IMURAN 50 mg 1 flakon {Glaxo} Formülü

Bir flakon sodyum tuzu halinde 50 mg azatioprin içerir. Berrak cam şişede, sarı-amber arası renkte, steril ve dondurularak kurutulmuş bir tozdur. Sodyum iyon içeriği yaklaşık 4.5 mg'dır.

Farmakodinamik özellikleri: Azatioprin, 6-merkaptopurinin (6-MP) bir imidazol türevidir. İn vivo ortamda hızla 6-MP’e ve metilnitroimidazole parçalanır. 6-MP, hücre zarlarını geçer ve intraselüler olarak, esas aktif nükleotid olan tioinosinik asit içeren pürin tioanaloglarına dönüşür. Dönüşüm hızı kişiden kişiye değişir. Nükleotidler, hücre zarlarından geçmez ve bu nedenle vücut sıvılarında dolaşamaz. Doğrudan doğruya verildiğinde ya da in vivo azatioprinden türediğinde 6-MP, esas olarak, inaktif oksitlenmiş metabolit tioürik asit olarak elimine edilir. Bu oksidasyon, allopurinol tarafından inhibe edilen bir enzim olan ksantin oksidaz tarafından sağlanır. Metilnitroimidazolün aktivitesi açık bir şekilde tanımlanmamıştır. Ancak, çeşitli sistemler 6-MP ile karşılaştırıldığında azatioprin aktivitesini modifiye etmektedir. Toksisitesi ya da etkinliği bakımından azatioprin veya 6-MP plazma konsantrasyonlarının tayininin prognostik bir değeri yoktur. Etki mekanizması: Etki mekanizmaları henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmamış olmakla birlikte, önerilen bazı mekanizmalar şunlardır

1. Bir pürin antimetaboliti işlevini gören 6-MP'in açığa çıkarılması; 2. SH gruplarının alkilasyon ile olası blokajı; 3. Nükleik asit biyosentezinde pek çok yolun inhibe edilmesi ve böylece, immün cevabın verilmesi ve şiddetlenmesi ile ilgili hücrelerin proliferasyonunun önlenmesi; 4. Pürin tioanalogların dahil edilmesi ile deoksiribonükleik asidin (DNA) zarar görmesi.

Bu mekanizmalardan dolayı, Imuran'ın terapötik etkisi ancak birkaç hafta ya da ay sonra açığa çıkabilir.

Farmakokinetik özellikleri: Imuran’ın üst gastrointestinal yoldan iyi bir emilimi vardır. ³⁵S-azatioprin ile fareler üzerinde yapılan araştırmalar, herhangi bir dokuda aşırı yüksek bir konsantrasyonun varlığını göstermemiştir, ancak beyinde çok az ³⁵S bulunmuştur. Azatioprin ve 6-merkaptopürinin  plazma seviyelerinin Imuran'ın trapötik itkiliği veya toksisitesi ile ilişkisi yoktur.

Imuran, tek başına, ya da daha sık olarak, bağışıklık cevabını etkileyen diğer maddeler (genellikle kortikosteroidler) ve yöntemlerle birlikte uygulanan bir immünsupresan antimetabolittir. Terapötik etkisi ancak haftalar ya da aylar sonra görülebilir ve steroidden tasarruf ettirici bir etki de yapabilir; böylece yüksek dozlarda ve uzun süreli kortikosteroid kullanımında görülen toksisiteyi azaltır. Imuran, kortikosteroidlerle ve/veya diğer immünsupresif madde ve yöntemlerle birlikte, renal transplant, kardiyak transplant ve hepatik transplant gibi organ transplantlarının kabul edilebilirliğini arttırmak ve renal transplant alıcılarının kortikosteroid ihtiyaçlarını azaltmakta endikedir. Imuran kortikosteroid tedavisi istenen, kortikosteroid tedavisini tolere edemeyen veya hastalığı diğer ilk tercih edilen standart tedavilere karşı inatçı olan orta-şiddetli enflamatuar barsak hastalığına (Crohn’s hastalığı veya ülseratif kolit) sahip hastalarda endikedir. Imuran, tek başına ya da genellikle kortikosteroidler ve/veya diğer yöntemlerle birlikte, aşağıda sayılan hastalıkları olan hastaların bir kısmında, kortikosteroid tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılması dahil çeşitli klinik yararlar göstermiştir:

