5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: immün sera ve immünoglobulinler: immünoglobulinler, normal insan,

ekstravasküler uygulama için.

ATC kodu: J06BA01

Etki mekanizması

%10 IG bileşeni bu tıbbi ürünün terapötik etkisini sağlar. Rekombinant insan hiyalüronidazı, %10 IG'nin dağılımını ve absorbsiyonunu kolaylaştırır.

İnsan normal immünoglobulini, esas olarak enfeksiyon etkenlerine karşı geniş bir opsonize ve nötralize edici antikor dağılımına sahip immünoglobulin G (IgG) içerir.

İnsan normal immünoglobulini normal toplumda bulunan IgG antikorları içerir. Genellikle 1000 vericiden az olmayan sayıda vericiden toplanan insan plazma havuzlarından elde edilir. IgG alt sınıflarının dağılımı normal insan plazmasına benzer oranlardadır. İnsan normal immünoglobulininin yeterli dozları, anormal ölçüde düşük IgG miktarlarını normal seviyelerine çıkarabilir.

Rekombinant insan hiyalüronidazı, geçici olarak hiyalüronanı depolimerize ederek subkutan dokunun geçirgenliğini artıran insan hiyalüronidazının çözünür bir rekombinant formudur. Hiyalüronan, bağ dokusunun intersellüler matrisinde bulunan bir polisakkarittir. Doğal olarak oluşan hiyalüronidaz enzimi ile depolimerize olur. İnterstisyel matrisin stabil yapısal bileşenlerinin aksine, hiyalüronan çok hızlı bir döngüye ve yaklaşık 0,5 günlük yarılanma ömrüne sahiptir. HYQVIA'nın rekombinant insan hiyalüronidazı lokal olarak işlev göstermektedir. Hiyalüronidazın etkileri geri dönüşlüdür ve subkutan dokunun geçirgenliği 24 ila 48 saat içinde eski haline dönmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

HYQVIA'nın etkililiği ve güvenliliği, primer immün yetmezliği bulunan 83 hasta ile yürütülen bir faz 3 çalışmasında (160603) değerlendirilmiştir. Hastalar (kısa bir titrasyon dönemini takiben) toplamda 12 ay süreyle 3 veya 4 haftalık tedavi aralıklarıyla HYQVIA ile tedavi edilmiştir. HYQVIA'nın dozu, daha önceki intravenöz %10 IG tedavisine (320 - 1000 mg/kg vücut ağırlığı/4 hafta) dayandırılmıştır ve çalışma boyunca yeterli IgG seviyelerinin sağlanması için bireysel olarak uyarlanmıştır.

Çalışmanın sonuçları, HYQVIA tedavisi süresince yılda 0,025'lik (tek taraflı %99 güven aralığının üst limiti 0,046) bir doğrulanmış, akut, ciddi bakteriyel enfeksiyon oranı göstermiştir. Enfeksiyonların genel oranı, intravenöz %10 IG uygulamasının ilk üç ayı süresince görülenle karşılaştırıldığında HYQVIA uygulaması süresince daha az olmuştur: tüm enfeksiyonların yıllık oranının tek değer tahmini, HYQVIA için 2,97 (%95 GA: 2,51 – 3,47) ve intravenöz %10 IG

infüzyonları için 4,51 (%95 GA: 3,50 – 5,69) olmuştur.

Neredeyse gönüllülerin tümü, intravenöz uygulamada olduğu gibi HYQVIA ile aynı doz aralığına ulaşabilmiştir. 83 hastanın yetmiş sekizi (78) (%94'ü), aynı 3 veya 4 haftalık doz alımına ulaşmıştır. Bir hasta, 4 haftadan 3 haftalık aralığa düşmüştür, bir hasta 4 haftadan 2 haftalık aralığa düşmüştür ve bir hastada 3 haftadan 2 haftalık aralığa düşmüştür (2 gönüllü titrasyon dönemi sırasında çalışmadan çıkmıştır).

HYQVIA için ay başına infüzyon yerlerinin medyan sayısı 1,09 olmuştur. Bu sayı, bu çalışmada kullanılan intravenöz %10 IG infüzyon yerlerinin medyan sayısından (1,34) az miktarda düşük olmuştur ve %10 IG'nın subkutan uygulandığı çalışmada infüzyon yerlerinin medyan sayısından (21,43) önemli ölçüde düşük olmuştur.

Asıl Faz 3 çalışmayı tamamlayan 66 hasta,HYQVIA'nın primer immün yetmezliğindeki uzun süreli güvenliliğinin, tolerabilitesinin ve etkililiğinin değerlendirildiği devam çalışmasına (160902) katılmıştır. İki çalışmada da primer immün yetmezlik hastalarının genel toplam maruziyeti 187,69

hasta yılıdır; en uzun maruziyet yetişkinlerde 3,8 yıl ve pediyatrik hastalarda 3,3 yıldır.

Pediyatrik popülasyon:

Pivot çalışmalarda, HYQVIA, 48,66 hasta yılına tekabül eden genel güvenlilik deneyimi ile 3,3 yıla kadar tedavi edilmiş olan 24 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Dahil edilen 13 hastanın yaşları 4 ile 12 arasında ve 11 hastanın yaşları 12 ile 18 arasındadır (‘Klinik etkililik ve güvenlilik' Bölümünde tanımlandığı şekilde). HYQVIA'nın farmakodinamik etkileri veya etkililiği ve güvenliliği açısından pediyatrik hastalar ile yetişkinler arasında kayda değer hiçbir farklılık gözlemlenmemiştir. Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.8.

