5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01XC28

Etki mekanizması

Programlanmış hücre ölümü ligand-1 (PD-L1) proteininin ekspresyonu, tümörlerin, immün sistem tarafından tespit edilmesinden ve eliminasyonundan kaçınmasına yardımcı olan adaptif bir immün yanıttır. PD-L1, inflamatuvar sinyallerce (örn., IFN-gamma) indüklenebilir ve hem tümör hücrelerinde hem de tümör mikro çevresinde tümör ile ilişkili immün hücrelerde eksprese olabilir. PD-L1, T hücre fonksiyonunu ve aktivasyonunu PD-1 ve CD80 (B7.1) ile etkileşim yoluyla bloke eder. PD-L1, reseptörlerine bağlanarak, sitotoksik T-hücre aktivitesini, proliferasyonunu ve sitokin üretimini azaltır.

Durvalumab, PD-L1'in PD-1 ve CD80 (B7.1) ile etkileşimini seçici bir şekilde bloke eden, tamamen insana ait, immünoglobulin G1 kappa (IgG1κ) monoklonal antikorudur. Durvalumab, antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisiteye (ADCC) neden olmaz. PD-L1/PD-1 ve PD- L1/CD80 etkileşimlerinin seçici blokajı anti-tümör immün yanıtlarını güçlendirir ve T-hücresi aktivasyonunu arttırır.

Klinik etkililik ve güvenlilik



KHDAK – PACIFIC Çalışması

IMFINZITM'nin etkililiği, lokal olarak ilerlemiş, rezeke edilemeyen 713 KHDAK hastası ile gerçekleştirilen randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışma olan PACIFIC çalışmasında değerlendirilmiştir. Hastalar, çalışmaya başlamadan önceki 1 ila 42 gün içinde radyasyon tedavisi ile birlikte en az 2 kür definitif platin bazlı kemoterapiyi tamamlamıştır ve ECOG performans durumları 0 veya 1'dir. Hastaların %92'si toplam 54 ila 66 Gy radyasyon dozu almıştır. Kemoradyasyon sonrasında progrese olan hastalar, daha önce herhangi bir anti PD- 1 veya anti-PD-L1 antikoru maruziyeti olan hastalar, aktif veya çalışma başladıktan önceki 2 yıl içinde önceden belgelenmiş otoimmün bir hastalığı; immün yetmezlik öyküsü; şiddetli immün aracılı advers reaksiyonlar öyküsü; sistemik kortikosteroidlerin fizyolojik dozları hariç sistemik

immunosupresyon gerektiren tıbbi durumları; aktif tüberküloz veya hepatit B veya C veya HIV enfeksiyonu olan veya IMFINZITM tedavisi başlamadan önceki 30 gün içinde ve başladıktan sonraki 30 gün içinde canlı atenüe aşı olmuş olan hastalar çalışma dışı tutulmuştur. Hastalar, 12 aya kadar veya kabul edilemez toksisite ya da doğrulanan hastalık progresyonuna kadar 2 haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla 10 mg/kg IMFINZITM (n=476) veya 10 mg/kg plasebo (n=237) almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon cinsiyet, yaş (<65 yaşa karşın ≥ 65 yaş) ve sigara kullanma durumuna (sigara kullanana karşın sigara kullanmayan) göre tabakalandırılmıştır. 12. ayda hastalık kontrolü olan hastalara, hastalık progresyonu olduğunda yeniden tedavi edilme seçeneği verilmiştir. Tümör değerlendirmeleri ilk 12 ay 8 haftada bir ve sonrasında 12 haftada bir yapılmıştır.

Hastalar tümör PD-L1 ekspresyonu düzeyinden bağımsız şekilde çalışmaya dahil edilmiştir. Mümkün olması durumunda kemoradyoterapiden önce alınan arşiv amaçlı tümör dokusu numuneleri, VENTANA PD-L1 (SP263) IHC tayini kullanılarak tümör hücrelerinde (TC) PD-L1 ekspresyonu açısından retrospektif olarak test edilmiştir. Randomize edilen 713 hastanın %63'ü PD-L1 ekspresyonunu belirlemek için yeterli nitelik ve nicelikte doku numunesi sağlamıştır,

%37'si ise bilinmemektedir.

