IBOFIX 150 mg 3 film kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Bir film kaplı tablet 150 mg ibandronik aside eşdeğer miktarda ibandronik asit, monosodyum tuzu, monohidrat içerir.

Laktoz Monohidrat 2.7 mg Gliserol Dibehenat 9.0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

Beyaz renkte, yuvarlak, bikonveks, film kaplı tabletler.

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tavsiye edilen doz ayda bir defa (*) bir 150 mg (*) film kaplı tablettir. Tablet tercihen her ay aynı tarihte alınmalıdır.

(*) referanslar:

1-WO2001/82903

2-W02001/15703

3-WO2001/97788

4-TR1998/02108

Uygulama sekli:

İBOFİX günün ilk yiyecek ya da (içme suyu dışında) günün için ilk sıvısından (bkz. bölüm 4.5) ya da herhangi bir oral yolla alman ilaç ya da destekleyiciden (kalsiyum dahil olmak üzere) 60 dakika önce alınmalıdır:

• Tabletler hasta otururken ya da dik dururken bir bardak içme suyu ile (180 ila 240 mL) bütün halde yutulmalıdır. Hastalar İBOFİX aldıktan sonra 60 dakika süreyle dik pozisyonda kalmalı, yatmamalıdırlar.

• İBOFİX sadece içme suyuyla alınmalıdır. Bazı maden sularının yüksek kalsiyum konsantrasyonuna sahip olduklarını ve dolayısıyla İBOFİXTe birlikte kullanılmaması gerektiğini unutmayınız.

• Orofarengeal ülserasyon potansiyeli nedeniyle hastalar tableti çiğnememeli ya da emmemelidirler.

Günlük alımın yetersiz olduğu durumlarda hastalar destekleyici kalsiyum ve/veya D vitamini almalıdırlar.

Bir dozun atlanması durumunda, planlanmış olan bir sonraki doz takip eden 7 gün içinde olmadığı sürece, hastalar bunun farkına varmalarından sonraki sabah bir İBOFİX 150 mg tablet almalıdırlar. Bunun ardından hastalar ayda bir dozlarım başlangıçta belirlenen tarihte almaya devam etmelidir.

Eğer bir sonraki doz takip eden 7 gün içinde ise, hastalar bu süreyi bekleyip, dozlarını planlanan tarihte almalı ve bunun sonrasında da ilk planlanan şekilde ayda bir tablet kullanmaya devam etmelidirler. Hastalar aynı hafta içinde iki tablet almamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi >30 mL/dk olan hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Kreatinin klerensi 30 mL/dk’nm altındaki hastalarda, klinik deneyimin sınırlı olması nedeniyle, İBOFİX uygulaması önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda İBOFİX,in güvenlilik ve etkinliği araştırılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

- İBOFİX ibandronata veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir.

- İBOFİX tedavi edilmeyen hipokalsemisi bulunan hastalarda kontrendikedir. Diğer tüm bisfosfonatlarda olduğu gibi, osteoporoz tedavisinde İBOFİX kullanmaya başlamadan önce, önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir.

- İBOFİX, birçok bisfosfonatlarda olduğu gibi, özofagus darlığı veya akalazia gibi, özofagusun boşalmasını geciktiren Özofagus anormalilerinde (bkz. bölüm 4.4) kontrendikedir.

- İBOFİX, en az 60 dakika ayakta duramayan veya dik oturamayan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

4.4.   Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Oral bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceği bildirilmiştir. Bu nedenle, Barrett özofagusu veya gastroözofageal reflü gibi zemininde artmış özofagus kanser riski olan hastalarda bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

Hipokalsemi ve diğer kemik ve mineral metabolizma rahatsızlıkları IBOFİX tedavisine başlamadan önce etkili şekilde tedavi edilmelidir. Bütün hastalar için yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir.

Oral yoldan uygulanan bisfosfonatlar üst gastrointestinal mukozada lokal iritasyona neden olabilirler. Tahriş edici olabilecek bu etkiler ve altta yatan hastalığın kötüleşme potansiyeli nedeniyle, İBOFİX aktif üst gastrointestinal sorunları (örn. bilinen Barrett özofagusu, disfaji, diğer özofajiyal hastalıklar, gastrit, duodenit veya ülserler) olan hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır.

Oral bisfosfonatlarla tedavi gören hastalarda, bazıları ciddi olan ve hastaneye yatırılmayı gerektiren, nadiren kanamayla veya ardından özofagus darlığı veya yırtılmasıyla seyreden, özofajit, özofagus ülseri ve Özofagus erozyonu gibi advers olaylar bildirilmiştir. Ciddi özofagus advers olay yaşama riskinin, doz talimatlarına uymayan ve/veya özofagus iritasyonunu düşündürecek semptomlar geliştirdikten sonra oral bisfosfonatlar almaya devam eden hastalarda daha yüksek olduğu görülmektedir. Hastalann doz talimatlarına özellikle dikkat etmesi ve bunlara uyabilmesi gerekir (bkz. bölüm 4.2).

