4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İMURAN, tek başına, ya da daha sık olarak, bağışıklık cevabını etkileyen diğer maddeler (genellikle kortikosteroidler) ve yöntemlerle birlikte uygulanan bir immünosüpresan antimetabolittir. Terapötik etkisi ancak haftalar ya da aylar sonra görülebilir ve steroidden tasarruf ettirici bir etki de yapabilir; böylece yüksek dozlarda ve uzun süreli kortikosteroid kullanımı ile ilişkilitoksisiteyi azaltır.

İMURAN, kortikosteroidlerle ve/veya diğer immünosüpresif madde ve yöntemlerle birlikte, renal transplant, kardiyak transplant ve hepatik transplant gibi organ transplantlarının sağkalımını artırmak için endikedir. Ayrıcarenal transplant alıcılarının kortikosteroid gereksinimlerini de azaltır.

İMURAN orta ila şiddetli İnflamatuar Bağırsak Hastalığı (IBD) (Crohn hastalığı veya ülseratif kolit) tedavisinde, kortikosteroid tedavisinin gerekli olduğu hastalarda, kortikosteroid tedavisini tolere edemeyen hastalarda veya hastalığı diğer standart ilk basamak tedaviye refrakter olan hastalarda endikedir.

İMURAN, tek başına veya daha çok kortikosteroidler ve / veya diğer tıbbi ürünler ve yöntemler ile kombinasyon halinde, aşağıdakilerden muzdarip hastaların bir kısmında klinik fayda (dozun azaltılması veya kortikosteroidlerin kesilmesini içerebilir) göstermiştir:

Ciddi romatoid artrit,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler

Transplantlar-

Uygulanan immünosüpresif rejime bağlı olarak, tedavinin ilk günü oral yoldan 5 mg/kg/gün'e kadar doz verilebilir.

İdame dozu 1-4 mg/kg/gün arasındadır; klinik durumlara ve hematolojik toleransa göre ayarlanmalıdır.

Bulunan veriler, yalnızca düşük dozlar gerekli olsa bile, greft reddi riskinden dolayı, İMURAN tedavisinin süresiz olarak uygulanması gerektiğini göstermektedir.

Diğer Endikasyonlar

Genelde, başlangıç dozu 1-3 mg/kg /gün' dür ve bu limitler arasında klinik yanıta (bu yanıt haftalar ya da aylarca görülmeyebilir) ve hematolojik toleransa bağlı olarak ayarlanmalıdır.

Terapötik cevap alındığı zaman, tedavi dozunun o cevabın sürdürülmesi için uygun en düşük düzeye indirilmesi düşünülmelidir. Üç ay içinde hastanın durumunda bir iyileşme görülmediği takdirde, İMURAN tedavisinin kesilmesi değerlendirilmelidir. Bununla birlikte, IBD'li hastaları için, en az on iki aylık bir tedavi süresi düşünülmelidir ve tedaviye yanıt, tedaviden üç ila dört ay sonrasına kadar klinik olarak belirgin olmayabilir.

Klinik durumlara ve hematolojik tolerans dahil hastanın cevabına bağlı olarak gereken idame dozu, 1 mg/kg /gün'den az veya 3 mg/kg /gün'e kadar değişebilir.

Pediyatrik popülasyon

Transplantlar

Çocuklar için pozoloji, erişkinlerin pozolojisi ile aynıdır (bkz Bölüm 4.2-Erişkinler- Transplantlar).

Diğer endikasyonlar:

Çocuklar için pozoloji, erişkinlerin pozolojisi ile aynıdır (bkz Bölüm 4.2-Erişkinler- Diğer endikasyonlar).

Kilolu çocuklar :

Aşırı kilolu olduğu düşünülen çocuklar, doz aralığının üst limitindeki dozlara ihtiyaç duyabilir ve bu nedenle tedaviye yanıtın izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 5.2).



Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalara İMURAN uygulanması ile ilgili deneyim sınırlıdır. Mevcut veriler yaşlı hastalardaki yan etki sıklığının İMURAN ile tedavi olan diğer hastalardan daha yüksek olduğunu kanıtlamamasına karşın, böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının takibi ve fonksiyonlarda bozukluk varsa, dozun azaltımının düşünülmesi tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.2.).

Uygulama şekli:

Oral yolla kullanılır.