Ciddi romatoid artrit,

Sistemik lupus eritematosus,

Dermatomiyosit/polimiyosit,

Otoimmün kronik aktif hepatit,

Pemfigus vulgaris,

Poliarteritis nodosa,

Otoimmün hemolitik anemi,

Kronik refrakter idiyopatik trombositopenik purpura. Tekrarlayan intermittan multiple sklerozis

Imuran, azatioprine veya ilacın diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlı oldukları bilinen hastalarda kontrendikedir. Hastada 6-merkaptopurine (6-MP) karşı aşırı duyarlılık varsa, Imuran'a karşı da olası aşırı duyarlılık bulunabilir. Gebe olduğu bilinen veya yakın gelecekte hamile olması muhtemel hastalarda Imuran tedavisine başlanmamalıdır (Bakınız "Uyarılar/Önlemler").

İzleme: Imuran kullanılmasının neden olabileceği potansiyel tehlikeler vardır. Eğer, tedavi sırasında hastada görülebilecek toksik etkiler gerektiği gibi izlenebilecekse kullanılmalıdır. Tedavinin ilk sekiz haftası içinde, trombosit sayımı dahil tam kan sayımlarının haftada bir ya da yüksek doz kullanıldığı veya hastada ciddi böbrek ve/veya karaciğer bozukluğu bulunduğu takdirde daha sık yapılması gerekir. Kan sayımı sıklığı tedavinin ilerleyen safhalarında azaltılabilir, fakat tam kan sayımlarının her ay tekrarlanması ya da en azından en fazla üçer ay arayla devam edilmesi önerilir. Imuran alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisini, beklenmedik çürükleri veya kanamayı ya da diğer kemik iliği depresyonu belirtilerini derhal bildirmeleri gerektiği söylenmelidir. Tiopürin metiltransferaz enziminin (TPMT) kalıtsal olarak bulunmadığı bazı kişiler mevcut olup, bu bireyler azatioprinin miyelosupresif etkilerine karşı aşırı derecede duyarlı olabilirler ve bu ajanı içeren Imuran ile tedaviye başlandığında, bu hastaların kemik ilikleri hızlı bir şekilde baskılanabilir. Ayrıca bu sorun, tiopürin metiltransferaz enzimini inhibe eden olsalazin, mesalazin ya da sulfasalazin gibi ilaçların Imuran ile beraber verilmesi ile daha da şiddetlenebilir.

Böbrek ve/veya karaciğer yetmezliği: Imuran’ın toksik etkisinin böbrek yetmezliğinde arttığı belirtilmektedir, fakat kontrollü çalışmalar bunu desteklememektedir. Ancak yine de uygulanan dozların normal dozların alt sınırında olması ve hematolojik cevabın dikkatle izlenmesi önerilir. Dozaj hematolojik toksisite oluşursa daha da azaltılmalıdır. Imuran uygulanan karaciğer disfonksiyonu olan hastalar uyarılmalıdır ve düzenli tam kan sayımları ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu gibi hastalarda Imuran’ın metabolizması bozulabilir ve bu nedenle Imuran’ın dozu önerilen dozun en alt sınırına düşürülmelidir. Eğer hepatik ya da hematolojik toksisite oluşursa doz daha da azaltılmalıdır. Kısıtlı sayıdaki veriler Imuran’ın hipoksantin-guanin-fosforibosiltransferaz eksikliği (Lesch-Nyhan sendromu) olan hastalara yararlı olmadığını belirtmektedir. Dolayısıyla bu gibi hastalarda ilacın bozulmuş (anormal) metabolizması gözönüne alındığında, bu hastalara Imuran önermek doğru olmayacaktır. Imuran'ın emniyetli kullanımı: Imuran tabletleri kullanan sağlık personeli lokal öneri ve/veya yönetmeliklere bağlı kalarak sitotoksik ilaçların kullanımı ile ilgili rehberleri takip etmelidirler. Film kaplı Imuran tabletler bölünmemelidir. Film kaplamanın bozulmamış olması şartıyla, Imuran tabletlerinin elle tutulmasının herhangi bir riski yoktur.

Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı: Gebelik kategorisi D. Imuran hamilelikte risk ve yarar dikkatli değerlendirilmedikçe verilmemelidir. Azatioprin ve/veya metabolitleri azatioprin uygulamasından sonra fötal kanda ve amniyotik sıvıda düşük konsantrasyonlarda bulunmuştur. Hamilelikleri boyunca azatioprin alan anneleri olan neonatların bir kısmında lökopeni ve/veya trombositopeni görülmüştür. Hamilelik boyunca hematolojik izlemede özel dikkat tavsiye edilmektedir. 6-merkaptopurin, azatioprin tedavisi alan kadınların kolostrumunda ve sütünde teşhis edilmiştir.

Mutajenisite: Kromozomal anomaliteler Imuran ile tedavi edilen erkek ve kadın hastalarda görülmüştür. Imuran’ın bu anomalitelerde rolünü değerlendirmek güçtür. Zamanla kaybolan kromozomal anomaliteler Imuran ile tedavi edilen hastaların yumurta ve spermlerindeki lenfositlerde görülmüştür. Çok nadir görülen durumların dışında, Imuran ile tedavi edilen hastaların yumurta ve spermlerinde anomalitenin açıkça görülen fiziksel bir kanıtı gözlenmemiştir. Azatioprin ve uzun dalga ultraviyole ışık; azatioprin ile tedavi edilen bir seri bozuklukların görüldüğü hastalarda sinerjik klastojenik etki göstermiştir.

Karsinojenite: Terapötik dozlarda kendi başına Imuran’ın erkeklerde onkojenik olduğuna

Hipersensitivite reaksiyonları: Zaman zaman idiyosinkratik hipersensitivite niteliğinde görülen çeşitli farklı klinik sendromlar Imuran uygulanmasını takiben tanımlanmıştır. Bu sendromlar, genel halsizlik, baş dönmesi, bulantı, kusma, diyare, ateş, titreme, ekzantem, kızartı, vaskülit, adale ağrıları, artralji, hipotansiyon, renal disfonksiyon, hepatik disfonksiyon ve kolestazis (Bkz. Gastrointestinal yan etkiler). Pek çok vakada, araştırmalar Imuran ile bir bağlantı olduğunu kanıtlamıştır. Azatioprin tedavisine derhal son verilmesi ve dolaşım destekleyici önlemlerin alınması vakaların büyük bir kısmında iyileşme sağlamıştır. Çok nadir olarak bildirilen ölüm vakaları mevcut başka önemli bir patolojilere bağlanmıştır. Imurana karşı bir hipersensitivite reaksiyonunun izlenmesinde, devam eden Imuran uygulamasının gerekliliği kişilere göre dikkatle değerlendirilmelidir.