Demografik özelliklerin ve başlangıçtaki hastalık özelliklerinin çalışma kolları arasında iyi şekilde dengelenmiş olduğu görülmüştür. Genel çalışma popülasyonunun başlangıçtaki demografik özellikleri şu şekildedir: erkek (%70), ≥ 65 yaş (%45), ≥ 75 yaş (%8), Beyaz (%69),

Asyalı (%27), diğer (%4), sigara kullanmakta olan (%16), geçmişte sigara kullanmış olan (%75), hiç sigara kullanmamış olan (%9), ECOG Performans Durumu 0 (%49), ECOG Performans Durumu 1 (%51). Hastalık özelliklerinin şu şekilde olduğu belirlenmiştir: Evre IIIA (%53), Evre IIIB (%45), skuamöz (%46), skuamöz olmayan (%54) hidtolojik alt grupları. PD L1 ekspresyonu bilinen 451 hastanın %67'sinin TC ≥ %1 [PD-L1 TC %1-24 (%32), PD L1 TC ≥ %25 (%35)],

%33'ünün ise TC<%1 olduğu belirlenmiştir.

Çalışmanın iki primer sonlanma noktası, plaseboya kıyasla IMFINZI ile elde edilen progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalımdır (OS). Sekonder etkililik sonlanma noktası, randomizasyondan itibaren 12 aylık (PFS 12) ve 18 aylık (PFS 18) PFS'yi ve Randomizasyondan İkinci Progresyona Kadar Geçen Süreyi (PFS2) içermiştir. PFS, Körleştirilmiş Bağımsız Merkezi İnceleme (BICR) ile RECIST v1.1'e göre değerlendirilmiştir.

Çalışma IMFINZI ile tedavi uygulanan grupta PFS'de plasebo grubuyla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğunu göstermiştir [tehlike oranı (HR) = 0,52 (%95 GA: 0,42, 0,65), p <0,0001]. Çalışma IMFINZI ile tedavi uygulanan grupta OS'de plasebo grubuyla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğunu göstermiştir [HR = 0,68 (%95 GA: 0,53, 0,87), p <0,00251]. Bkz. Tablo 4 ve Şekil 1 ve 2.

Medyan 34,2 aylık takip ile 4-yıllık takip analizinde IMFINZI plaseboya kıyasla daha iyi OS ve PFS göstermeye devam etmiştir. Tablo 4 primer analiz ve takip analizinin OS ve PFS sonuçlarını özetlemektedir.

Tablo 4. PACIFIC çalışması için etkililik sonuçları

	Primer Analiz		4-Yıllık Takip Analiz
	IMFINZI (n = 476)	Plasebo (n = 237)	IMFINZI (n = 476)	Plasebo (n = 237)
OS
Ölüm sayısı (%)	183 (%38,4)	116 (%48,9)	247 (%51,9)	149 (%62,9)
Ortalama (ay) (%95 GA)	NR (34,7, NR)	28,7 (22,9, NR)	47,5 (38,4, 52,6)	29,1 (22,1, 35,1)
HR (%95 GA)	0,68 (0,53, 0,87)		0,71 (0,57, 0,88)
2- yönlü p değeri	0,00251
24. aydaki OS (%) (%95 GA)	%66,3 (%61,7, %70,4)	%55,6 (%48,9, %61,3)	%66,3 (%61,8, %70,4)	%55,3 (%48,6, %61,4)
p-değeri	0,005
48. aydaki OS (%) (%95 GA)			%49,6 (%44,9, %54,1)	%36,3 (%30,1, %42,6)
PFS
Olay sayısı (%)	214 (%45,0)	157 (%66,2)	266 (%55,9)	174 (%73,4)
Medyan PFS (ay) (%95 GA)	16,8 (13,0, 18,1)	5,6 (4,6, 7,8)	17,2 (12,3, 23,8)	5,6 (4,6, 7,7)
HR (%95 GA)	0,52 (0,42, 0,65)		0,55 (0,44, 0,67)
p-değeri	p < 0,0001
12. aydaki PFS (%) (%95 GA)	%55,9 (%51,0, %60,4)	%35,3 (%29,0, %41,7)	%55,3 (%50,5, %59,8)	%34,4 (%28,2, %40,7)
18. aydaki PFS (%) (%95 GA)	%44,2 (%37,7, %50,5)	%27,0 (%19,9, %34,5)	%49,2 (%44,3, %53,)	%27,3 (%21,4, %33,5)
48. aydaki PFS (%) (%95 GA)			%35,3 (%30,3, %40,4)	%19,5 (%14,1, %25,7)