İMURAN aç ya da tok karnına alınabilir. Ancak hastalar uygulama metodunustandardize etmelidir. Bazı hastalar, ilk kez azatioprin aldıklarında mide bulantısı görülür. Mide bulantısı, tabletlerinin yemeklerden sonra verilmesi halinde ortadan kalkmaktadır. Bununla

birlikte, azatioprin tabletlerin yemek sonrası alınması oral emilimi azaltabilir. Bu nedenle, bu şekilde uygulanmasını takiben, terapötik etkinliğinin izlenmesi değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

İMURANsüt veya süt içeren ürünler ile birlikte alınmamalı, bu gruptaki besinlerden en az 1 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Azatioprin farmakokinetiği böbrek yetmezliğinde bilimsel olarak gösterilmediğinden, spesifik doz önerileri verilemez. Böbrek fonksiyon bozukluğu, azatioprin ve metabolitlerinin daha yavaş eliminasyonuna neden olabileceğinden, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda başlangıç dozlarının azaltılması düşünülmelidir. Hastalar doza bağlı yan etkiler açısından izlenmelidir (bkz.Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Azatioprin farmakokinetiği karaciğer yetmezliğinde bilimsel olarak gösterilmediğinden, spesifik doz önerileri verilemez. Karaciğer fonksiyon bozukluğu, azatioprin ve metabolitlerinin daha yavaş eliminasyonuna neden olabileceğinden, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda başlangıç dozlarının azaltılması düşünülmelidir. Hastalar doza bağlı yan etkiler açısından izlenmelidir (bkz.Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Transplantlar ve Diğer Endikasyonları

Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli – Erişkinler.

Geriyatrik popülasyon:

(Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli – Böbrek Yetmezliği ve Karaciğer Yetmezliği)

TPMT eksikliği olan hastalar:

Kalıtımsal olarak tiyopürin S-metiltransferaz (TPMT) aktivitesi düşük ya da hiç olmayan hastalarda azatioprinin klasik dozlarında ciddi azatioprin toksisitesi riski artar ve genel olarak önemli oranda doz azaltımı gerekir. Homozigot eksikliği olan hastalarda ideal başlangıç dozu belirlenmemiştir.

Heterozigot TPMT eksikliği olan hastaların çoğu, önerilen azatioprin dozlarını tolere edebilir, ancak bazıları dozun azaltılmasını gerektirebilir. TPMT'nin genotipik ve fenotipik testleri mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Diğer ilaçlar ile etkileşim

Allopürinol gibi bir ksantin oksidaz inhibitörü ile azatioprin eşzamanlı olarak uygulandığında, allopürinol azatioprinin metabolize edilme oranını azalttığı için normal azatioprin dozunun sadece % 25'inin verilmesi önemlidir.

Kalıtsal NUDT15 gen mutasyonu olan hastalar



Kalıtsal NUDT15 gen mutasyonu olan hastalar ciddi azatioprin toksisitesi için yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.4.).Bu hastalarda, özellikle NUDT15 varyant homozigotları olanlarda (bkz. Bölüm 4.4.), genellikle dozun azaltılması gerekir. NUDT15 varyantlarının

genotipik testlerinin, azatioprin tedavisine başlamadan önce yapılması düşünülebilir.Her durumda, kan sayımlarının yakından izlenmesi gereklidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

İMURAN, azatioprine veya ilacın diğer bileşenlerine (bkz. Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlı oldukları bilinen hastalarda kontrendikedir.

Hastada 6-merkaptopürine (6-MP) karşı aşırı duyarlılık varsa, İMURAN'a karşı da olası aşırı duyarlılık bulunabilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Canlı organizma aşısı kullanılarak yapılan bağışıklama, bağışıklığı zayıflamış konakçılarda enfeksiyona neden olma potansiyeline sahiptir.Bu nedenle, hastaların azatioprin ile tedavilerinin bitiminden en az 3 ay sonrasına kadar canlı organizma aşıları almamaları önerilir (bkz.Bölüm 4.5).

Ribavirin ve azatioprinin birlikte uygulanması tavsiye edilmez. Ribavirin, etkinliği azaltabilir ve azatioprinin toksisitesini artırabilir (bkz. Bölüm 4.5).

İzleme:

İMURAN kullanımının neden olabileceği potansiyel tehlikeler vardır. Sadece, tedavi sırasında hastada görülebilecek toksik etkiler gerektiği gibi izlenebilecek ise kullanılmalıdır.

Hematolojik yanıtın izlenmesine ve idame dozunun klinik yanıt için gerekli minimum doza düşürülmesine özellikle dikkat edilmelidir.

Tedavinin ilk sekiz haftası içinde, trombosit sayımı dahil tam kan sayımlarının haftada bir ya da yüksek doz kullanıldığı veya hastada ciddi renal ve/veya hepatik bozukluk bulunduğu takdirde daha sık yapılması gerekir. Kan sayımı sıklığı tedavinin ilerleyen safhalarında azaltılabilir, fakat tam kan sayımlarının her ay tekrarlanması ya da en azından en fazla üçer ay arayla devam edilmesi önerilir.