Hematopoez: Imuran kullanımı doza bağlı, genellikle geri dönüşümlü olan kemik iliği depresyonuyla bağlantılı olabilir, bu da çok sık olarak lökopeni; bazen anemi ve trombositopeni, nadiren agranülositoz, pansitopeni, ve aplastik anemi ile ortaya çıkabilir. Bu değişiklikler, TPMT eksikliğinde böbrek ya da karaciğer yetmezliği olup da myelotoksisiteye yatkın hastalarda veya birlikte allopürinol tedavisi kullanırken IMURAN dozunu azaltmayan hastalarda ortaya çıkar. Ortalama korpüsküler hacimdeki ve kırmızı hücre olan hemoglobin içeriğindeki geri dönüşümlü doza bağlı artışlar Imuran tedavisi ile ilişkili olarak meydana gelmiştir. Megaloblastik kemik iliği değişiklikleri gözlenmiştir, fakat ciddi megaloblastik anemi ve eritroid hipoplazisi seyrektir.

Enfeksiyona duyarlılık: Imuran’ın tek başına veya diğer immunosupresanlarla özellikle de kortikosteroidlerle beraber uygulandığı hastalar viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonlara karşı bir duyarlılık artışı göstermişlerdir.

Gastrointestinal reaksiyonlar: Hastaların az bir kısmında, ilk kez Imuran aldıklarında mide bulantısı görülür. Mide bulantısı, tabletlerin yemeklerden sonra verilmesi halinde ortadan kalkmaktadır. Immünosupresif tedavi uygulanan transplant alıcılarında kolit, divertikülit ve barsak perforasyonu dahil ciddi komplikasyonlar tanımlanmıştır. Ancak etyoloji tamamen tespit edilmemiştir ve yüksek doz kortikosteroidler de uygulanabilir. Imuran ile tedavi edilmiş enflamatuar barsak hastalığı olan kişilerde, ilacın tekrar verilmesi ile nükseden şiddetli diyare görülmüştür. Bu gibi hastaları tedavi ederken, semptomlardaki alevlenmenin ilaca bağlı olabileceği ihtimali her zaman göz önünde tutulmalıdır. Imuran ile tedavi olan hastaların küçük bir yüzdesinde, özellikle böbrek transplant hastalarında ve enflamatuar barsak hastalığı teşhis edilmiş kişilerde pankreatit bildirilmiştir. Her ne kadar yeniden uygulama bazı durumlarda Imuran ile pankreatit arasında bir ilişkinin varlığını doğrulamış ise de, pankreatit vakalarını genellikle bir ilaca bağlamak güçtür. Imuran tedavisine bağlı olan kolestaz ve karaciğer fonksiyonunun bozulması bazen bildirilmiştir ve genellikle tedavinin kesilmesi ile geri dönüşümlüdür. Bu durum hipersensitivite reaksiyonları ile ilişkili olabilir (Bkz. Hipersensitivite reaksiyonları). Nadir, fakat hayati tehlikesi olan hepatik hasar, özellikle transplant hastaları olmak üzere azatioprinin uzun dönem uygulamasına bağlı olarak bildirilmiştir. Hastalardaki histolojik bulgular sinuzoidal dilatasyon, peliozis hepatis, vena okluzif hastalığı, nodüler rejeneratif hiperplazi ile uyumludur. Bazı durumlarda azatioprinin kesilmesi karaciğer histolojisinde ve semptomlarında geçici veya kalıcı düzelmelerle sonuçlanmıştır.

Pulmoner reaksiyonlar: Geri dönüşümlü pnömonit çok nadir olarak bildirilmiştir.

Alopesi: Saç kaybı, azatioprin ve diğer immünosupresif ilaçları alan hastalardaki birkaç durumda görülmüştür. Pekçok örnekte tedavinin devam etmesine karşın durum kendiliğin

Allopurinol/oksipurinol/tiopurinol: Allopurinol, oksipurinol ve tiopurinol ile ksantin oksidaz aktivitesinin inhibisyonu biyolojik olarak aktif 6-tioinosinik asidin biyolojik olarak inaktif 6-tioürik aside dönüşümünün azalması ile sonuçlanır. Allopurinol, oksipurinol ve/veya tiopurinol, 6-merkaptopurin veya azatioprinle birlikte verildiğinde, 6-merkaptopürin ve azatioprin dozunun orijinal dozunun dörtte birine indirilmesi gerekir.