Hekimler olası özofagus reaksiyonuna işaret eden belirti ve semptomlara karşı dikkatli olmalıdır, hastalara da disfaji, odinofaji, retrostemal ağn veya yeni ya da kötüleşen mide yanması olursa İBOFİX tedavisini kesip tıbbi yardım almalan gerektiği belirtilmelidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda artan risk gözlenmemiş olsa da, pazarlama sonrasında oral bisfosfonat kullanımıyla bazılan ciddi ve komplikasyonla birlikte seyreden gastrik ve duodenum ülserleri rapor edilmiştir.

NSAİİ’lar (Non-steroid Antiinflamatuvar İlaçlar) ve bisfosfonatlar gastrointestinal rahatsızlıkla ilişkilendirildiğinden bunlann İBOFİX ile birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır. Bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakaları rapor edilmiştir. Bu vakalar çoğunlukla dental tedavi gören kanser hastalarında görülmekle birlikte, bazılan da postmenopozal osteoporoz hastalannda ve diğer vakalarda görülmüştür. Kanser teşhisi, birlikte sürdürülen tedaviler (örn. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve birlikte görülen hastalıklar (örn. anemi, koagulopati, enfeksiyon, önceden var olan dental rahatsızlık) çene osteonekrozu için bilinen risk faktörleridir. Vakalann büyük çoğunluğu intravenöz bisfosfonatlarla tedavi gören hastalarda raporlanmıştır ancak bazılan oral tedavi gören hastalarda da görülmüştür.

Bisfosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dental ameliyat durumu kötüleştirebilir. Dental prosedürlere ihtiyaç duyan hastalarda bisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azalttığına dair veri bulunmamaktadır. Tedaviyi sürdüren hekim, her hasta için yarar/risk değerlendirmesini yaparak tedavi planına karar vermelidir.

Formülasyon, 2,56 mg laktoz içerir. Laktoza karşı hipersensitivitesi olan hastalarda tedavi sırasında dikkatli olunmalıdır. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Formülasyon 1,12 mg gliserol içerir. Gliserol dozunun esik değerin altında olması nedeniyle herhangi bir uyan gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç-Gıda Etkileşmeleri

Kalsiyum ve diğer multivalent katyonlan içeren ürünler (alüminyum, magnezyum, demir gibi) süt ve gıda dahil olmak üzere, yapılan hayvan çalışmalarıyla tutarlı olarak, İBOFİX’in absorpsiyonu ile etkileşebilmektedir. Bu nedenle, İBOFİX ‘in alimim takiben gıda alımı 60 dakika süresince ertelenmelidir.

İlaç-İIaç Etkileşmeleri

Kalsiyum destekleyicileri, antiasitler ve multivalent katyonlar (alüminyum, magnezyum, demir gibi) içeren bazı oral tıbbi ürünler IBOFİX’in absorpsiyonuyla etkileşebilirler. Bu nedenle, hastalar İBOFİX aldıktan sonra 60 dakika süreyle başka oral bir ilaç almamalıdırlar. Postmenopozal kadınlarda yapılan farmakokinetik etkileşim çalışmaları tamoksifen ya da hormon replasman tedavisinin (östrojen) etkileşim potansiyelinin olmadığını kanıtlamıştır. Multipl miyeloma hastalarında melfalan/prednisolon ile birlikte uygulandığında etkileşim görülmemiştir. Sağlıklı erkek gönüllülerde ve postmenopozal kadınlarda ranitidinin intravenöz uygulaması, muhtemelen azalan gastrik asidite sebebiyle, ibandronatın biyoyararlanımında %20 oranında artışa neden olmuştur. Ancak bu artış ibandronatın biyoyararlanımında normal değişkenliği içinde olduğundan İBOFİX’in H2
- antagonistleri ya da gastrik pH artıran diğer etkin maddelerle uygulanmasında doz ayarlanmasına gerek görülmemiştir.

ibandronat insan hepatik P450 i zo enzimi erini inhibe etmediğinden ve sıçanlarda hepatik sitokrom P450 sistemini uyardığı gösterilmediğinden, klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri olası görünmemektedir. Ayrıca, plazma proteinlerine bağlanması terapötik konsantrasyonlarda düşüktür ve bu nedenle diğer ilaçlarla yer değiştirmesi beklenmez. ibandronat yalnızca renal atılımla elenir ve herhangi bir biyotransformasyondan geçmez. Atılım yolu, diğer ilaçlann atılanında yer aldığı bilinen asidik ya da bazik transport sistemlerini içermemektedir.