Kan sayımlarında anormal düşüşün ilk işaretlerinde, tedavi hemen kesilmelidir çünkü lökositler ve trombositler tedavi sonlandırıldıktan sonra düşmeye devam edebilir.

İMURAN alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisini, beklenmedik morarmaları veya kanamayı ya da diğer kemik iliği depresyonu belirtilerini derhal bildirmeleri gerektiği söylenmelidir. Azatioprin yeterince erken kesilebilirse, kemik iliği supresyonu geri dönüşlüdür.

Azatioprin hepatotoksiktir ve tedavi sırasında karaciğer fonksiyon testleri rutin olarak izlenmelidir. Öncesinde karaciğer hastalığı bulunan veya hepatotoksik olabilecek bir başka tedavi alanlarda daha sık izlem uygun olabilir. Hasta sarılık ortaya çıktığında azatioprini derhal bırakması konusunda bilgilendirilmelidir.



Kalıtımsal tiyopürin metiltransferaz enzim (TPMT) eksikliği olan kişilerde, azatioprin ile tedaviyi takiben, alışılmışın dışında azatioprinin miyelosupresif etkisine hassasiyet ve hızlı kemik iliği depresyonuna eğilim görülebilir. Bu sorun, olsalazin, mesalazin veya sülfasalazin gibi TPMT'yi inhibe eden ilaçlarla birlikte kullanımda daha da kötüleşebilir. Diğer sitotoksik ilaçlarla kombinasyon halinde 6-merkaptopürin (azatioprinin aktif metaboliti) alan kişilerde TPMT aktivitesinin azalması ile sekonder lösemiler ve miyelodisplazi arasında muhtemel bir ilişki olduğu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bazı

laboratuvarlar TPMT yetmezliğine yönelik testler sunmakta olsa da bu testlerde bütün hastalarda ciddi toksisite riskinin saptandığı görülmemiştir. Bu nedenle, kan sayımlarının yakından izlemi yine de gereklidir. Primer veya sekonder toksisitesi miyelosupresyon olan başka tıbbi ürünler ile birlikte kullanıldığında azatioprinin dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Aşırı Duyarlılık

Geçmişinde 6-merkaptopürine karşı aşırı duyarlılığı olduğundan şüphelenilen hastalara, allerji testleri ile hastanın 6-merkaptopürine karşı aşırı duyarlı olduğu, ama azatioprin açısından negatif olduğu doğrulanmadıkça, bunun ön ilacı olan azatiopirin kullanmaları önerilmemelidir.

Kalıtsal NUDT15 gen mutasyonu olan hastalar

Kalıtsal mutasyona uğramış NUDT15 geni olan hastalar, klasik tiyopürin tedavisi dozlarında, erken lökopeni ve alopesi gibi şiddetli azatioprin toksisitesi açısından yüksek risk altındadır.Bu hastalardan, özellikle NUDT15 varyant homozigotları olanlarda (bkz. Bölüm 4.2) genellikle dozun azaltılması gereklidir.NUDT15 c.415C> T'nin sıklığı Doğu Asyalılarda yaklaşık %10, Hispaniklerde %4, Avrupalılarda %0,2 ve Afrikalılarda %0 olarak etnik değişkenlik göstermektedir.Her durumda, kan sayımlarının yakından izlenmesi gereklidir.

Böbrek ve/veya karaciğer yetmezliği

Böbrek yetmezliği ve/veya karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda azatioprin uygulaması sırasında dikkatli olunması önerilir. Bu hastalarda başlangıç dozunun azaltılması değerlendirilmeli ve hematolojik yanıt dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2)

Lesch-Nyhan sendromu

Sınırlı sayıdaki kanıtlar, hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz eksikliği (Lesch-Nyan sendromu) olan hastalarda azatioprinin etkili olmadığını düşündürmektedir. Bu nedenle, bu hastalardaki anormal metabolizma göz önüne alındığında, bu hastalara azatioprin verilmesi önerilmez.

Nöromüsküler blokör ajanlar

Azatioprin, atrakuryum, roküronyum, sisatraküryum veya süksametonyum (süksinilkolin olarak da bilinir) gibi nöromüsküler bloke edici ajanlarla birlikte verildiğinde özel dikkat gereklidir (bkz. bölüm 4.5). Anestezi uzmanları, ameliyattan önce hastalarına azatioprin verilip verilmediğini kontrol etmelidir.

Mutajenite

İMURAN ile tedavi edilen erkek ve kadın hastalarda kromozomal anormallikler gösterilmiştir. İMURAN'ın bu anormalliklerin gelişimindeki rolünü değerlendirmek güçtür.

