ILOMEDIN 20 mcg/ml 1 Mı I.v. Infüzyon için Çözelti Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (heparin hariç)

ATC kodu: B01AC

İloprost bir prostasiklin ( PGI2 ) analogudur.

Aşağıdaki farmakolojik etkiler gözlenmiştir:

• trombosit agregasyonunun, adhezyonunun ve salıverilme reaksiyonunun inhibisyonu

• arteriol ve venüllerin dilatasyonu

• kapiller dansitede artış ve mikrosirkülasyonda serotonin ya da histamin gibi mediatörlerin neden olduğu vasküler permeabilite artışı

• Endojen fibrinolitik potansiyelin stimülasyonu

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İntravenöz uygulandığı için geçerli değildir.

Dağılım:

İntravenöz infüzyon başladıktan 10-20 dakika gibi kısa bir süre sonra kararlı durum plazma düzeylerine ulaşılır. Kararlı durum plazma seviyeleri infüzyon hızı ile doğru orantılıdır. 3 ng/kg/dk infüzyon hızı ile yaklaşık 135+24 pg/ml plazma konsantrasyonu elde edilir. İnfuzyonun sona erdirilmesinden sonra yüksek metabolizma hızı nedeni ile iloprost plazma konsantrasyonu hızla düşer. Plazma yan ömrü 0.5 saattir, bunun sonucu olarak infuzyonun sona ermesinden hemen 2 saat sonra madde düzeyi denge konsantrasyonunun % 10’unun altına düşer.

İloprostun büyük kısmı plazma albuminine %60 oranında bağlanır. İloprostun, metabolik yolu ve düşük mutlak dozu nedeniyle, başka ilaçlann biyotransformasyonu üzerine etkili olması olası değildir. Bivotransformasvon:

İloprost, esas olarak, karboksil yan zincirinin, p-oksidasyonu ile metabolize olur. İloprost metabolitlerine dönüşerek elimine olur. Ana metabolit tetranor-iloprosttur, idrarda serbest olarak ve 4 diasteroizomerine konjuge halde bulunur. Tetranor-iloprost hayvan çalışmalannda gösterildiği gibi farmakolojik olarak inaktifdir. İn vitro çalışmalar, iloprostun i.v. uygulaması ya da inhalasyonundan sonra akciğerlerde metabolizmasının benzer olduğunu göstermiştir.

Eliminasyon:

Normal renal ve hepatik fonksiyonu olan kişilerde, i.v. infüzyondan sonra iloprostun atılımı yarı ömürleri yaklaşık 3 ve 5 saat ve 15 ve 30 dakika olan 2 fazda gerçekleşir. Total iloprost klerensi 20 ml/kg/dk’dır. Bu durum, iloprost metabolizmasına ekstrahepatik katkıyı gösterir.

3H-İloprost kullanan sağlıklı kişilerde kütle denge çalışması gerçekleştirilmiştir. İntravenöz uygulamayı takiben, toplam radyoaktivite geri kazanımı %81 olup, idrarda ve feçes de ise sırasıyla %68 ve % 12’dir. Metabolitler plazmadan ve idrardan 2 fazlı olarak elimine olmaktadır ve plazmada yanlanma ömrü 2-5 saat, idrarda ise 2-18 saat olarak hesaplanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

İloprostun i.v. infüzyonu ile yapılan bir çalışmada, aralıklı diyalize giren son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda (ortalama 5 ± 2 ml/dk/kg) diyalize girmeyen böbrek yetmezliği olan hastalara göre (ortalama 18 ± 2 ml/dk/kg) anlamlı olarak daha düşük klerensin olduğu gözlenmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

İloprost başlıca karaciğer tarafından metabolize edildiğinden, hepatik fonksiyonda değişiklik ilacm plazma seviyelerini etkilemektedir. Bir i.v. çalışmada, sonuçlar karaciğer sirozu olan 8 hastadan sağlanmıştır. Ortalama klerens 10 ml/dk/kg olarak tahmin edilmiştir.

Yaş ve cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler, insanlarda süregelen çalışmalardan hareketle, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel için spesifik bir tehlikeye işaret etmemektedir. Preklinik etkiler, insanlarda kullanılan en yüksek dozun yeterince üstündeki dozlara maruz kalındığında gözlenmiştir. Bu da klinik kullanım ile az ilişkilidir.

Sistemik toksisite

Akut toksisite çalışmalarında , iloprost terapötik i.v. dozunun 2 katı büyüklüğündeki tekli i.v. ve oral dozların ciddi intoksikasyon veya ölümle (intravenöz) sonuçlanabileceği gösterilmiştir. İloprostun yüksek farmakolojik gücü ve terapötik amaçlar için mutlak dozu akut toksisite çalışmalarında değerlendirilirken, insanda akut yan etki riski oluşturmadığına işaret eden sonuçlar alınmıştır. Bir prostasiklinden beklenebileceği gibi iloprost hemodinamik etkiler (vazodilatasyon, ciltte kırmızılıklar, hipotansiyon, trombosit fonksiyonlarının inhibisyonu, solunum rahatsızlığı) ve apati, yürüyüş bozukluğu ve postüral değişiklikler gibi genel intoksikasyon belirtileri ortaya çıkarır.

İntravenöz infuzyonla tekrarlayan devamlı sistemik toksisite çalışmalannda, 14 ng/kg/dak’da kan basıncında hafif bir düşüş meydana gelmiştir, sadece çok yüksek dozlarda ciddi istenmeyen etkiler (hipotansiyon, solunum fonksiyonunda rahatsızlık) oluşmuştur.

26 haftadan fazla tekrarlanan i.v./sc infüzyon ile kemirgenlerde/kemirgen olmayanlarda, insanda terapötik dozu 14 ila 47 kez aşan dozlarda (plazma kan düzeyleri baz alınarak) organ toksisitesine yol açmamıştır. Sadece beklenen farmakolojik etkiler olan hipotansiyon, ciltte kırmızılıklar, dispne, bağırsak motalitesinde artma gözlenmiştir.

Genotoksik potansiyel, tümorijenisite

In vitro ve in vivo çalışmalarda mutajenik potansiyel için kanıt oluşturacak genotoksik etki oluşmamıştır.

Tümorijenisite çalışmalarında iloprostun sıçan ve farede tümorijenik potansiyeli gözlenmemiştir. Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda yapılan embriyo ve fetotoksisite çalışmalannda iloprostun devamlı olarak i.v. uygulaması dozdan bağımsız olarak bazı köpek yavrulannda ön pençelerde tek parmak anomalilerine yol açmıştır. Bu değişiklikler gerçek teratojenik etkiler sayılmasa da, büyük olasılıkla iloprostun fetoplasental ünitede neden olduğu hemodinamik değişiklikler sonucunda büyümenin gerilemesiyle İlişkilidir. Postnatal gelişim esnasında büyümedeki yavaşlamanın büyük oranda reversibl olduğu düşünülmektedir. Tavşan ve maymunlarda gerçekleştirilen karşılaştırmalı embriyotoksisite çalışmalannda insan dozunu defalarca aşan düzeyde fazla dozlarda bile bu tip bir parmak anomalisi veya kaba-yapısal anomali gözlenmemiştir.

Sıçanlarda çok düşük düzeyde iloprostun süte geçişi gözlemlenmiştir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.