4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

IBUTEK®, romatoid artrit, osteoartrit ve ankilozan spondilitin belirti ve bulgularının tedavisi ile akut gut artriti, akut kas-iskelet sistemi ağrıları, postoperatif ağrı ve dismenore tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Önerilen doz, bölünmüş dozlar halinde günde 1200-1800 mg'dır. Bazı hastalarda 600-1200 mg/gün dozunda idame edilebilir. Şiddetli ve akut olgularda dozun akut faz geçene kadar artırılması avantajlı olabilir. Günlük doz, bölünmüş dozlar halinde verilen 2400 mg'ı geçmemelidir.

İstenmeyen etkiler, semptomları kontrol altına almak için gereken, etkili en düşük doz, en kısa süreyle kullanılarak, en aza indirilebilir (bölüm 4.4'e bakınız).

Uygulama şekli:

Etkisinin hızlı başlaması için doz aç karnına alınabilir. Mide duyarlılığı olan hastaların ibuprofeni yemekle birlikte alması önerilir.

Kapsüller bol miktarda suyla birlikte yutulmalıdır. Oral rahatsızlık veya boğaz iritasyonunun engellenmesi için kapsüller, çiğnenmeden, açılmadan veya ezilmeden bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ibuprofen dozu uygulamasında dikkatli olunmalıdır. Dozlar bağımsız olarak değerlendirilmelidir. Doz mümkün olan en düşük düzeyde tutulmalı ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3,4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ibuprofen dozu uygulamasında dikkatli olunmalıdır. Dozajlar bağımsız olarak değerlendirilmelidir ve mümkün olan en düşük düzeyde tutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

IBUTEK® 12 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. 12 yaşından küçük çocuklar için aynı etkin maddeyi içeren likit formların kullanılması tavsiye edilmektedir.

Jüvenil romatoid artritte, bölünmüş dozlar halinde vücut ağırlığı başına 40 mg/kg dozuna kadar alınabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hasta grubunda NSAİİ kullanımıyla ölümcül olabilecek gastrointestinal (Gİ) kanama ve perforasyon gibi istenmeyen etki sıklığı artmaktadır.

Eğer yaşlı hastalarda NSAİİ kullanılması gerekiyorsa mümkün olabilecek en düşük etkin doz ve en kısa tedavi süresi tercih edilmelidir. Hasta gastrointestinal (Gİ) kanama ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

IBUTEK®,

Özel kullanım uyarıları ve önlemler

Kardiyovasküler (KV) risk

NSAİİ' ler ölümcül olabilecek KV trombotik olaylar, miyokard enfarktüsü ve inme riskinde artışa neden olabilir. Bu risk kullanım süresine bağlı olarak artabilir. KV hastalığı olan veya KV hastalık risk faktörlerini taşıyan hastalarda risk daha yüksek olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

IBUTEK® ile aşağıdaki ajanların kombinasyonundan kaçınılmalıdır.

Dikumarol grubu: Varfarin ve NSAİİ' lerin gastrointestinal kanama üzerindeki etkileri sinerjistiktir; birlikte kullanıldığında ciddi GI kanama riski tek başına kullanımlarına göre daha yüksektir. NSAİİ ilaçlar varfarin gibi antikoagülanların etkisini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Deneysel çalışmalar ibuprofenin varfarinin kanama zamanı üzerindeki etkisini artırdığını göstermektedir. NSAİİ ve dikumarol grubu aynı enzim (CYP2C9) ile metabolize olmaktadır.

Antitrombositer ajanlar: Antitrombosit ajanlar: NSAİİ' ler, trombosit fonksiyonunu inhibe ettikleri için tiklopidin gibi antitrombosit ajanlarla kombine edilmemelidir (aşağıya bakınız).

Metotreksat: NSAİİ' ler, metotreksatın tübüler sekresyonunu inhibe eder ve bunun sonucunda azaltılmış metotreksat klerensi ile bazı metabolik etkileşimler oluşabilir. Bu sebeple, yüksek dozdaki metotreksat tedavisinde NSAİİ kullanımından kaçınılmalıdır.

Asetilsalisilik asit: İbuprofen ile asetilsalisilik asitin eşzamanlı kullanımı, yan etkilerde artışa yol açma potansiyelinden ötürü, genellikle önerilmemektedir.