Zamanla ortadan kalkan kromozomal anormallikler İMURAN ile tedavi edilen hastaların çocuklarında lenfositlerinde gösterilmiştir. Son derece seyrek görülen durumlar dışında, İMURAN ile tedavi edilen hastaların çocuklarında fiziksel bir anormallik kanıtının ortaya çıktığı gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.6).

İMURAN ve uzun dalga ultraviyole ışınlarının, İMURAN ile tedavi edilen bir dizi hastalığı olan kişilerde sinerjistik klastojenik etkisinin olduğu gösterilmiştir.

Karsinojenite (bkz. Bölüm 4.8)

Azatioprin dahil olmak üzere, immünosüpresif tedavi alan hastalar, lenfoproliferatif hastalıklar ve diğer maligniteler, özellikle cilt kanserleri (melanomlar ve –melanom olmayanlar), sarkomalar (Kaposi ve Kaposi olmayan) ve in situ uterin serviks kanseri gelişmesi açısından risk altındadır. Artan risk, immünosüpresyonun derecesi ve süresi ile ilişkili görünmektedir. İmmünosüpresyonun kesilmesi ile lenfoproliferatif hastalıklarda kısmi regresyon sağlanabildiği bildirilmiştir.

Çoklu immünosüpresanları (tiyopürinler dahil) içeren bir tedavi rejimi kullanırken dikkatli olunmalıdır çünkü bu bazılarının ölüme yol açtığı bildirilen lenfoproliferatif hastalıklarla sonuçlanabilmektedir. Eş zamanlı olarak uygulanan çoklu immünosüpresanların birlikte verilmesi Epstein-Barr virüsü (EBV)-ilişkili lenfoproliferatif hastalıklar riskini arttırmaktadır.

Multipl immünosupresif ajanları alan hastalar fazla immunosupresyon riski altında olabilir bu nedenle bu tür tedaviler etkili olabileceği en alt seviyede sürdürülmelidir.

Genellikle hastalarda cilt kanseri riskini artırdığı için güneş ve UV ışıklarına maruziyet sınırlandırılmalı, ayrıca hastalar koruyucu giysiler giymeli ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanmalıdır.

Azatioprin tek başına veya anti-TNF ajanları ya da diğer immünosupresanlar ile birlikte kullanıldığında, hepatosplenik T hücresi lenfoma raporları alınmıştır. Bildirilen vakaların çoğunun İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı (IBD) popülasyonunda ortaya çıkmasına rağmen, bu popülasyonun dışında dabildirilen vakalar da vardır (bkz. Bölüm 4.8).

Makrofaj aktivasyon sendromu

Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), otoimmün rahatsızlıkları olan, özellikle İnflamatuar Bağırsak Hastalığı (IBD) olan hastalarda gelişebilen, bilinen ve yaşamı tehdit eden bir hastalıktır ve azatioprin kullanımı ile bu durumun gelişme olasılığı artabilir. MAS ortaya çıkarsa veya bundan şüpheleniliyorsa, değerlendirme ve tedaviye olabildiğince erken başlanmalı ve azatioprin tedavisi kesilmelidir. MAS için bilinen tetikleyiciler olduğundan, doktorlar EBV ve sitomegalovirüs (CMV) gibi enfeksiyon semptomlarına dikkat etmelidir.

Varisella zoster virüs enfeksiyonu (bkz. Bölüm 4.8.)

Varisella zoster virüsü enfeksiyonu (VZV; Su Çiçeği ve herpes zoster) immünosupresanların uygulanması sırasında şiddetli hale gelebilir. Özellikle aşağıdaki durumlarda dikkatli olunmalıdır.

Immunosupresanları uygulamaya başlamadan önce hekimin hastada herhangi bir VZV hikayesi olup olmadığı kontrol edilmelidir. Daha önce maruziyetleri belirlemek için serolojik testlerin yapılması yararlı olabilir. Daha önce herhangi bir maruziyet hikayesi olmayan hastalar suçiçeği veya herpes zosterli kişilerle temastan kaçınmalıdır. Eğer hasta VZV'ye maruz kalmışsa hastaların suçiçeği veya herpes zoster geliştirmesini önlemek için özel ilgi gösterilmelidir ve varisella zoster immunglobuliniyle (VZIG) pasif immunizasyon düşünülebilir.

Eğer hasta VZV ile enfekte ise, antiviral ve destekleyici tedavi dahil uygun önlemler alınmalıdır.