	Primer Analiz		4-Yıllık Takip Analiz
	IMFINZI (n = 476)	Plasebo (n = 237)	IMFINZI (n = 476)	Plasebo (n = 237)
PFS2
Medyan PFS2 (ay) (%95 GA)	28,3 (25,1, 34,7)	17,1 (14,5, 20,7)
HR (%95 GA)	0,58 (0,46, 0,73)
p-değeri	p < 0,0001

a 13 Şubat 2017 tarihli veri kesme noktasında primer PFS analizi. 22 Mart 2018 tarihli veri kesme noktasında primer OS ve PFS2 analizi.

b 20 Mart 2020 tarihli veri kesme noktasına takip OS ve PFS analizi.

c PFS2 randomizasyondan ikinci progresyon tarihine (yerel standart klinik uygulama ile tanımlanan) veya ölüme dek geçen süre olarak tanımlanır.

NR: Ulaşılmadı

Şekil 1 ve 2 4-yıllık takip analizinden OS ve PFS için Kaplan-Meier eğrilerini gösterir.

Şekil 1. Kaplan-Meier OS eğrisi



Şekil 2. Kaplan-Meier PFS eğrisi



Plasebo alanlara kıyasla IMFINZI alan hastaların lehine PFS ve OS'de görülen iyileşmeler, etnik köken, yaş, cinsiyet, sigara kullanımı öyküsü, EGFR mutasyon durumu ve histolojiyi içeren tüm analiz edilen önceden tanımlanmış alt gruplarda tutarlı bir şekilde gözlenmiştir.

PD-L1 ekspresyonuna göre post-hoc alt grup analizi

Tümör PD-L1 ekspresyonu (≥ %25, %1-24, ≥ %1, < %1) ve PD-L1 durumu belirlenemeyen (PD- L1 bilinmiyor) hastalar üzerinde etkililiği değerlendirmek üzere ek alt grup analizleri yapılmıştır. 4 yıllık takip analizi için PFS ve OS bulguları Şekil 3, 4, 5 ve 6'da özetlenmektedir.

Şekil 3. PD-L1 TC ≥ %1 için Kaplan-Meier OS eğrisi



Şekil 4. PD-L1 TC ≥ %1 için Kaplan-Meier PFS eğrisi



Şekil 5: PD-L1 Ekspresyonuna göre Forest OS grafiği



Şekil 6. PD-L1 Ekspresyonuna göre Forest PFS grafiği



Genel olarak, PD-L1 TC ≥%1 alt grubunda durvalumabın güvenlilik profili, PD-L1 TC <%1 alt grubunda olduğu gibi, tedavi amaçlı popülasyonla tutarlılık sergilemiştir.

Hasta tarafından bildirilen sonuçlar

Hasta tarafından bildirilen semptomlar, fonksiyon ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (HRQoL), EORTC QLQ-C30 ve akciğer kanseri modülü (EORTC QLQ-LC13) kullanılarak toplanmıştır. LC13 ve C30 başlangıçta, ilk 8 hafta boyunca her 4 haftada bir, ardından tedavi periyodunun tamamlanmasına veya toksisite veya hastalık progresyonundan dolayı IMFINZI'nin kesilmesine kadar her 8 haftada bir değerlendirilmiştir. Uyumun IMFINZI ve plasebo tedavisi grupları arasında benzer olduğu görülmüştür (değerlendirilebilir tamamlanmış formlar toplamda %83'e karşılık %85,1).

Başlangıçta, IMFINZI ve plasebo grupları arasında hasta tarafından bildirilen semptomlarda, fonksiyonda ve HRQoL'de hiçbir fark gözlenmemiştir. 48. Haftaya kadar çalışma boyunca, IMFINZI ile plasebo grupları arasında semptomlar, işlevsellik ve HRQoL (10 puana eşit veya daha büyük bir fark ile değerlendirildiği üzere) açısından klinik olarak anlamlı bir fark ortaya çıkmamıştır.