IBUTEK® ve aspirin birlikte kullanıldıklarında IBUTEK®' in proteinlere bağlanması azalır, ancak serbest IBUTEK®' in klirensi değişmez. Bu etkileşmenin klinik önemi bilinmemektedir. Fakat diğer NSAİİ' ler ile de olduğu gibi IBUTEK® ve Aspirin'in eşzamanlı kullanımı yan etkilerde artışa neden olabileceği için önerilmemektedir.

Deneysel veriler, eş zamanlı kullanıldıklarında ibuprofenin düşük doz asetilsalisilik asidin trombosit agregasyonu üzerindeki etkisini rekabetçi olarak engelleyebildiğini göstermektedir. Klinik duruma bu verilerin uyarlanmasına ilişkin belirsizlikler bulunmasına rağmen, ibuprofenin düzenli, uzun süreli kullanımının, düşük doz asetilsalisilik asitin kardiyoprotektif etkisini azaltabileceği olasılığı göz ardı edilemez. Ara sıra kullanılan ibuprofen ile klinik olarak anlamlı bir etki gözlenmesi muhtemelen beklenmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Kardiyak glikozidler: NSAİİ' ler kardiyak yetmezliği alevlendirebilir, glomerüler filtrasyon hızını azaltabilir ve plazmada kardiyak glikozid (ör. digoksin) düzeylerini artırabilirler.

Mifepriston: Asetilsalisilik asit dahil olmak üzere, NSAİİ' lerin antiprostaglandin özellikleri sebebiyle, teorik olarak ilacın etkililiğinde azalma olabilir. Sınırlı kanıt, prostaglandin ile

NSAİİ' lerin aynı gün birlikte uygulanmasının, mifepriston veya prostaglandinin servikal olgunlaşma veya uterus kontraktilitesi üzerindeki etkilerini olumsuz etkilemediğini ve hamileliğin medikal terminasyonunun klinik etkililiğini düşürmediğini göstermektedir.

Sülfonilüre: Sülfonilüre tedavisi görmekte olan hastalarda ibuprofen kullanımı ile seyrek hipoglisemi rapor edilmiştir.

Zidovudin: Eş zamanlı zidovudin ve ibuprofen tedavisi alan HIV (+) hemofili hastalarında hematoma ve hemartroz riskinde artışa ilişkin belirti bulunmaktadır.

Cox-2 inhibitörleri ve diğer NSAİİ' ler: Potansiyel aditif etkiler nedeniyle, selektif siklooksijenaz-2 selektif inhibitörleri dahil diğer NSAİİ' ler ile birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

Diğer analjezikler: İki veya daha fazla NSAİİ ' nin beraber kullanımı önlenmelidir.

IBUTEK® 'in aşağıdaki ajanlar ile kullanılması durumunda doz ayarlaması gerekebilir: NSAİİ' ler diüretiklerin ve diğer antihipertansif ajanların ektisini azaltabilir.

NSAİİ' ler aminoglikozitlerin atılımını azaltabilir. Çocuklarda ibuprofen ve aminoglikozitlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Lityum: NSAİİ' ler plazma lityum düzeyini arttırmış ve renal lityum klirensinde azalmaya yol açmıştır. NSAİİ, plazma lityum düzeyini arttırmış (%15) ve renal lityum klirensini azaltmıştır (%20). Bu etki, renal prostaglandin sentezinin inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bu sebeple, NSAİİ ve lityum birlikte kullanıldıklarında hastalar lityum toksisitesi açısından dikkatle izlenmelidir.

ADE inhibitörleri ve anjiyotensin-II antagonistleri: NSAİİ' lerin ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabileceğini düşündüren raporlar mevcuttur. Bu etkileşim, NSAİİ ler ile eşzamanlı ADE inhibitörü alan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

Selektif siklojenaz-2 inhibitörleri de dahil NSAİİ' ler ile birlikte ADE inhibitör veya anjiyotensin-II antagonistleri kullanıldığında renal bozukluğu olan hastalarda (dehidrate ve/veya yaşlı hastalar) genellikle geri dönüşlü olmak üzere artmış akut böbrek yetmezliği riski bulunur. Özellikle yaşlı hastalarda olmak üzere renal bozukluğu olan hastalarda kombinasyon tedavisi dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Hastalar yeterli düzeyde hidrate edilmeli,

kombinasyon tedavisi başlandıktan sonra ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla renal fonksiyonlar kontrol edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

NSAİİ' lerin ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabileceğini düşündüren raporlar mevcuttur.