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

Diğer immünosüpresif ajanlar ile birlikte azatioprin alan hastalarda JC (Human polyomavirus 2) virüsün neden olduğu fırsatçı bir enfeksiyon olan PML bildirilmiştir. PML'yi düşündüren ilk belirti veya semptomlarda immünosüpresif tedavi kesilmeli ve bir tanı koymak için uygun değerlendirme yapılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit B (bkz. Bölüm 4.8)

Hepatit B taşıyıcıları (altı aydan uzun süredir hepatit B yüzey antijeni [HBsAg] pozitif olan hastalar olarak tanımlanır) veya belgelenmiş geçmiş HBV enfeksiyonu olan, immünosupresanlar alan hastalar, serum HBV DNA ve ALT seviyelerinde asemptomatik artışlarla birlikte HBV replikasyonunun yeniden aktivasyonu riski altındadır. Oral anti- HBV ajanlarıyla profilaktik tedaviyi içeren ilgili kılavuzlar dikkate alınabilir.

Nöromüsküler ajanlar



Azatioprin, tübokürarin veya süksinilkolin gibi nöromüsküler etkili ajanlarla birlikte verildiğinde özellikle dikkat edilmesi gereklidir. Ayrıca süksinilkolin gibi depolarize edici ajanlar tarafından ortaya çıkarılan nöromüsküler bloğu güçlendirebilir (bkz. Bölüm 4.5). Hastalara, ameliyattan önce anestezi uzmanına, aldıkları azatioprin tedavisi hakkında bilgi vermeleritavsiye edilmelidir.

Her bir İMURAN 50 mg Film Kaplı Tablet 74 mg laktoz monohidrat içerir.Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Gıda, süt ve süt içeren ürünler

Azatiyoprinin gıda ile birlikte verilmesi sistemik maruziyeti biraz azaltabilir. Ancak bu muhtemelen klinik açıdan önemli değildir (bkz.Bölüm 4.8). Bu nedenle, azatioprin yemekle birlikte veya aç karnına alınabilir, ancak hastalar uygulama yöntemini standartlaştırmalıdır. 6-merkaptopürini metabolize eden bir enzim olan ksantin oksidaz içerdiğinden ve bu nedenle 6-merkaptopürin plazma konsantrasyonlarının azalmasına neden olabileceğinden, süt veya süt içeren ürünler ile birliktealınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Aşılar

Azatioprinin immünosupresif aktivitesi, canlı aşılara atipik ve potansiyel olarak zararlı bir yanıtla sonuçlanabilir. Bu nedenle hastaların, İMURAN ile tedavilerinin bitiminden en az 3 ay sonrasına kadar canlı aşı yaptırmamaları önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Ölü aşılara karşı azalan bir yanıt olasılığı yüksektir ve İMURAN ve kortikosteroidlerin bir kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda hepatit B aşısına böyle bir yanıt gözlenmiştir.

Küçük bir klinik çalışma, standart terapötik azatioprin dozlarının, ortalama anti-kapsüler spesifik antikor konsantrasyonu temelinde değerlendirildiğinde, çok değerlikli pnömokok aşısına verilen yanıtı zararlı bir şekilde etkilemediğini göstermiştir.

Birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin azatioprine etkisi Ribavirin

Ribavirin inozin monofosfat dehidrojenaz (IMPDH) enzimini inhibe ederek aktif 6- tioguanin nükleotidlerin daha düşük üretimine yol açar. Azatioprin ve ribavirinin eşzamanlı

uygulamasını takiben şiddetli miyelosupresyon bildirilmiştir; bu yüzden, birlikte uygulanmaları önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Sitostatik/miyelosupresif ajanlar (bkz. Bölüm 4.4).

Mümkünse sitostatik ajanların veya penisilamin gibi miyelosupresif etkiye sahip olabilecek tıbbı ürünlerin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.



Azatioprin ve ko-trimoksazol arasında ciddi hematolojik anormallikler ile sonuçlanan birbiriyle çelişen etkileşim raporları mevcuttur.

Azatioprin ve ACE İnhibitörlerinin birlikte uygulanmasına bağlı olarak hematolojik anormalliklerin gelişebileceğini öne süren vaka raporları bulunmaktadır.

Simetidin ve indometasinin, eşzamanlı azatioprin uygulamasıyla artabilen miyelosupresif etkilere sahip olabileceği öne sürülmüştür.

Allopürinol/oksipürinol/tiyopürinol ve diğer ksantin oksidaz inhibitörleri

Ksantin oksidaz aktivitesi allopürinol, oksipürinol ve tiyopürinol tarafından inhibe edilir, bu da biyolojik olarak aktif 6-tioinosinik asidin biyolojik olarak inaktif 6-tiyorik aside dönüşümünün azalmasına neden olur.

Allopürinol, oksipürinol ve / veya tiyopürinol, 6-merkaptopürin veya azatioprin ile birlikte verildiğinde, 6 merkaptopürin ve azatioprin dozuorijinal dozun% 25'ine düşürülmelidir (bkz.Bölüm 4.2).