KHAK – CASPIAN Çalışması

CASPIAN, etoposid ve karboplatin veya sisplatin ile kombinasyon halindeki tremelimumab ile veya tremelimumab olmadan IMFINZI'nin etkililiğini değerlendirmek üzere tasarlanmış bir çalışmadır. CASPIAN, WHO/ECOG performans durumu 0 veya 1, vücut ağırlığı> 30 kg olan ve KHAK için birinci basamak tedavi olarak platin bazlı bir kemoterapi rejimi almaya uygun, yaşam beklentisi ≥12 hafta olan, RECIST 1.1'e göre en az bir hedef lezyon ve yeterli organ ve kemik iliği fonksiyonuna sahip, tedavi görmemiş 805 YE-KHAK hastasında yapılan randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmadır. Asemptomatik ya da tedavi edilmiş beyin metastazları olan hastalar çalışmaya uygundur. Göğüs radyasyonu tedavisi öyküsü; aktif primer bağışıklık yetmezliği öyküsü; paraneoplastik sendrom (PNS) dahil olmak üzere otoimmün bozuklukları; aktif ya da önceden belgelenmiş otoimmün veya enflamatuar bozuklukları; tedavinin ilk dozundan önceki 14 gün içerisinde sistemik kortikosteroidlerin fizyolojik dozu dışında sistemik immünosupresanlar kullanan; aktif tüberküloz ya da hepatit B veya C ya da HIV enfeksiyonu bulunan ya da IMFINZI tedavisi başlamadan önceki 30 gün içinde ve başladıktan sonraki 30 gün içinde canlı atenüe aşı olmuş olan hastalar çalışmanın dışında bırakılmıştır.

Randomizasyon, 1. Kürdeki planlı platin bazlı (karboplatin ya da sisplatin) tedaviye göre tabakalandırılmıştır.

Hastalar 1:1:1 oranında aşağıdaki gibi randomize edilmiştir:

1. Kol: IMFINZI 1500 mg + tremelimumab 75 mg + etoposid ile karboplatin ya da sisplatin

2. Kol: IMFINZI 1500 mg + etoposid ile karboplatin ya da sisplatin

3. Kol: 4 ila 6 kür boyunca, 1. Günde karboplatin (EAA 5 veya 6 mg/mL/dak) veya

sisplatin (75-80 mg/m2) ve her 21 günlük siklusun 1., 2. ve 3. günlerinde intravenöz

etoposid (80-100 mg/m2).

Kol 1 ve 2'ye randomize edilen hastalar için, etoposid ile karboplatin ya da sisplatin, randomizasyondan sonra her 3 haftada bir şeklindeki programda 4 kür ile sınırlandırılmıştır. IMFINZI monoterapisi, hastalık progresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteye kadar her 4 haftada bir devam etmiştir. Hastanın klinik olarak stabil olması ve araştırmacı tarafından belirlendiği gibi klinik fayda sağlaması durumunda IMFINZI monoterapisinin uygulanmasına hastalık progresyonundan sonra da izin verilmiştir.

3. kola randomize edilen hastaların toplam 6 kür etoposid ile karboplatin ya da sisplatin almalarına izin verilmiştir. Etoposid + platinin tamamlanmasından sonra, Profilaktik Kranyal Işınlama'ya (PCI) yalnızca 3. kolda araştırmacının takdirine göre izin verilmiştir.

Tümör değerlendirmeleri, randomizasyon tarihinden itibaren 6. ve 12. haftada ve ardından doğrulanan objektif hastalık progresyonuna kadar her 8 haftada bir gerçekleştirilmiştir. Sağkalım değerlendirmeleri, tedavinin sonlandırılmasından sonra her 2 ayda bir yapılmıştır.

Çalışmanın primer sonlanım noktaları, IMFINZI + etoposid + platin (Kol 2) karşısında tek başına etoposid + platin (Kol 3) ve IMFINZI + tremelimumab + etoposid + platin (Kol 1) karşısında tek başına etoposid + platinin (Kol 3) Genel Sağkalımıdır (OS). Kilit sekonder sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Diğer sekonder sonlanım noktaları Objektif Yanıt Oranı (ORR), OS ve PFS değerlendirme noktaları ile Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçlardır (PRO). PFS ve ORR, araştırmacı değerlendirmeleri kullanılarak RECIST v1.1'e göre değerlendirilmiştir.

Demografik bilgiler ve başlangıç hastalık özellikleri çalışmanın iki kolunda da (2. kolda 268 hasta ve 3. kolda 269 hasta) oldukça iyi dengelenmiştir. Genel çalışma popülasyonunun başlangıç demografik bilgileri şu şekildedir: erkek (%69,6); yaş ≥ 65 yaş (%39,6); medyan yaş 63 (aralık: 28 ila 82 yaş), beyaz (%83,8), Asyalı (%14,5), siyahi/Afro-Amerikan (%0,9), diğer (%0,6), Hispanik olmayanlar ya da Latin (%96,1), şimdi ya da eskiden sigara kullanan (%93,1), hiç sigara kullanmamış (%6,9), WHO/ECOG PS 0 (%35,2), WHO/ECOG PS 1 (%64,8), Evre IV

%90,3, sisplatin alan hastalar %24,6ve karboplatin alan hastalar % 74,1 idi ve 3. kolda hastaların

%56,8'i 6 kür etoposid + platin ve hastaların %7,8'i PCI almıştır.