Osteoporozlu postmenopozal kadınlardaki bir-yıllık bir çalışmada (BM 16549), eş zamanlı olarak aspirin veya NSAİİ’lar kullanan hastalardaki üst gastrointestinal olaylar insidansı, günlük olarak İBOFİX 2.5 mg veya ayda bir 150 mg kullanan hastalar arasında benzer olmuştur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Emniyeti ve etkililiği gösterilmediğinden gebelerde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Her gün oral olarak tedavi edilen sıçanlarda ve tavşanlarda ibandronik asidin direkt bir fetal toksik veya teratojenik etkisi olduğu yönünde bir kanıt yoktur ve sıçanlarda 1. Jenerasyon yavruların gelişimi üzerinde advers bir etki yoktur.

Gebelik dönemi

İBOFİX gebelik dönemi boyunca kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Gebelerde İBOFİX ile edinilmiş klinik deneyim yoktur.

Laktasyon dönemi

İBOFİX emzirme dönemi boyunca kullanılmamalıdır.

0.08 mg/kg/gün i.v. ibandronat ile tedavi edilen emziren sıçanlarda, anne sütündeki en yüksek ibandronat konsantrasyonu 8.1 ng/mL’dir ve i.v. uygulamadan sonraki ilk 2 saat içinde görülmüştür. 24 saat sonra, süt ve plazmadaki konsantrasyon benzerdir ve 2 saat sonra ölçülen konsantrasyonun yaklaşık %5’i kadardır.

İBOFİX’in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Postmenopozal osteoporoz tedavisi

Günlük doz: Günlük İBOFIX 2.5 mg’nin güvenliliği 4 plasebo kontrollü klinik çalışmada tedavi edilen 1251 hastada değerlendirilmiştir; bu hastalann %73’u pivotal üç-yıllık tedavi çalışmasından (MF 4411) gelmektedir. Günlük İBOFİX 2.5 mg’nin genel güvenlilik profili tüm bu çalışmalarda plasebo ile benzer olmuştur. Bİr advers ilaç reaksiyonu, yani çalışma ilacı ile olası veya muhtemel ilişki içindeki advers olay yaşayan hastaların oranı pivotal tedavi çalışmasında (MF 4411) İBOFİX için %19.8 ve plasebo için %17.9 olmuştur.

Aylık doz:

Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda yapılan iki yıllık pivotal çalışmada (BM 16549) ayda bir 150 mg İBOFİX ile günlük 2.5 mg İBOFİX,in genel güveni iliklerinin benzer olduğu gösterilmiştir. Bir advers ilaç reaksiyonu, yani çalışma ilacı ile olası veya muhtemel ilişki içindeki advers olay yaşayan hastalann oranı, bir yıl ve iki yıl soma ayda bir 150 mg İBOFİX için sırasıyla %22.7 ile %25 iken, günlük 2.5 mg oral İBOFİX için sırasıyla %21.5 ile %22.5 olmuştur. Advers ilaç reaksiyonlannın çoğunluğu şiddet açısından hafif ile orta şiddette olmuştur.

Çoğu vakada tedavinin kesilmesine gerek olmamıştır.

En sık rapor edilen advers reaksiyon artralji olmuştur.

Tablo 1 ve 2’de, çalışma BM 16549’da aylık 150 mg veya günlük 2.5 mg İBOFİX ile tedavi gören hastalann %1 ’inden fazlasında ve çalışma MF 441 l’de günlük 2.5 mg İBOFİX ile tedavi gören hastalarda görülen advers ilaç reaksiyonları listelenmektedir. Tablolar, iki çalışmada, çalışma MF 44ll’de plasebo alan hastalarda görülenden daha yüksek bir insidans ile meydana gelen advers ilaç reaksiyonlannı göstermektedir. Her sıklık gruplaması içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

BM 16549’dan bir yılda elde edilen veriler Tablo l’de, BM 16549’dan iki yıl süreyle elde edilen kümülatif veriler Tablo 2’de sunulmaktadır.

Tablo 1: Faz III osteoporoz çalışmalarında araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla tedavi ile bağlantılı olduğunu düşündüğü, yaygm görülen advers ilaç reaksiyonları (>1/100, < 1/10) - BM 16549’dan elde edilen bir yıllık veriler ve plasebo kontrollü kırığa karşı çalışması MF 441 l’den elde edilen üç yıllık veriler

MedDRA versiyon 7.0

* Ayda bir kez İBOFİX 150 mg ile geçici, grip-benzeri semptomlar bildirilmiş olup, bunlar tipik olarak ilk doz ile birliktelik göstermiştir. Bu semptomlar genel olarak kısa süreli, hafif veya orta şiddette olmuş ve ek önlemler almaya gerek kalmadan, tedavinin devamı sırasında ortadan kalkmıştır.

Gribe benzer hastalıklar, akut faz reaksiyonu olarak bildirilen olayları veya miyalji, artralji, ateş, üşüme, bitkinlik, bulantı, iştah kaybı veya kemik ağrısını kapsayan semptomları içermektedir. Tablo 2: Faz III osteoporoz çalışmalarında araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla tedavi ile bağlantılı olduğunu düşündüğü, kümülatif yaygm görülen advers ilaç reaksiyonları (>1/100, < 1/10) - BM 16549’dan elde edilen iki yıllık veriler ve plasebo kontrollü kınğa karşı çalışması MF 4411 Men elde edilen üç yıllık veriler

Ayda bir kez İBOFIX 150 mg ile geçici, grip-benzeri semptomlar bildirilmiş olup, bunlar tipik olarak ilk doz ile birliktelik göstermiştir. Bu semptomlar genel olarak kısa süreli, hafif veya orta şiddette olmuş ve ek önlemler almaya gerek kalmadan, tedavinin devamı sırasında ortadan kalkmıştır.

