5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antibakteriyeller ATC kodu: J01DH51

Etki mekanizması

İMİCİL iki bileşenden oluşmaktadır: İmipenem ve silastatin sodyum ağırlıkça 1:1 oranında kullanılmıştır.

Imipenem, N-formimidoyl-tienamisin olarak da adlandırılan bir yarı sentetik tienamisin türevidir ve ana bileşiği filamentöz bakteri Streptomyces cattleya tarafından üretilmektedir. İmipenem, bakteri yok edici etkisini, penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP'ler) gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerde bakteriyel hücre duvarı sentezini engelleyerek uygular.

Silastatin sodyum, imipenemi metabolize ederek etkisizleştiren renal enzim dehidropeptidaz- I'nin kompetitif, tersinir ve özgül inhibitörüdür. İntrinsik antibakteriyel aktiviteden yoksundur ve imipenemin antibakteriyel aktivitesini etkilemez.

Farmakokinetik/Farmakodinamik (PK/PD) ilişkisi

Diğer beta-laktam antibakteriyel ajanlara benzer şekilde, imipenem konsantrasyonlarının minimum inhibitör konsantrasyonu MIK'i aşma süresinin (T>MIK), etkililikle çok iyi korelasyon gösterdiği gösterilmiştir.

Direnç mekanizması

İmipeneme direnç şu nedenlerle olabilir:

Gram-negatif bakterilerin dış membranının geçirgenliğinde azalma (porin üretiminin azalması nedeniyle)

İmipenem, dışarı akış pompasına sahip hücreden aktif olarak çıkarılabilir.

PBP'lerin imipeneme affinitesi azalmıştır

İmipenem, görece seyrek görülen karbapenem hidrolize edici beta-laktamazlar haricinde, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin ürettiği penisilinaz ve sefalosporinaz dahil, çoğu beta-laktamaz tarafından hidroliz edilmeye karşı stabilitesini korur.

Diğer karbapenemlere dirençli türler genellikle imipeneme karşı eş direnç gösterir. İmipenem ile kuinolon, aminoglikozit, makrolit ve tetrasiklin sınıfları arasında hedefe bağlı çapraz direnç bulunmamaktadır.

Kesme noktaları

İmipenemin duyarlı (S) patojenleri dirençli (R) patojenlerden ayırmak için geçerli EUCAST MIK kesme noktaları aşağıdaki gibidir (v 1,1 2010-04-27):

Enterobacteriaceae: S≤2mg/l ve R >8 mg/l

Pseudomonas spp: S≤4 mg/l, R >8 mg/l

Acinetobacter spp: S ≤2mg/l ve R >8 mg/l

Staphylococcus spp: Sefoksitin duyarlılığından hesaplanmıştır

Enterococcus spp: S≤4 mg/l, R >8 mg/l

Streptococcus A, B, C, G: Beta-hemolitik streptococcus grupları A, B, C ve G'nin beta- laktam duyarlılığı penisilin duyarlılığından hesaplanmıştır.

Streptococcus pneumoniae: S≤2 mg/l, R >2 mg/l

Diğer streptokoksi: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

Haemophilus influenzae: S≤2 mg/l, R >2 mg/l

Moraxalla catarrhalis: S≤2 mg/l, R >2 mg/l

Neisseria gonorrhoeae: Neisseria gonorrhoeae'nin imipenem ile tedavide iyi bir hedef olduğuna ilişkin yeterli kanıt bulunmamaktadır.

Gram pozitif anaeroblar: S≤2mg/l ve R>8 mg/l

Gram negatif anaeroblar: S≤2mg/l ve R >8 mg/l

Türlerle ilgili olmayan kesme noktaları: S≤2mg/l ve R >8 mg/l

onaylanan izolatlar için klinik tepkiye ilişkin delil buluncaya kadar bunlar dirençli olarak rapor edilmelidir.

Duyarlılık

Edinilmiş direnç prevalansı coğrafi olarak değişebilir; özellikle şiddetli enfeksiyonları tedavi etme sırasında, seçilmiş türlere ilişkin süre ve dirence ilişkin lokal bilgiler istenmektedir. Gerektiğinde, yerel direnç prevalansı madde kullanımının en azından bazı enfeksiyon türlerinde şüpheye yol açacak kadar yüksek olduğu durumlarda uzman tavsiyesine başvurulmalıdır.

Yaygın biçimde duyarlı türler:

Gram pozitif aeroblar:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (Metisiline duyarlı)* Staphylococcus coagulase negatif (Metilisiline duyarlı) Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridanlar grubu

Gram negatif aeroblar: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens

Gram pozitif anaeroblar:

Clostridium perfringens** Peptostreptococcus türleri**

Gram negatif anaeroblar:

Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis grubu Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp.