HYQVIA, daha önce immunoglobulin tedavisi almış pediyatrik hastalarda yapılan Faz 4, kontrollü olmayan, çok merkezli bir çalışmada 42 pediyatrik hastada (2 ila <18 yaş) değerlendirilmiştir. Primer immün yetmezlik sendromları olan pediatrik hastalarda HYQVIA tedavisinin ardından yeni bir güvenlilik endişesi tanımlanmamıştır.

Pediyatrik kullanıma dair bilgiler için bkz. Bölüm 4.2.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

HYQVIA'nın klinik araştırmasından edinilen veriler, serum IgG çukur düzeylerinin 3 veya 4 haftalık aralıklarla verilen ve 320 - 1000 mg/kg vücut ağırlığı/4 hafta olarak belirtilen doz alımı rejimleri ile sürdürülebildiğini göstermektedir.

HYQVIA'nın farmakokinetik özellikleri, yaşları 12 ve üzeri olan ve primer immün yetmezliği bulunan hastalardaki bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Farmakokinetik sonuçları, aynı çalışmada elde edilen intravenöz %10 IG uygulaması verileri ile karşılaştırılarak aşağıdaki tabloda verilmiştir.

IgG ve IgG kompleksleri, retiküloendotel sistemin hücrelerinde parçalanır.

%10 IG'nin İntravenöz Uygulanması ile Karşılaştırıldığında HYQVIA'nın Farmakokinetik Parametreleri
Parametre	HYQVIA Medyan Değeri (%95 GA) N=60	%10 IVIG Medyan (%95 GA) N=68
Cmaks [g/L]	15,5 (14,5; 17,1)	21,9 (20,7; 23,9)
Cmin [g/L]	10,4 (9,4 – 11,2)	10,1 (9,5 – 10,9)
EAA / hafta [g*gün/L]	90,52 (83,8 – 98,4)	93,9 (89,1 – 102,1)
Tmaks [gün]	5,0 (3,3 – 5,1)	0,1 (0,1 – 0,1)
Belirgin klerens veya klerens [mL/kg/gün]	1,6 (1,4 – 1,79)	1,4 (1,2 – 1,4)
Terminal yarı ömrü [gün]	45,3 (41,0 – 60,2)	35,7 (32,4 – 40,4)

Emilim:

HYQVIA'nın subkutan uygulanmasının ardından kullanıcının dolaşımında pik (tepe) serum IgG seviyelerine yaklaşık 3 - 5 günde ulaşılır.

Dağılım:

HYQVIA'nın medyan maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) 12 yaş ve üzeri hastalarda 15,5 g/L (%95 güven aralığı 14,5 – 17,1 g/L) olarak bulunmuştur.

EAA (eğri altındaki alan) ise 12 yaş ve üzeri hastalarda 90,52 g*gün/L (%95 güven aralığı 83,8 –

98,4 g*gün/L) olarak bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

IgG ve IgG komplekslerinin retiküloendotelyal sistemde yıkılması beklenir.

Eliminasyon:

HYQVIA'nın terminal yarı ömrü 12 yaş ve üzeri hastalarda 45,3 gündür (%95 güven aralığı 41,0 – 60,2 gün). Bununla birlikte, bu süre başlangıca göre düzeltilmemiş toplam IgG seviyelerinden elde edilmiştir ve gerçek eliminasyon yarı ömrünün çok daha kısa olması beklenmektedir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Primer immün yetmezlik hastalarında intravenöz ve subkutan uygulamayı takiben IgG'nin farmakokinetiğinin doz doğrusallığı tam olarak değerlendirilmemiştir. Farmakokinetik, birinci dereceden absorpsiyon (subkutan ürünleri için) ve doğrusal eliminasyona sahip iki bölmeli bir modelle iyi karakterize edilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon

HYQVIA ile yürütülen klinik çalışmada plazma IgG çukur düzeylerinde yetişkin hastalar ve pediyatrik hastalar arasında hiçbir farklılık gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmmünoglobulinler, insan vücudunun normal bileşenleridir.

%10 IG'nin güvenliliği pek çok klinik dışı çalışma ile gösterilmiştir. Klinik dışı veriler, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi ve toksisite çalışmalarına dayanarak insanlara yönelik hiçbir özel risk olmadığını ortaya koymaktadır. Heterolog proteinlere karşı gelişen antikorların indüklenmesi ve etkileşmesi nedeniyle, hayvanlarda tekrarlanan doz toksisite, genotoksisite ve üreme üzerindeki toksisite çalışmalarının yapılması olanaklı değildir.

Rekombinant insan hiyalüronidazının karsinojenik veya mutajenik potansiyelinin değerlendirildiği uzun süreli hayvan çalışmaları yürütülmemiştir. Rekombinant insan hiyalüronidazına ve türe spesifik hiyalüronidaza bağlanan antikorlara maruz kalan fare, tavşan ve sinomolgus maymunlarında fertilite üzerinde advers etkileri gözlenmemiştir. Hiyalüronidaza karşı antikor üretmek üzere immünize edilmiş erkek ve dişi kobay farelerinde geri dönüşlü infertilite gözlenmiştir. Ancak hiyalüronidaza karşı gelişen antikorlar fare, tavşan, koyun veya sinomolgus maymunlarının immünizasyonundan sonra üremeyi etkilememiştir. Rekombinant insan hiyalüronidazına bağlanan antikorların insan fertilitesi üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.