Gribe benzer hastalıklar, akut faz reaksiyonu olarak bildirilen olayları veya miyalji, artralji, ateş, üşüme, bitkinlik, bulantı, iştah kaybı veya kemik ağrısını kapsayan semptomları içermektedir.

%1’e eşit veya %1’den daha az sıklıkta görülen advers ilaç reaksiyonları

Aşağıdaki listede, çalışma MF 441 Tde plaseboya göre günlük İBOFİX 2.5 mg ile daha sık görüldüğü ve çalışma BM16549’da günlük İBOFİX 2.5 mg’ye göre ayda bir İBOFİX 150 mg ile daha sık görüldüğü rapor edilen (araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla tedavi ile bağlantılı olduğunu düşündüğü) advers ilaç reaksiyonlarına ilişkin bilgiler sunulmaktadır. Her sıklık gruplaması içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır:

Yaygm olmayan (1/100 - 1/1.000)

Gastrointestinal Bozukluklar: Gastrit, özofajit, bu hastalıklar arasında özofajiyal

ülserasyon veya daralmalar, kusma, disfalji bulunur. Sinir Sistemi Bozuklukları: Sersemlik hissi

Kas-İskelet ve Bağ Dokusu Bozuklukları: Sırt ağrısı

Seyrek (1/1.000 - 1/10.0004

Gastrointestinal Bozukluklar: Duodenit

Bağışıklık sistemi hastalıkları: Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları: Anjiyoödem, yüz ödemi, ürtiker

Ayda bir doz uygulama

Yakın zamanda kanama veya hastaneye yatış öyküsü bulunmayan peptik ülserli hastalar da dahil

olmak üzere, geçirilmiş gastrointestinal hastalık öyküsü bulunan hastalar ve ilaçlarla kontrol altında olan dispepsi ve reflüsü bulunan hastalar ayda bir kez tedavi çalışmasına dahil edilmiştir. Bu hastalarda, üst gastrointestinal advers olaylar görülme sıklığı açısından, 2.5 mg günlük tedavi rejimi ile karşılaştırıldığında ayda bir kez 150 mg ile bir farklılık gözlenmemiştir.

Postmenopozal osteoporozun önlenmesi

Önleme faz II/III çalışması MF 4499’da (N=163 hasta İBOFİX 2.5 mg, N=159 hasta plasebo) günlük IBOFİX 2.5 mg’nin güvenlilik profili, tutarlılık açısından pivotal kemik kırık çalışması MF4411 ile karşılaştırdımştır ve herhangi ilave bir güvenlilik güncellemesine gerek görülmemiştir.

Laboratuar Anormallikleri

Günlük İBOFİX 2.5 mg ile pivotal üç-yıllık çalışmada (MF 4411) laboratuvar anormalliklerinde plaseboya kıyasla hepatik ya da renal yetmezlik, bozuk hematolojik sistem, hipokalsemi ya da hipofosfatemi göstergesi olabilecek bir farklılık görülmemiştir. Benzer şekilde, bir ve iki yıl sonra BM 16549 çalışmasında gruplar arasında bir farklılık saptanmamıştır.

Pazarlama Sonrası Deneyim

İskelet-kas ve bağ dokusu hastalıkları:

İbandronik asitle tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

4.9.   Doz asımı ve tedavisi

İBOFİX ile tedavide doz asımı ile ilgili özel bir bilgi bulunmamaktadır.

Ancak bu bileşik sınıfı hakkındaki bilgiler doğrultusunda oral doz asımı üst gastrointestinal advers reaksiyon (mide bozukluğu, dispepsi, özofajit, gastrit ya da ülser) ile sonuçlanabilir. İBOFIX’ bağlamak için süt ya da antasitler verilmelidir. Özofajiyal iritasyon riski dolayısıyla hasta kusturulmamak ve tamamen dik durumda kalmalıdır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Bisfosfonatlar ATC kodu: M05BA06 Farmakodinamik etkiler

İbandronatın farmakodinamik etkisi, kemik yıkımının inhibisyonudur. Deneysel in vivo çalışmalarda, ibandronat, gonadal fonksiyonun durmasından, retinoidler, tümör ya da tümör kaynaklı ürünlerden kaynaklanan kemik haşan engellemiştir. Genç (hızlı büyüyen) sıçanlarda da endojen kemik haşan veya rezorpsiyonu inhibe edilmiştir, bu da tedavi edilmeyen hayvanlara kıyasla artan normal kemik kütlesiyle sonuçlanmıştır.

