürünleri ile indüklenen pasif immünizasyon ürünün virüs inaktivasyonu için kullanılan solvent/deterjan muamelesinden etkilenmez.

Emilim:

İntramusküler kullanım için Hepatit B İmmünoglobulini (insan) alıcının dolaşımına 2-3 gün

içerisinde geçer. Pik serum seviyesi yaklaşık 5 günde görülür.

Dağılım:

İmmünoglobulinin tavsiye edilen dozunun uygulanması genellikle, yaklaşık olarak 2 ay veya daha uzun süre boyunca dolaşımda tespit edilebilir ve anti-HBs düzeylerinin oluşmasıyla sonuçlanır.

Biyotransformasyon:

IgG ve IgG komplekslerinin parçalanması retiküloendothelial sistem hücrelerinde (monoküler

fagositler) gerçekleşir.

Eliminasyon:

İnsan Hepatit B İmmünoglobulinin yarı ömrü yaklaşık 3-4 haftadır. Bu yarı ömür hastadan hastaya değişebilir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durumlar:

Eliminasyonu dozla orantılı olarak lineerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

:

Hayvan farmakolojisi

İnsan immünoglobulininin farmakokinetik özellikleri üzerine solvent/deterjan etkisi tavşanlarda ve makaklarda incelenmiştir. Maksimal plazma konsantrasyon zamanı (tmaks), maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks), yarı-ömür (t1/2) ve plazma konsantrasyon eğrisi altında kalan alan (EAA) bakımından solvent/deterjan işlemi olan veya olmayan ürünler arasında hiçbir önemli fark gözlenmemiştir.

Toksikoloji-Akut toksisite

Solvent/deterjan işlemli insan immünoglobulininin akut ve subakut toksisitesi şıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Sıçan ve tavşanlar için solvent/deterjan işlemli ürünün intramüsküler LD50'si >2,4 mL (396 mg/kg)'dır. Bu değerler 0,133 mL (21,9 mg)/kg'lık klinik doz ile karşılaştırıldığında büyük bir güvenlilik marjini göstermektedir.

Toksikoloji-Tekrarlanan doz toksisitesi

Sıçanlar ve tavşanlar için klinikte uygulanandan yaklaşık 9 kat fazlası dozlarda solvent/deterjan işlemli insan immünoglobulininin sıçanlar ve tavşanlara tekrarlanan uygulaması klinik olarak herhangi bir toksisite oluşturmamıştır.

Toksikoloji – Üreme toksisitesi

HYPERHEP B ile hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.