Planlanmış bir ara (primer) analizde çalışma, tek başına etoposid + platine (Kol 3) kıyasla IMFINZI + etoposid + platin (Kol 2) ile OS'de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğunu göstermiştir [HR=0,73 (%95 GA: 0,591, 0,909), p=0,0047]. Anlamlılık açısından resmi olarak test edilmemiş olmasına rağmen, tek başına etoposid + platine kıyasla IMFINZI + etoposid + platin PFS'de de iyileşme göstermiştir [HR=0,78 (%95 GA: 0,645, 0,936)].

Planlı takip analizinde (medyan: 25,1 ay), IMFINZI + etoposid + platin (2. Kol) etoposid + platin (3. Kol) karşısında OS'de iyileşme devam etmiştir. Planlı takip analizinden elde edilen OS, PFS, ORR ve DoR sonuçları Tablo 5'te özetlenmiştir; OS ve PFS için Kaplan-Meier eğrileri Şekil 7 ve 8'de sunulmaktadır.

Tablo 5. CASPIAN Çalışması için Etkililik Sonuçları

	2. Kol: IMFINZI + etoposid ile karboplatin ya da sisplatin (n=268)	3. Kol: etoposid + karboplatin ya da sisplatin (n=269)
OS
Ölüm sayısı (%)	210 (78,4)	231 (85,9)
Medyan OS (ay)	12,9	10,5
(%95 GA)	(11,3, 14,7)	(9,3, 11,2)
HR (%95 GA)	0,75 (0,625, 0,910)
p-değeri	0,0032
18 ayda OS (%)	32,0	24,8
(%95 GA)	(26,5, 37,7)	(19,7, 30,1)
PFS
Olay sayısı (%)	234 (87,3)	236 (87,7)
Medyan PFS (ay)	5,1	5,4
(%95 GA)	(4,7, 6,2)	(4,8, 6,2)
HR (%95 GA)	0,80 (0,665, 0,959)
6 ayda PFS (%)	45,4	45,8
(%95 GA)	(39,3, 51,3)	(39,5, 51,9)
12 ayda PFS (%)	17,9	5,3
(%95 GA)	(13,5, 22,8)	(2,9, 8,8)
ORR n (%)	182 (67,9)	156 (58,0)
(%95 GA)	(62,0, 73,5)	(51,8, 64,0)
Tam Yanıt n (%)	7 (2,6)	2 (0,7)
Kısmi Yanıt n (%)	175 (65,3)	154 (57,2)
Medyan DoR (ay)	5,1	5,1
(%95 GA)	(4,9, 5,3)	(4,8, 5,3)

a 27 Ocak 2020 veri kesim tarihindeki takip OS, PFS, ORR ve DoR analizi

b Analiz, 1. kürdeki planlı platin tedavisine (karboplatin ya da sisplatin) göre ayarlanan katmanlandırılmış log-sıra testi kullanılarak ve ilişki sıra testleri yaklaşımı kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

c Ara analizde (11 Mart 2019 veri kesim tarihi) OS p-değeri 0,0047 olup, gözlemlenen gerçek olay sayısında O'Brien Fleming türü sınırına sahip Lan-DeMets alfa harcama işlevine dayalı olarak % 4 genel 2 taraflı alfa için 0,0178 istatistiksel anlamlılık beyan sınırını karşılamıştır.

d Doğrulanan Objektif Yanıt.

e Post-hoc analiz.

Şekil 7. Kaplan-Meier OS eğrisi



Şekil 8. Kaplan-Meier PFS eğrisi



Alt grup analizi

Tek başına etoposid + platin alanlara kıyasla IMFINZI + etoposid + platin alan hastalar için OS'deki olumlu gelişmeler, demografik özellikler, coğrafi bölge, karboplatin veya sisplatin kullanımı ve hastalık özelliklerine göre önceden belirlenmiş alt gruplar arasında tutarlı bir şekilde gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Durvalumab farmakokinetiği (FK) hem monoterapi hem de kemoterapi ile kombinasyon halindeki IMFINZI için değerlendirilmiştir.

Emilim:

IMFINZI' nin intravenöz yolla uygulandığı düşünülürse, IMFINZI' nin absorpsiyonuyla ilgili veri mevcut değildir.