Hayvan modelleri, ibandronatın osteoklastik etkinliğin son derecede güçlü bir inhibitörü olduğunu doğrulamaktadır. Gelişmekte olan sıçanlarda, osteoporoz tedavisinin gerektirdiği dozun 5.000 katı olan dozlarda bile mineralizasyon bozulmamıştır. İbandronatın yüksek potensi ve terapötik alanı doz ayarlamalarında daha esnek olabilmeye ve nispeten düşük dozlarda ve uzun ilaçsız dönemleri olan aralıklı tedavi uygulanmasına imkan sağlamaktadır.

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda günlük ve aralıklı (uzamış dozsuz aralıklarla) uzundönem ilaç uygulaması, toksik seviyeler dahil olmak üzere farmakolojik olarak planlanmış dozlardan daha yüksek dozlarda bile, normal kalitede ve/veya mekanik gücü artmış yeni kemik oluşumuna neden olmuştur. İnsanlarda günlük ve 9-10 haftaya varan dozsuz aralıklarla ibandronik asit uygulamasının her ikisinde de, İBOFİX’in kınk azaltıcı etkililik gösterdiği, klinik çalışma (MF 4411) ile doğrulanmıştır.

Postmenopozal kadınlarda hem günlük hem de aralıklı (üç ay basma 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) oral İBOFİX dozları, kemik haşan idrar biyokimyasal göstergelerinin doza bağımlı olarak azaltılmasına (deoksipiridinolin ve tip I kollajenin çapraz bağlı C (CTX) ve N telopeptidlerinde) sebep olmuştur.

Tedavinin kesilmesinin ardından, postmenopozal osteoporozla ilişkili olarak, tedavi öncesi patolojik yüksek kemik yıkımı oranlarına dönüş olmuştur.

Postmenopozal kadınlarda iki ve üç yıllık tedaviden sonra yapılan kemik biyopsilerinin histolojik analizleri, kemiklerin normal kalitede olduğunu göstermiştir ve mineralizasyon bozukluğu belirtisi bulunmamıştır.

Toplam dört doz olmak üzere, her 28 günde bir oral olarak 150 mg verilen 72 postmenopozal kadında gerçekleştirilen bir faz I biyoeşdeğerlilik çalışmasında ilk dozu takiben serum CTX’inde inhibisyon henüz daha dozun 24 saat sonrasında gözlenmiş (ortalama inhibisyon %28) ve ortalama azami inhibisyon (%69) bunun 6 gün sonrasında görülmüştür. Üçüncü ve dördüncü dozları takiben, doz sonrası 6. gündeki ortalama azami inhibisyon %74 olurken, dördüncü doz sonrasındaki 28. günde ortalama inhibisyon %56’ya düşmüştür. Dozlara devam edilmemesi ile kemik yıkımı biyokimyasal İşaretlerinin baskılanmasında bir kayıp görülmüştür.

Etki Mekanizması

İbandronat bisfosfonatlann nitrojen içeren grubuna ait olan çok güçlü bir bisfosfonattır, kemik dokuları üzerinde seçici olarak etki eder ve kemik oluşumunu direkt olarak etkilemeden özel olarak osteoklast etkinliğini inhibe eder. Osteoklast aktivitesi azalırken kemik oluşumu etkilenmez.

İbandronatın kemik dokusu üzerindeki seçici etkisi, bu bileşiğin kemiğin mineral matriksini gösteren hidroksiapatit için olan yüksek afinitesine dayanmaktadır.

İbandronat kemik oluşumu üzerinde doğrudan bir etkisi olmaksızın kemik yıkımını azaltır. Postmenopozal kadınlarda, artmış kemik döngüsünü premenopozal seviyelere düşürür ve kemik kütlesinde progresif bir net kazanç sağlar.

Günlük veya aralıklı ibandronat uygulaması, serum ve üriner kemik döngüsü biyokimyasal gösterge seviyelerinde azalma, artmış kemik mineral yoğunluğu (KMY; BMD: Bone mineral density) ve kınk insidansında düşme ile kendini gösteren azalmış kemik yıkımı ile sonuçlanır.

Etkinlilik/Klinik çalışmalar Postmenopozal osteoporoz tedavisi Günlük İbandronat 2.5 mg

İlk üç-yıllık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kırık çalışmasında (MF 4411) yeni radyografık morfometrik ve klinik vertebral kırık insidansında, istatistiksel olarak anlamlı tıbbi olarak da uygun bir düşüş ortaya konmuştur. Bu çalışmada, İbandronat oral olarak günlük 2.5mg ve deneysel bir rejim olarak aralıklı 20 mg (her 3 aylık siklus boyunca 12 doz boyunca her iki günde bir 20 mg, 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) dozunda değerlendirilmiştir. İbandronat sabah günün ilk yiyecek veya içeceğinden 60 dakika önce alınmıştır (doz sonrası perhiz periyodu). Çalışmada 55 ila 80 yaşlan arasında, en az 5 yıldır postmenopozal dönemdeki, KMY lomber omurgada en az bir vertebrada (Lı - L4) menopoz öncesi ortalamanın (T - skoru) 2 ila 5 SD (standart sapma) altında olan ve bir ila dört yaygm vertebral kınğı olan 2946 kadında (etkinlik için 2928 hasta uygundur) uygulanmıştır. Bütün hastalar günde 500 mg kalsiyum ve 400 IU D vitamini almıştır.