Veillonella spp.

Direnç geliştirmiş türler problem olabilir:

Gram-negatif aeroblar:

Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa

Doğal olarak dirençli türler:

Gram-pozitif aeroblar:

Enterococcus faecium

Gram negatif aeroblar:

Some strains of Burkholderia cepacia formerly Pseudomonas cepacia) Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (formerly Xanthomonas maltophilia, formerly Pseudomonas maltophilia)

Diğerleri:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

*Bütün metilsine dirençli staphylococci imipenem/dilastatine dirençlidir

**EUCAST olamayan türle ilişkili kesim noktası kullanılır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İmipenem

Plazma konsantrasyonları

İmipenem-silastatinin 20 dakika üzerinde intravenöz infüzyonu 250 mg/250 mg doz için 12 ile 20 mikrogram/ml arasında, 500 mg/500 mg doz için 21 ile 58 mikrogram/ml arasında ve 1000 mg/1000 mg doz için 41 ile 83 mikrogram/ml arasında değişen pik imipenem plazma seviyelerine yol açmıştır. 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ve 1000 mg/1000 mg dozlarını takiben ortalama pik plazma seviyeleri sırasıyla 17, 39 ve 66 mikrogram/ml olmuştur. Bu dozlarda imipenem plazma seviyeleri dört-altı saatte 1 mikrogram/ml veya altına düşmüştür.

Dağılım

İmipenemin insan serumu proteinlerine bağlanması yaklaşık %20'dir.

Biyotransformasyon ve eliminasyon

İmipenem, tek başına verildiğinde böbreklerde dehidropeptidaz-I tarafından metabolize edilir. Birkaç çalışmada tekil (münferit) üriner geri kazanımlar (recovery'ler) %5 ile %40 arasında olmuş, ortalama geri kazanım da %15-20 olmuştur.

Silastatin, dehidropeptidaz-I enziminin spesifik inhibitörüdür ve imipenem metabolizmasını etkili bir şekilde inhibe eder, böylece imipenem ile silastatin birlikte verildiğinde imipenemin hem idrarda hem de plazmada yeterli antibakteriyel düzeylerine ulaşılabilir.

İmipenemin plazma yarı ömrü bir saat olmuştur. Verilen antibiyotiğin yaklaşık %70'i 10 saat içinde idrarda bütün olarak geri kazanılmıştır ve imipenemin idrarla daha fazla atılımı saptanmamıştır. 500 mg/500 mg imipenem-silastatin dozu sonrasında sekiz saate kadar imipenem idrar konsantrasyonları 10 mikrogram/ml'yi aşmıştır. Verilen dozun kalanı, idrarda antibakteriyal açıdan inaktif metabolitler olarak geri kazanılmıştır ve imipenemin dışkıyla atılımı esasen sıfır olmuştur.

Her altı saate varan sıklıklarla verilen imipenem-silastatin rejimlerinde normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda plazmada veya idrarda imipenem birikmesi gözlenmemiştir.

Silastatin

Plazma konsantrasyonları

İmipenem-silastatin 20 dakikalık bir intravenöz infüzyonunun ardından pik plazma seviyeleri 250 mg/250 mg doz için 21 ile 26 µg/ml arasında, 500 mg/500 mg doz için 21 ile 55 µg/ml arasında ve 1000 mg/1000 mg doz için 56 ile 88 µg/ml arasında yer almıştır. 250 mg/250 mg,

500 mg/500 mg ve 1000 mg/1000 mg dozlarını takiben silastatin ortalama pik plazma seviyeleri sırasıyla 22, 42 ve 72 mikrogram/ml olmuştur.

Dağılım

Silastatinin insan serumu proteinlerine bağlanması yaklaşık %40'tır.

Biyotransformasyon ve eliminasyon

Silastatinin plazma yarı ömrü yaklaşık 1 saattir. Silastatin dozunun yaklaşık %70-80'i, imipenem-silastatin verildikten sonraki 10 saat içinde idrarda değişmemiş olarak geri kazanılmıştır. Sonrasında idrarda hiç silastatin görülmemiştir. Yaklaşık olarak %10'u N-asetil metaboiliti olarak bulunmuş olup, bunun, silastatinin aktivitesine benzer şekilde, dehidropeptidaza karşı inhibitör aktivitesi vardır. Dehidropeptidaz-I'in böbrekteki aktivitesi, silastatin kan akışından elimine edildikten kısa süre sonra normal seviyelere dönmüştür.