Beta-blokörler: NSAİİ' ler, beta-adrenoseptör bloke edici ilaçların antihipertansif etkilerini azaltır.

Selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRI'ler): SSRI ve NSAİİ' lerin her biri gastrointestinal sistem kanaması gibi artmış kanama riski taşır. Bu risk kombinasyon tedavisi ile artar. Bu mekanizma, serotoninin trombositlerde alımının azalması ile bağlantılı olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Siklosporin: Siklosporinin NSAİİ' ler ile eşzamanlı kullanımında böbrekteki prostasiklin sentezinde azalmaya bağlı olarak nefrotoksisite riskinde artış görülebilir. Bu yüzden, kombinasyon tedavilerinde böbrek fonksiyonları yakından izlenmelidir.

Kaptopril: Araştırmalar, ibuprofenin kaptoprilin sodyum atılımı üzerindeki etkisini yok ettiğini belirtmektedir.

Kolestiramin: İbuprofenin, kolestiramin ile eşzamanlı uygulanması, ibuprofenin absorbsiyonunu geciktirir ve azaltır (%25 oranında). Bu ilaçlar en az 2 saat ara ile verilmelidir.

Tiazid, tiazid preperasyonları ve loop-diüretikleri: NSAİİ ler, muhtemelen prostaglandin sentezi inhibisyonu aracılığıyla, furosemid ve bumetanidin diüretik etkisini yok eder. Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası gözlemler, IBUTEK®' in furosemid, bumetanid ve tiazid gibi bazı diüretiklerin natriüretik etkisini azalttığını göstermiştir. Bu etki, renal prostaglandin sentezinin inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir. NSAİİ 'ler ayrıca tiazidlerin antihipertansif etkilerini de yok eder. NSAİİ' ler ile eşzamanlı tedavi süresince hastalar, böbrek yetmezliğinin işaretleri açısından dikkatle izlenmeli ve diüretik etkililiğinin devam ettiği konusunda emin olunmalıdır.

Takrolimus: NSAİİ' ler takrolimus ile beraber verildiğinde böbrekte prostasiklin sentezinin azalmasına bağlı olarak nefrotoksisite riskinde artış olabilir. Bu yüzden, kombinasyon tedavilerinde böbrek fonksiyonları yakından izlenmelidir.

Metotreksat: Özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda, düşük doz metotreksat tedavisinde NSAİİ ve metotreksat arasında oluşabilecek olası etkileşim riski dikkate alınmalıdır.

Kombinasyon tedavisi verildiğinde böbrek fonksiyonları izlenmelidir. 24 saat içerisinde NSAİİ ve metotreksatın birlikte uygulandığı durumlarda, metotreksat plazma düzeylerinin artışı ile meydana gelebilecek toksisite artışına dikkat edilmelidir (yukarıya bakınız).

Kortikosteroidler: Eşzamanlı tedavi sonucunda gastrointestinal ülserasyon veya kanama riskinde artış meydana gelir.

Antitrombosit ajanlar: Gastrointestinal kanama riskinde artış görülebilir (yukarıya bakınız).

CYP2C9 İnhibitörleri: İbuprofenin, CYP2C9 inhibitörler ile birlikte uygulanması, ibuprofen (CYP2C9 sübstratı) maruziyetinde artışa yol açabilir. Vorikonazol ve flukonazol (CYP2C9 inhibitörleri) ile yapılan bir çalışmada, S(+)-ibuprofen maruziyetinde yaklaşık %80-100 oranında artış gözlenmiştir. Özellikle yüksek dozdaki ibuprofenin vorikonazol veya flukonazol gibi potent CYP2C9 inhibitörleri ile birlikte uygulanması durumunda, ibuprofen dozunun düşürülmesi düşünülmelidir.

Kinolon türevi antibiyotikler: Hayvan verileri, NSAİİ' lerin, kinolon antibiyotikleriyle ilişkili konvülsiyon riskini artırabileceğine işaret etmektedir. NSAİİ ve kinolonları birlikte alan hastalarda konvülsiyon gelişme riski artabilir.

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C/D (3. trimester).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon) İbuprofen kullanımı fertiliteyi olumsuz yönde etkileyebilir, bu nedenle gebe kalmayı düşünen kadınların kullanması önerilmez. Gebe kalma zorluğu yaşayan veya kısırlık incelemesinden geçen kadınlarda ibuprofen alımının durdurulması düşünülmelidir.