Günlük uygulanan İbandronat, test edilen her iki tedavi rejiminde de, yeni vertebral kırıkların sıklığında istatistiksel olarak anlamlı ve tıbbi olarak uygun bir azalma göstermiştir. Günlük 2.5 mg’lık rejim, çalışmanın üç yıllık süresi boyunca yeni radyografık vertebral kırıkların oluşumunu %62 oranında düşürmüştür. Klinik vertebral kırıkların sıklığı da %49 oranında azaltılmıştır. Vertebral kırıkların üzerindeki güçlü etkisi vertebral uzunluk kaybında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak dikkate değer bir azalmayla kendini göstermiştir.

Kırık oluşumunu engelleyici etkisi çalışma boyunca tutarlı kalmıştır. Etkinin zamanla zayıflamasına dair bir belirti görülmemiştir.

İbandronat için klinik kınk çalışması vertebra dışı kırıklardaki kınk etkinliğini ortaya koyacak şekilde tasarlanmamasına rağmen, vertebral kınklarda olduğu gibi, yüksek kınk riski bulunan (femoral boyun KMY T-skoru <-3.0 SD) yüksek-risk alt gruplarında vertebra dışı kınklarda da göreceli olarak benzer oranda (%69) risk azalması gözlenmiştir. Klinik çalışma verileriyle, yüksek risk alt gruplannda vertebra dışı kmklardaki etkinliğinin, diğer bisfosfonatlarla tutarlı olduğu gözlenmiştir.

Günlük dozun plaseboya kıyasla üç yıllık lomber omurga KMY artışı %5.3’tur. Baz çizgisine kıyasla bu artış %6.5’tir.

Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretleri (üriner CTX ve serum Osteokalsin gibi) premenopozal düzeylere düşüş göstermiş ve 3-6 aylık bir dönem içinde maksimum düşüşe ulaşmıştır. Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretlerinin sırasıyla %50 ve %78 oranlanndaki klinik olarak anlamlı düşüşü ibandronat 2.5 mg ve aralıklı 20 mg ile tedaviye başlanmasından bir ay sonra görülmüştür. Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretlerindeki düşüş tedaviye başladıktan 7 gün sonra belirgin olmuştur.

İbandronat 150 mg ayda bir kez Kemik mineral yoğunluğu (KMY)

Osteoporozlu (başlangıçtaki lomber omurga KMY T-skoru -2.5 SD’nin altında) postmenopozal kadınlarla yapılan iki yıllık, çift kör, çok merkezli bir çalışmada (BM 16549) ayda bir kez İbandronat 150 mg’nin KMY’yi arttırmada en az günlük İbandronat 2.5 mg kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Bu durum, hem bir yıllık sonlanım noktasında yapılan birincil analizde, hem de iki yıllık sonlanım noktasında yapılan doğrulayıcı analizde ispatlanmıştır (Tablo 3).

Üstelik bir yılda, p=0.002 ve iki yılda, p<0.001, yapılan geleceğe donuk planlı analizde, 3 ayda bir uygulanan İbandronat 150 mg enjeksiyonunun, lomber omurga KMY’sindeki artışlar açısından, günlük uygulanan oral İbandronat 2.5 mg’den üstün olduğu kanıtlanmıştır.

Bir yılda (birincil analiz), ayda bir İbandronat 150 mg alan hastalann %91.3’unde (p=0.005), günlük İbandronat 2.5 mg alan hastaların ise %84.0Tnda, lomber omurga KMY’sinde başlangıcın üstünde veya başlangıca eşit artış (KMY yanıt verenler) görülmüştür. İki yılda, ayda bir İbandronat 150 mg alan veya günlük İbandronat 2.5 mg alan hastalann, sırasıyla, %93.5’i (p=0.004) ve %86.4’u tedaviye yanıt vermiştir.

Bir yılda, ayda bir İbandronat 150 mg alan hastalann %90.0’ımn (p<0.001), günlük olarak İbandronat 2.5 mg alan hastalann ise %76.7’sinin total kalça KMY’sinde başlangıcın üzerinde veya başlangıca eşit artış görülmüştür. İki yılda, ayda bir İbandronat 150 mg alan hastalann %93.4’unun (p<0.001), günlük olarak İbandronat 2.5 mg alan hastalann ise %78.4’unun total kalça KMY’sinde başlangıcın üzerinde veya başlangıca eşit artış görülmüştür.