Febuksostat gibi diğer ksantin oksidaz inhibitörleri, azatioprin metabolizmasını azaltabilir. Yeterli doz azaltımını belirlemek için verileryetersiz olduğundan eşzamanlı uygulama önerilmemektedir.

Aminosalisilat

Aminosalisilat türevlerinin (örn. olsalazin, mesalazin veya sülfasalazin) TPMT enzimini inhibe ettiğine ilişkin in vitro ve in vivo kanıt vardır. Bunedenle, aminosalisilat türevleri ile birlikte uygulandığında daha düşük dozlarda azatioprin kullanılması gerekebilir(bkz. Bölüm 4.4).

Metotreksat

Metotreksat (20 mg/m, oral) 6-merkaptopürinin EAA değerini yaklaşık %31 ve metotreksat (2 veya 5 mg/m, intravenöz) 6-merkaptopürin EAA değerini sırasıyla %69 ve

%93 artırmıştır.

İnfliksimab

Azatioprin ve infliksimab arasında bir etkileşim gözlenmiştir. Azatioprin almakta olan hastalar, infliksimab infüzyonunu izleyen ilk haftalarda 6-TGN (6-tiyoguanin nükleotid, azatioprinin aktif bir metaboliti) seviyelerindegeçici artışlar ve ortalama lökosit sayısında bir düşüş yaşamıştır ve bu değişiklikler 3 ay sonra önceki seviyelere geri dönmüştür.

Nöromüsküler blokör ajanlar



Azatioprinin kürar, d-tubokürarin ve pankuronyum gibi depolarizan olmayan kas gevşetici ilaçların etkisini antagonize ettiğine ilişkin klinik kanıt vardır. Deneysel veriler, azatiyoprinin, d-tubokürarin tarafından üretilen nöromüsküler blokajı tersine çevirdiğini

doğrulamaktadır ve azatioprinin, süksinilkolin tarafından oluşturulan nöromüsküler blokajı güçlendirdiğini göstermektedir(bkz. Bölüm 4.4).

Azatioprinin diğer tıbbi ürünlere etkisi Antikoagülanlar

Azatioprin ile birlikte uygulandığında, varfarin ve asenokumarolün antikoagülan etkisinin inhibisyonu bildirilmiştir; bu nedenle daha yüksek dozlarda antikoagülan gerekebilir. Antikoagülanlar azatioprin ileeşzamanlı uygulandığında pıhtılaşma testlerinin yakından izlenmesi önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İnsanlarda İMURAN'ın teratojenitesiyle ilgili bulgular belirsizdir. Tüm sitotoksik kemoterapilerde olduğu gibi, eşlerden herhangi biri İMURAN alıyorsa yeterli kontraseptif önlemler tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Azatioprin ve metabolitlerinin anneden fetüse transplasental ve transamniyotik yoldan önemli ölçüde geçtiği gösterilmiştir.

İMURAN risk ve fayda değerlendirilmesi yapılmadan, hamile veya yakın zamanda hamile kalma ihtimali olan hastalara verilmemelidir.

Azatioprinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan uzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

İMURAN gerekli olmadıkca gebelik doneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İMURAN tedavisi gören kadınların kolostrumunda ve anne sütünde 6-merkaptopürin tespit edilmiştir. Mevcut veriler, anne sütünden atılanın düşük seviyede olduğunu göstermiştir. Mevcut sınırlı verilerden, yenidoğanlara / bebeklere yönelik riskin olasılığının olmadığı düşünülmektedir, ancak risk tamamen göz ardı edilemez.

İMURAN alan kadınların, faydalar potansiyel risklerden daha ağır basmadığı sürece emzirmeden kaçınmaları önerilir.

Emzirmeye karar verilirse, 6-merkaptopürin güçlü bir immünosupresan olduğu için, emzirilen bebek immünosupresyon, lökopeni, trombositopeni, hepatotoksisite, pankreatit veya 6-merkaptopürine maruziyetin diğer semptomları açısından yakından izlenmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İMURAN tedavisinin insan fertilitesi üzerindeki spesifik etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İMURAN'ın sürüş performansı veya makine kullanma becerisi üzerindeki etkisine ilişkin veri yoktur. Azatioprinin farmakolojisinden bu aktiviteler üzerinde zararlı bir etki öngörülememektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

En önemli advers reaksiyonlar arasında en sık lökopeni, trombositopeni veya anemi olarak ortaya çıkan kemik iliği depresyonu; viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonlar; hayatı tehdit eden karaciğer hasarı; aşırı duyarlılık, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz yer almaktadır.

İMURAN'a yönelik istenmeyen etkilerin sıklığının belirlenmesini desteklemek amacıyla kullanılacak modern klinik bir dokümantasyon yoktur. İstenmeyen etkilerin insidansları endikasyonlarına göre değişebilir. Sıklık sınıflandırması aşağıdaki şekildedir:

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Diğer immünosüpresanlarla kombine olarak azatioprin alan transplantasyon hastalarında viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonlar.