Böbrek yetmezliği

Tek bir 250 mg/250 mg imipenem-silastatin intravenöz dozunu takiben imipenem için eğri altında kalan alan (EAA), hafif (Kreatinin Klerensi (CrCl) 50-80 ml/dak/1,73 m), orta (CrCL 30-<50 ml/dk./1,73 m) ve ciddi (CrCL<30 ml/dak/1.73 m) böbrek yetmezliği sırasıyla, normal böbrek fonksiyonuna (CrCL>80 ml/dak/1,73 m) sahip gönüllülere göre 1,1 kat, 1,9 kat ve 2,7 kat artmıştır ve hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliğine sahip gönüllülerde, normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllüler ile karşılaştırıldığında sırasıyla 1,6 kat, 2,0 kat ve 6,2 kat olarak artmıştır. Böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla, hemodiyalizden 24 saat sonra verilen tek bir 250 mg/250 mg intravenöz imipenem-silastatin dozundan sonra, imipenemin ve silastatinin AUC'leri sırasıyla 3,7 kat ve 16,4 kat daha yüksek olmuştur. İmipenem ile silastatinin idrarda geri kazanımı, böbrek klerensi ve plazma klerensi, imipenem-silastatin intravenöz verilmesini takiben düşen böbrek fonksiyonu ile azalmaktadır. Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer bozukluğuna sahip hastalarda imipenemin farmakokinetiği belirlenmemiştir. İmipenemin hepatik metabolizmasının kapsamı sınırlı olduğundan, farmakokinetiğinin, hepatik bozukluktan etkilenmesi beklenmemektedir. Bu nedenle, karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar

İmipenem için ortalama klerens (CL) ile dağılım hacmi (Vdss) pediyatrik hastalarda (3 aylıktan 14 yaşa kadar) yetişkinlere oranla %45 daha yüksek bulunmuştur. Vücut ağırlığı başına 15/15 mg/kg imipenem/silastatinin pediyatrik hastalara verildiğinde EAA'si 500 mg/500 mg doz alan yetişkinlerin maruz kaldığı EAA'ye göre yaklaşık %30 daha yüksektir. Daha yüksek bir dozda, 25/25 mg/kg imipenem/silastatinin çocuklara verilmesini takip eden maruziyet, 1000 mg/1000 mg doz alan yetişkinlerin maruziyetine oranla %9 daha yüksektir.

Yaşlılar

Sağlıklı yaşlı yetişkinlerde (kendi yaşları için normal böbrek fonksiyonuna sahip 65-75 yaşlarında), tek bir İMİCİL 500 mg/500 mg farmakokinetik dozu damar içine 20 dakikadan uzun süre verilmiştir ve kendisi için doz değişikliğinin gerekli görülmediği hafif böbrek yetmezliğine sahip gönüllüler için beklenen ile tutarlı olarak tespit edilmiştir. İmipenem ile silastatinin ortalama plazma yarı ömürleri sırasıyla 91 ± 7,0 dakika ve 69 ± 15 dakikadır. Çoklu dozlama imipenem veya silastatinin farmakokinetiği üzerinde etkiye sahip değildir ve imipenem/silastatin birikmesi gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler; tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite araştırmalarına göre, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Hayvan araştırmaları, tek bir yapı olarak imipenem tarafından oluşturulan toksisitenin böbrek ile sınırlı olduğunu göstermiştir. Silastatinin imipenem ile 1:1 oranında birlikte verilmesi imipenemin tavşan ve maymunlardaki nefrotoksik etkilerini önlemiştir. Mevcut kanıtlar, imipenemin tübüler hücrelere girişini önleyerek nefrotoksisiteyi önlediğini göstermektedir.

40/40 mg/kg/gün dozlarında (bolus intravenöz enjeksiyonu) imipenem-silastatin sodyum verilen hamile sinomolgus maymunlarda gerçekleştirilen bir teratoloji araştırmasında kusma, inapetans, kilo kaybı, ishal, düşük ve bazı durumlarda ölüme yol açtığı gösterilmiştir.

İmipenem-silastatin sodyum dozları (yaklaşık 100/100 mg/kg/gün veya insanlar için önerilen normal intravenöz dozun yaklaşık 3 katı) insanların klinik kullanımıyla benzeşen bir intravenöz infüzyon sıklığında hamile sinomolgus maymunlara verildiğinde minimal maternal intolerans (nadiren kusma) meydana gelmiş, hiç anne ölümü meydana gelmemiştir, teratojenisite kanıtı bulunmamıştır; ancak kontrol gruplarına oranla embriyo kaybında artış görülmüştür (bkz. bölüm 4.6).

İmipenem-silastatinin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek üzere hayvanlarda hiçbir uzun süreli çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.