Hem lomber omurga hem de total kalça KMY’sini birleştiren daha zorlu bir kriter düşünüldüğünde, bir yılda, ayda bir İbandronat 150 mg alan veya günlük İbandronat 2.5 mg alan hastalann, sırasıyla, %83.9’u (p<0.001) ve %65.7’si tedaviye yanıt vermiştir. İki yılda, aylık 150 mg ve günlük 2.5 mg kollanndaki hastalann, sırasıyla, %87.1’i (p<0.001) ve %70.5’i bu kriteri karşılamıştır.

Kemik döngüsü biyokimyasal göstergeleri

Ölçülen tüm zaman noktalannda, yani 3, 6, 12 ve 24 ayda serum CTX seviyelerinde klinik olarak anlamlı azalmalar gözlenmiştir. Bir yılda (birincil analiz), başlangıçtan itibaren görülen ortalama bağıl değişmeler, ayda birlik İbandronat 150 mg için -%76, günlük İbandronat 2.5 mg için -%67’dir. İki yılda, aylık 150 mg ve günlük 2.5 mg kollarındaki ortalama bağıl değişme, sırasıyla, -%68 ve -%62’dir. Bir yılda, ayda bir İbandronat 150 mg alan hastaların %83.5’i (p=0.006), günlük olarak İbandronat 2.5 mg alan hastalann ise %73.9’u tedaviye yanıt veren (başlangıçtan itibaren >%50 azalma olarak tanımlanmaktadır) olarak değerlendirilmiştir. İki yılda, aylık 150 mg ve günlük 2.5 mg kollanndaki hastalann, sırasıyla, %78.7’si (p=0.002) ve %65.6’sı tedaviye yanıt veren olarak değerlendirilmiştir. Çalışma BM 16549’un sonuçlarına dayanılarak, ayda bir uygulanan İbandronat 150 mg’nin, kınlmaları önlemede en az günlük İbandronat 2.5 mg kadar etkin olması beklenmektedir.

Postmenopozal osteoporozun önlenmesi Günlük İbandronat 2.5 mg

Primer sonlanma noktası olarak omurga KMY değişiminin kabul edildiği 2 yıllık, çift- kör, plasebo kontrollü bir çalışmada kemik kaybının engellendiği gösterilmiştir (MF 4499). Bu çalışmada günlük üç doz seviyesindeki (0.5 mg, 1.0 mg, 2.5 mg) ibandronat, plaseboyla karşılaştınlmıştır. Her bir hastaya günde 500 mg’lık bir kalsiyum desteği verilmiştir. Çalışmada, menopozdan beri gecen zamana (1-3 yıl, > 3 yıl) ve başlangıç lomber omurga KMY’sine (T skoru: > -1, -1 ila -2.5) göre sınıflandırılmış, osteroporozu bulunmayan 653 postmenopozal kadın (etkinlik için 648 hasta uygundur) yer almıştır.

Günlük İbandronat 2.5 mg, KMY’de plaseboya kıyasla %3.1 ve başlangıca göre %1.9’luk bir ortalama artışla sonuçlanmıştır. Plasebo grubunda, iki yılda menopozdan hemen sonra kemik hasarının hızlandığını doğrulayacak şekilde, lomber omurgada yaklaşık %riik bir KMY düşüşü ortaya çıkmıştır. ibandronat tedavisi, menopozdan beri gecen zaman ya da önceden mevcut olan kemik hasarı derecesinden bağımsız olarak, dört sınıfın hepsinde lomber omurgada istatistiksel olarak plasebodan daha yüksek bir KMY cevabıyla sonuçlanmıştır. İbandronat alan hastalann yüzde yetmişi tedaviye cevap vermiştir; cevap lomber omurga KMY’nin başlangıca göre artışı olarak tanımlanmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İbandronatın farmakolojik etkileri, direkt olarak gerçek plazma konsantrasyonlarıyla ilişkili değildir. Bu hayvanlarda ve insanlarda yapılan çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir; bu çalışmalarda uygulanan toplam doz aynı olmak şartıyla, günlük rejim veya birkaç haftalık ilaçsız bir dönemin yer aldığı (sıçanlarda en az 6 hafta, köpeklerde en az 11 hafta, maymunlarda en az 30 gün ve insanlarda en az 9.5 hafta) aralıklı rejimden sonra ibandronat etkinliğinin eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Emilim

İbandronatın oral uygulamadan sonra üst gastrointestinal kanalda absorpsiyonu hızlıdır ve plazma konsantrasyonları 50 mg oral alıma kadar dozla orantılı olararak artarken, bu dozun üzerinde doza-orantılı artıştan daha yüksek artışlar görülmüştür. Gözlenen maksimum plazma konsantrasyonları aç kamına 0.5 ila 2 saat arasında (ortalama 1 saat) elde edilmiştir ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %0.6’dır. İçecek (içme suyu dışında) ya da yiyecek ile alındığında absorpsiyonun derecesi zayıflamıştır. Biyoyararlanım, ibandronat standart kahvaltı İle uygulandığında açlık durumundaki deneklerdeki biyoyararlamma kıyasla yaklaşık %90 oranında düşer. İbandronat gıda atımından 60 dakika önce alındığında biyoyararlanımda anlamlı bir düşüş olmaz. İBOFİX alındıktan sonra, 60 dakikadan daha az süre içerisinde yiyecek ya da içecek alındığında hem biyoyararlanım hem de KMY kazanımları düşer.