Nöromüsküler blokerler: Imuran, süksinilkolin gibi depolarizan ilaçların oluşturduğu nöromüsküler blokajı arttırabilir ve tübokürarin gibi nondepolarizan ilaçların oluşturduğu blokajı azaltabilir. Bu etkileşimlerin gücünde değişiklikler olabilir.

Varfarin: Azatioprin ile verildiğinde varfarinin antikoagulan etkisinin inhibisyonu bildirilmiştir.

Sitostatik/miyelosupresif ilaçlar: Mümkünse sitostatik ilaçların ya da penisilamin gibi miyelosupresif etkisi olan ilaçların beraber uygulanmasından kaçınılmalıdır. Imuran ve kotrimoksazol arasında ciddi hematolojik anomalilerle sonuçlanan birbirleriyle zıt etkileşim raporları vardır. Imuran ve kaptoprilin beraber uygulanması sonucu gelişmiş hematolojik anomali bildirilen bir vaka da bulunmaktadır. Simetidin ve indometazinin Imuran ile beraber kullanıldığında artabilen miyelosupresif etkileri vardır.

Diğerleri: Furasemid in vitro olarak insan hepatik dokusunda azatioprinin metabolizmasını bozmuştur. Klinik anlamlılık bilinmemektedir.

Aşılar: Imuran’ın immunosupresif aktivitesi canlı aşılarda atipik ve potansiyel zarara neden olur ve bu nedenle Imuran ile tedavi olan hastalara canlı aşı uygulanması teorik olarak kontrendikedir. Ölü aşılara azalmış bir cevap olasıdır ve azatioprin ve kortikosteroid kombinasyonu ile tedavi olan hastalar arasında hepatit B aşısına bu tür bir cevap görülmüştür. Küçük bir klinik çalışma göstermiştir ki, standart tedavi dozlarında Imuran, polivalan pnömokok aşısına karşı gelişen, ortalama antikapsüler spesifik antikor düzeyinin ölçümüyle değerlendirilen koruyucu bağışıklık cevabını olumsuz yönde etkilememektedir. Aminosalisilatlar: Aminosalisilat türevi ilaçların (örneğin olsalazin, mesalazin ya da sulfasalazin) tiopürin metiltransferaz enzimini inhibe ettiğini gösteren in vitro bulgular bulunması nedeniyle bu ilaçlar Imuran tedavisi almakta olan hastalara çok dikkatle uygulanmalıdır (Kullanım için bakınız "Uyarılar/Önlemler").

Imuran enjeksiyon, sadece oral yol pratik olmadığı zaman kullanılmalı ve oral uygulama mümkün olur olmaz kesilmelidir. Sadece intravenöz yoldan uygulanmalıdır. Belirli durumlarda edinilen klinik deneyimler konusunda ilgili tıbbi literatüre bakılmalıdır. (Hekim tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde)

Transplantasyonda doz–yetişkinler ve çocuklar:Uygulanan immünsupresif rejime bağlı olarak, tedavinin ilk günü intravenöz yoldan 5 mg/kg/gün'e kadar doz verilebilir. İdame dozu, 1-4 mg/kg/gün arasındadır; klinik koşullara ve hematolojik toleransa göre ayarlanmalıdır. Bulunan veriler, yalnızca düşük dozlar gerekli olsa bile, gref reddi riskinden dolayı, Imuran tedavisinin süresiz olarak uygulanması gerektiğini göstermektedir.