Yaygın olmayan: Diğer hasta popülasyonlarında viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonlar.

Çok seyrek: Diğer immünosüpresanlarla kombine azatioprin kullanımı sonrası JC virüs ilişkili PML olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4)

İMURAN'ı tek başına veya diğer immünosüpresanlarla özellikle kortikosteroidlerle kombine olarak alan hastalar, şiddetli atipik varisella enfeksiyonu, herpes zoster ve diğer enfeksiyöz ajanlar dahil viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonlara karşı bir duyarlılık artışı gösterirler (bkz. Bölüm 4.4.).

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Seyrek:



Lenfoproliferatif bozukluklar, cilt kanserleri (melanomlar ve melanom olmayanlar), sarkomlar (Kaposi ve Kaposi olmayanlar) ve in situ uteri serviks kanseri, akut miyeloid lösemi ve miyelodisplazi dahil neoplazmalar (bkz. Bölüm 4.4).

Non - Hodgkin lenfoma ve diğer malign durumların özellikle cilt kanserleri (melanom ve non - melanom), sarkomlar (Kaposi ve Kaposi olmayan), in situ uterin serviks kanseri gibi durumların gelişme riski, immünosüpresan ilaçlar alan hastalarda artmıştır ve bu nedenle agresif tedavi alan transplant alıcılarında bu tür tedaviler en alt etkili düzeyde sürdürülmelidir. Bağışıklık sisteminin baskılanmış olduğu romatoid artrit hastalarında non- Hodgkin lenfoma geliştirme riskinin yüksek olduğu durumlar genel popülasyonla kıyaslandığında en azından kısmen hastalığın kendisi ile ilgili olduğu görünmektedir.

Akut myeloid lösemi ve myelodisplazi (bazıları kromozomal anomalilerle birlikte) seyrek olarak bildirilmiştir.

Bilinmiyor: Hepatosplenik T hücreli lenfoma (bkz. Bölüm 4.4)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kemik iliği fonksiyonunun baskılanması, lökopeni Yaygın: Trombositopeni

Yaygın olmayan: Anemi

Seyrek: Agranülositoz, pansitopeni, aplastik anemi, megaloblastik anemi, eritroid hipoplazi

İMURAN daha sıklıkla lökopeni ancak bazen anemi, trombositopeni ve seyrek olarak agranülositoz pansitopeni ve aplastik anemi olarak ifade edilen dozla ilişkili genellikle geri dönüşümlü kemik iliği fonksiyonunun baskılanmasına sebep olabilir. Bu gibi durumlar özellikle miyelotoksisiteye yatkınlığı olan hastalarda, örneğin tiyopürin metiltransferaz enziminin (TPMT) eksikliğinde, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan ve İMURAN dozunun azaltılmasında başarısız olunan hastalarda ve aynı zamanda allopürinol tedavisi alıyorlar ise meydana gelebilir.

Geri dönüşümlü, doza bağlı alyuvarların ortalama hacminde ve hemoglobin içeriğinde İMURAN tedavisiyle birlikte artış meydana gelmiştir. Ayrıca megaloblastik kemik iliği değişiklikleri gözlenmiştir fakat şiddetli megaloblastik anemi ve eritroid hipoplazi seyrektir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite reaksiyonları.

Çok seyrek: Steven - Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz.

Zaman zaman idiyosinkratik hipersensitivite niteliğinde görülen çeşitli farklı klinik sendromlar İMURAN uygulanmasını takiben tanımlanmıştır. Bu sendromlar, genel halsizlik, baş dönmesi, bulantı, kusma, diyare, ateş, titreme, ekzantem, kızartı, eritema nodozum, vaskülit, adale ağrıları, artralji, hipotansiyon, böbrek fonksiyon bozukluğu, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve kolestazis (bkz. Hepatobiliyer Bozukluklar).

Pek çok vakada, İMURAN ile bir bağlantı olduğu kanıtlanmıştır.

İMURAN tedavisine derhal son verilmesi ve dolaşım destekleyici önlemlerin alınması vakaların büyük bir kısmında iyileşme sağlamıştır. Altta yatan başka patolojiler çok nadir olarak bildirilen ölüm vakalarına katkıda bulunmuştur.

İMURAN'a karşı bir hipersensitivite reaksiyonunun izlenmesinde, devam eden İMURAN uygulamasının gerekliliği kişilere göre dikkatle değerlendirilmelidir

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Reversibl pnömoni.

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı.

Yaygın olmayan: Pankreatit.