Gebelik dönemi

Prostoglandin sentezinin inhibisyonu, gebeliği ve/veya embriyo/fetal gelişimi olumsuz etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler, gebeliğin erken döneminde prostaglandin sentez inhibitörü kullanımından sonra düşük ve kardiyak malformasyon gastroşizis riskinde bir artışı göstermektedir. Kardiyovasküler malformasyonun mutlak riski

%1 'den daha düşük düzeylerden yaklaşık olarak %1,5'e yükselmiştir. Riskin tedavi dozu ve süresi ile yükseldiğine inanılmaktadır. Hayvanlarda, prostaglandin sentez inhibitörü

uygulanmasının pre ve post-implantasyon kayıplarında artış ve embriyo/fetal ölümlerle sonuçlandığı gösterilmiştir. Ayrıca, organogenez döneminde prostaglandin sentez inhibitörü verilen hayvanlarda kardiyovasküler malformasyonlar da dahil olmak üzere çeşitli malformasyonların sıklığında artışlar bildirilmiştir. Gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde, kesin olarak gerekli olmadıkça IBUTEK® verilmemelidir. IBUTEK® , gebe kalmaya çalışan veya gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde bulunan bir kadına verilirse, doz mümkün olduğu kadar düşük ve tedavi süresi mümkün olduğu kadar kısa tutulmalıdır.

Üçüncü trimester esnasında bütün prostaglandin sentez inhibitörleri fetüsü aşağıdakilere maruz bırakabilir:

Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriozusun erken kapanması ve pulmoner hipertansiyon),

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İbuprofen tedavisini takiben belirli hastaların tepki verme süresi etkilenebilir. Bu durum, araç ve makine kullanımı gibi yüksek dikkat gerektiren durumlarda göz önünde bulundurulmalıdır. Bu durum alkol kullanımı ile birlikte daha büyük çapta etki eder.

4.8. İstenmeyen etkiler

İbuprofenin raporlanan yan etki modeli diğer NSAİİ' ler ile benzerdir.

Kalp ve damar hastalıkları

Klinik çalışmalar, özellikle yüksek dozda (2400 mg/gün) ibuprofen kullanımının arteryal trombotik olayların (ör. Miyokard infarktüsü veya felç gibi, bkz. Bölüm 4.4) riskinde küçük bir artış ile ilişkili olabileceğini göstermektedir.

NSAİİ tedavisi ile ilişkili olarak ödem, hipertansiyon va kalp hastalıkları raporlanmıştır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

80-100 mg/kg üzerindeki dozlarda semptomların ortaya çıkma riski vardır. 200 mg/kg'ın üzerindeki dozlarda kişiden kişiye oldukça değişken olsa da ciddi semptom riski vardır. 15 aylık bir çocukta 560 mg/kg'lık bir doz ciddi intoksikasyona yol açmıştır. 6 yaşında bir çocukta 3,2 gram hafif- orta derece intoksikasyona yol açmıştır. 1,5 yaşında bir çocukta 2,8-4 gram ve 6 yaşında bir çocukta 6 gram ciddi intoksikasyona, bir erişkinde 8 gram orta derece intoksikasyona ve bir erişkinde 20 gramdan fazla bir doz çok ciddi intoksikasyona yol açmıştır. 16 yaşındaki bir gençte uygulanan 8 gram böbreği etkilemiştir ve bir gence

alkolle birlikte verilen 12 gram akut tübüler nekroz ile sonuçlanmıştır.

Semptomlar

Ön planda görülen semptomlar bulantı, karın ağrıları ve kusma (kanlı olabilir) gibi gastrointestinal sistem semptomları ve baş ağrısı, kulak çınlaması, konfüzyon ve nistagmustur. Yüksek dozlarda bilinç kaybı, konvülsiyonlar (esasen çocuklarda). Bradikardi, kan basıncında düşüş. Metabolik asidoz, hipernatremi, böbrek etkileri, hematüri, olası karaciğer etkileri. Hipotermi ve erişkin respiratuar distres sendromu nadir olarak bildirilmiştir.

Ciddi zehirlenmelerde metabolik asidoz oluşabilir.

Tedavi

Gerekli ise mide yıkanır, karbon verilir. Gastrointestinal problemler varsa antiasit verilir. Hipotansiyon varsa, intravenöz sıvı ve gerekirse inotropik destek sağlanır. Yeterli diürezi sağlanır. Asid-baz ve elektrolit bozuklukları düzeltilir. Diğer semptomatik tedaviler uygulanır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?