Diğer vakalarda doz - yetişkinler ve çocuklar: Genelde, başlangıç dozu 1-3 mg/kg/gün’den başlar, klinik cevaba (ki haftalar ya da aylarca görülmeyebilir) ve hematolojik toleransa bağlı olarak bu limitler içinde ayarlanmalıdır. Terapötik cevap alındığı zaman, tedavi dozunun o cevabın sürdürülmesi için uygun en düşük düzeye indirilmesi düşünülmelidir. Üç ay içinde hastanın durumunda bir iyileşme görülmediği takdirde, Imuran tedavisinin kesilmesi değerlendirilmedir. Ancak EBH’li kişilerde en az 12 aylık tedavi süreleri düşünülmelidir ve cevap 3-4 aylık tedaviden önce klinik olarak görülmeyebilir. Klinik koşullara ve hematolojik tolerans dahil hastanın cevabına bağlı olarak gereken idame dozu, 1 mg/kg/gün'den az veya 3 mg/kg/gün'e kadar değişebilir. Renal ve/veya hepatik yetersizliği olan hastalarda dozlar normal aralığın alt sınırından verilmelidir (Bakınız uyarılar/önlemler).

Yaşlılarda uygulama: ("Renal ve/veya hepatik yetersizlik" kısmına bakınız.) Yaşlı hastalara Imuran uygulanması ile ilgili az sayıda deneme vardır. Mevcut veriler yaşlı hastalardaki yan etki sıklığının Imuran ile tedavi olan diğer hastalardan daha yüksek insidansda oluştuğunu kanıtlamamasına karşın, verilen dozların aralığın alt kısımlarından olması tavsiye edilmektedir (Yukarıda bulunan diğer durumlardaki dozajlara bakınız). Hastanın hematolojik cevabını izlemeye ve idame dozunu klinik cevap için gereken minimum düzeye indirmeye özel bir dikkat gösterilmelidir.

Imuran enjeksiyonun hazırlanması ve seyreltilmesi: Imuran enjeksiyon hazırlanırken uyarılar dikkate alınmalıdır. Antimikrobik bir koruyucu içermediğinden hazırlama ve seyreltme tamamen aseptik koşullar altında ve tercihan kullanımdan hemen önce yapılmalı ve kullanılmamış çözeltiler atılmalıdır. Her flakon içeriği 5 ml-15 ml BP’ye göre enjeksiyonluk distile su eklenerek hazırlanmalıdır. Hazır çözelti, 5^o-25^oC arasında saklandığında 5 güne kadar stabilitesini korur. Aşağıdaki infüzyon çözeltilerinden birinin 20 ml-200 ml'ye 5 ml hazır çözelti eklenmesi ile seyreltildiğinde, Imuran, oda sıcaklığında (15o-25oC arası) 24 saate kadar stabilitesini korur: Sodyum klorür intravenöz infüzyon BP (%0.45 a/h ve %0.9 a/h); sodyum klorür (%0.18 a/h) ve glikoz (%4.0 a/h) intravenöz infüzyon BP. Hazırlanan ya da seyreltilen çözeltide gözle görülür bir bulanıklık ya da kristalizasyon olursa, preparat atılmalıdır. İmuran enjeksiyon sadece İnfüzyon BP ile önerilen hacimde hazırlanmalıdır ve yukarıda belirtilen şekilde seyreltilmelidir.

Uygulama: Talimatlara uygun şekilde hazırlandığında, Imuran enjeksiyon, pH'ı 10 ile 12 arasında olan, çok iritan bir çözelti haline gelir. Hazırlanan çözelti açıklandığı gibi seyreltildiğinde, elde edilen çözeltinin pH'ı 8.0 ile 9.5 arasında olması beklenir (seyreltme ne kadar fazla ise pH o kadar düşüktür). Seyreltmenin mümkün olmadığı durumlarda, hazırlanan çözeltinin bir dakikadan az olmayan bir süre içinde yavaş yavaş enjekte edilmesi ve hemen ardından, tavsiye edilen infüzyon çözeltilerinden birinden en az 50 ml verilmesi gerekir. Doku hasarına neden olabilecek perivenöz enjeksiyondan sakınmak için önlem alınmalıdır.

	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.
	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.