Çok seyrek: Kolit, divertikülit ve bağırsak perforasyonu transplantasyon yapılan popülasyonlarda ve ayrıca şiddetli diyare inflamatuar bağırsak hastalığı popülasyonlarında bildirilmiştir.

Hastaların az bir kısmında, ilk kez İMURAN aldıklarında mide bulantısı görülür. Mide bulantısı, tabletlerin yemeklerden sonra verilmesi halinde ortadan kalkmaktadır. Bununla birlikte, azatioprin tabletlerin yemek sonrası alınması oral emilimi azaltabilir; bu nedenle,

bu şekilde uygulanmasını takiben, terapötik etkinliğinin izlenmesi değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 5.2).

İmmünosupresif tedavi uygulanan transplant alıcılarında kolit, divertikülit ve bağırsak perforasyonu dahil ciddi komplikasyonlar tanımlanmıştır. Ancak etiyolojisi açıkça bilinmemektedir ve yüksek doz kortikosteroidler ile ilgili olabilir. İnflamatuar bağırsak hastalığı için İMURAN ile tedavi edilen hastalarda ilacın tekrar verilmesi ile nükseden şiddetli diyare bildirilmiştir. Bu tür hastalar tedavi edilirken semptomların şiddetlenmesinin ilaca bağlı olabileceği ihtimali her zaman göz önünde tutulmalıdır.

İMURAN ile tedavi olan hastaların küçük bir yüzdesinde, özellikle renal transplant hastalarında ve inflamatuar bağırsak hastalığı teşhis edilmiş kişilerde pankreatit bildirilmiştir.

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Kolestaz.

Seyrek: Hayati tehlike yaratabilecek karaciğer hasarı.

İMURAN tedavisine bağlı olan kolestaz ve karaciğer fonksiyonunun bozulması bazen bildirilmiştir ve genellikle tedavinin kesilmesi ile geri dönüşümlüdür. Bu durum hipersensitivite reaksiyonları ile ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8.– Bağışıklık sistem bozuklukları).

Nadir, fakat hayati tehlikesi olan karaciğer hasarı, özellikle transplant hastaları olmak üzere İMURAN'ın uzun dönem uygulamasına bağlı olarak bildirilmiştir. Hastalardaki histolojik bulgular sinüzoidal dilatasyon, peliozis hepatis, vena oklizif hastalığı, nodüler rejeneratif hiperplaziyi içermektedir. Bazı durumlarda İMURAN'ın kesilmesi karaciğer histolojisinde ve semptomlarında geçici veya kalıcı düzelmelerle sonuçlanmıştır.

Deri ve deri -altı doku hastalıkları

Seyrek: Alopesi

Bilinmiyor: Sweet sendromu (akut febril nötrofilik dermatoz), fotosensitivite

Saç kaybı, azatioprin ve diğer immünosupresif ilaçları alan hastalardaki birkaç durumda görülmüştür. Pek çok örnekte tedavinin devam etmesine karşın durum kendiliğinden çözümlenmiştir. İMURAN

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda istenmeyen etkilerin sıklık, tip ve şiddetinin erişkinlerdeki ile aynı olması beklenir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve bulgular

Nedeni belli olmayan enfeksiyonlar, boğaz ülserasyonu, morarma ve kanama, İMURAN'ın aşırı dozunun ana belirtileridir ve bunlar 9 ila14 gün sonra maksimal seviyeye çıkabilecek kemik iliği depresyonu sonucudur. Bu belirtilerin tek bir akut aşırı dozdan sonra değil,

kronik aşırı dozdan sonra ortaya çıkması daha olasıdır. Tek bir aşırı dozda 7,5 g azatioprin alan bir hasta bildirilmiştir. Bu aşırı dozun ani toksik etkileri mide bulantısı, kusma ve diyare olup; bunları hafif lökopeni ve karaciğer fonksiyonunda hafif anormallikler izlemiştir. İyileşme sekelsiz olmuştur.

Tedavi

Spesifik bir antidotu olmadığından, kan sayımları yakından izlenmeli ve gerekirse uygun kan transfüzyonu ile birlikte geneldestekleyici önlemler alınmalıdır. İMURAN'ın doz aşımı durumunda aktif önlemler (aktif kömür kullanımı gibi), ilacın yutulmasından sonraki 60dakika içinde alınmazsa etkili olmayabilir.

Daha ileri tedavi klinik olarak belirtildiği gibi veya ulusal zehir danışma merkezlerinin önerdiği şekilde yapılmalıdır.

İMURAN kısmen diyaliz edilebilse de, aşırı dozda İMURAN alan hastalar için diyalizin değeri bilinmemektedir

Pürin tioanalogların dahil edilmesi yolu ile deoksiribonükleik asidin (DNA) zarar görmesi.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.