Dağılım

İlk sistemik maruzİyetten sonra ibandronat hızla kemiğe bağlanır ya da idrarla atılır. İnsanlarda dağılım hacmi en az 90 L’dir ve kemiğe ulasan doz miktarı dolaşıma giren dozun %40-50’si olarak hesaplanmıştır. İnsan plazmasında protein bağlanması terapötik konsantrasyonlarda yaklaşık %85 olarak belirlenmiştir ve bu nedenle ilaç-ilaç etkileşim potansiyeli düşüktür.

Bivotransformasvon

Hayvanlarda veya insanlarda ibandronatın metabolize olduğuna dair bir bulgu yoktur.

Eliminasyon

İbandronatın emilen kısmı kemik absorpsiyonu ile dolaşımdan uzaklaştırılır (%40-50) ve geri kalanı böbrekler tarafından değişmeden elimine edilir. İbandronatın absorbe edilmemiş kısmı dışkı ile değişmemiş olarak atılır.

Yanlanma ömrü aralığı geniştir ve doz ve analiz duyarlılığına bağlıdır ancak eliminasyon yanlanma ömrü genellikle 10-72 saat aralığındadır. Erken plazma düzeyleri intravenöz ya da oral uygulamanın sırasıyla 3 ve 8 saat ardından hızla pik değerlerin % 10’una düşmektedir.

İbandronatın total klerensi 84-160 mL/dk aralığındaki ortalama değerlerle düşüktür. Renal klerens (sağlıklı postmenopozal kadınlarda yaklaşık 60 mL/dk), total klerensin %50-60’ına denk gelir ve kreatinin klerensiyle ilgilidir. Görünen total ve renal klerens arasındaki farkın kemik tarafından tutulumu yansıttığı kabul edilmektedir

Hastalardaki karakteristik Özellikler

Cinsiyet:

İbandronik asidin biyoyararlanım ve farmakokinetiği kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

Irk:

İbandronatın mevcut klinik bulgularında Asyalı ile Kafkas etnik gruplar arası fark olduğunda dair bir kanıt yoktur. Afrika kökenli hastalar ile ilgili çok az veri bulunmaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda ibandronatın renal klerensi, kreatinin klerensi ile doğrusal olarak ilişkilidir.

Hastalann büyük çoğunluğunun bu kategorilere girdiği BM 16549 çalışmasında gösterildiği üzere, hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (kreatinin klerensi 30 mL/dk’ya eşit ya da daha yüksek).

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk’dan az) 21 gün boyunca, günlük 10 mg oral uygulama alımı, normal renal fonksiyona sahip olan hastalardan 2-3 kat daha yüksek plazma konsantrasyonlan göstermiştir (toplam klerens=129 mL/dk). Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda ibandronatın total klerensi 44 mL/dk’ya düşmüştür. 0.5 mg intravenöz uygulamadan sonra ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda toplam, renal ve non-renal klerensler sırasıyla %67, %77 ve %50 oranında düşmüştür ancak tolere edilebilirlikte maruziyetin artmasıyla ilişkili bir azalma olmamıştır. Sınırlı klinik deneyime bağlı olarak, İBOFİX ciddi böbrek yetmezliğinde önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ibandronatın farmakokinetiği ile ilgili veri yoktur. İbandronatın klerensinde karaciğerin özel bir rolü yoktur ancak renal atılım ve kemikte tutulum yoluyla temizlenir. Bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Buna ilaveten terapötik konsantrasyonlarda ibandronik asidin proteine bağlanma oranı %85 olduğu için, ağır karaciğer yetmezliğinde görülen hipoproteinemi, serbest plazmakonsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir artışa yol açmaz.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda İBOFİX’in güvenlilik ve etkinliği araştırılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda toksik etkiler yalnızca maksimum insan maruzıyetinin yeterince üzerinde olduğu kabul edilen maruziyette gözlenmiş olup, klinik kullanım için çok az anlam ifade etmektedir. Karsinojenik ve genotoksik potansiyele ait belirtiler gözlenmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:
Povidon, mikrokristalin selüloz, mısır nişastası 1500, krospovidon, koloidal silikon dioksit, gliserol dibehenat.

Film kaplama:
Opadry OY-LS-28908 (beyaz II) [Hipromelloz, laktoz monohidrat, titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik bulunmamaktadır.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık sulan ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerini kullanınız. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj Atıklanmn Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
BONMORE	8699828950066	872.51TL
BONVIVA	8699543091808	1,020.77TL
BONVİVA	8699505092461
FIXBONE	8697930211587
IBACUR	8680881219191
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.
	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.
	Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.