Biyotransformasyon:

IMFINZI, IgG1 alt sınıfına dahil bir immünoglobülindir ve bu nedenle metabolize edilmez. Bunun yerine Imfinzi, endojen IgG moleküllerine benzer şekilde, retiküloendotelyal sistem tarafından peptit ve amino asit bileşenlerine katabolize edilmektedir ve nihai ürünler endojen aminoasit havuzuna alınmaktadır.

Dağılım:

1878 hastayı içeren bir popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak iki haftada bir

≥10 mg/kg doz aralığında geometrik ortalama kararlı durum dağılım hacmi (V) 5,64 L'dir.

Eliminasyon:

Durvalumab klerensi (KL) zaman içinde azalarak 365. günde 8,6 mL/saat geometrik ortalama kararlı durum klerensi (KL) ile sonuçlanmış olup, KLss'deki düşüşün klinik olarak anlamlı olduğu değerlendirilmemiştir. Başlangıç KL değerine dayalı terminal yarılanma ömrü (t) yaklaşık 18 gündür. Durvalumabın tek bir ajan olarak ve kemoterapi ile kombinasyon halindeki farmakokinetiği arasında klinik olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Durvalumabın primer eliminasyon mekanizmaları hedef aracılı dağılım veya retiküloendotelyal sistem yoluyla protein katabolizmasıdır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Durvalumabın farmakokinetiği solid tümörleri olan 2903 hastada iki, üç veya dört haftada bir monoterapi olarak intravenöz yoldan uygulanan 0,1 ila 20 mg/kg aralığındaki dozlarla çalışılmıştır. Farmakokinetik maruziyeti <3 mg/kg dozlarda doz orantısal değerin üzerinde (doğrusal olmayan farmakokinetik) ve ≥3 mg/kg dozlarda doz orantısal bir şekilde (doğrusal farmakokinetik) artmıştır. Kararlı duruma yaklaşık 16 haftada ulaşılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Diğer özel popülasyonlar:

Yaş (19 - 96 yaş), vücut ağırlığı (31 - 149 kg), cinsiyet, pozitif anti-ilaç antikor (ADA) durumu, albümin düzeyleri, LDH düzeyleri, kreatinin düzeyleri, çözünebilir PD-L1, tümör tipi, ırk veya

ECOG durumu durvalumabın farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki ortaya çıkarmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Hafif (kreatinin klirensi (CrCL) 60 ila 89 mL/dak) ve orta dereceli (kreatinin klirensi (CrCL) 30 ila 59 mL/dak) böbrek yetersizliği, durvalumabın farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki sergilememiştir. Şiddetli böbrek yetersizliğinin (CrCL 15 ila 29 mL/dak) durvalumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetersizliği (bilirubin ≤ NÜS ve AST > NÜS veya bilirubin > 1,0 ila 1,5 × NÜS ve herhangi bir AST), durvalumabın farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki sergilememiştir. Orta dereceli karaciğer yetersizliğinin (bilirubin > 1,5 ila 3 x NÜS ve herhangi bir AST) veya şiddetli karaciğer yetersizliğinin (bilirubin > 3,0 x NÜS ve herhangi bir AST) durvalumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir; bununla birlikte, IgG monoklonal antikorları primer olarak hepatik mekanizmalar yoluyla uzaklaştırılmadığından, karaciğer fonksiyonundaki bir değişikliğin durvalumab maruziyetini etkilemesi beklenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite ve mutajenisite

Durvalumabın karsinojenik ve genotoksik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Literatürde bildirildiği gibi, PD-1 / PD-L1 mekanizması, annenin fetüse karşı bağışıklık toleransını devam ettirerek gebeliğin korunmasında merkezi bir rol oynar ve fare allojenik gebelik modellerinde PD-L1 sinyalinin bozulmasının fetüs kaybında bir artışa yol açtığı gösterilmiştir. Hayvan üreme çalışmalarında, hamile cynomolgus maymunlarına gebeliğin doğrulanmasından başlanarak doğumdan kadar 10 mg/kg durvalumab klinik dozunda gözlemlenenden yaklaşık 18 kat daha yüksek maruziyet düzeylerinde (EAA'ya göre) durvalumab uygulamasının plasenta transferi ile ilişkili olduğu ancak maternal toksisite veya embriyofetal gelişim, gebelik sonucu veya postnatal gelişim üzerine etki göstermediği gözlenmiştir. Doğumdan sonraki 28. günde cynomolgous maymunun sütünde göz ardı edilebilir düzeyde durvalumab tespit edilmiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.