INCIVO 375 mg 168 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proteaz inhibitörü ATC Kodu: J05AE11 Etki mekanizması

Telaprevir, viral replikasyon için temel olan HCV NS3^4A serin proteaz inhibitörüdür.

in vitro çalışmalar

HCV’ye karşı telaprevirin aktivitesi

HCV alt-tip 1b replikasyon tayininde, vahşi-tip HCV’ye karşı telaprevir IC50 değeri, 0.28 ^M’lik alt-tip 1a enfeksiyöz virüs tayini IC50’ye benzer şekilde 0.354 ^M idi.

Direnç

Tedavideki virolojik başarısızlık veya relaps ile ilişkili HCV varyantları replikon tayinindeki bölge-yönlenmeli mutajenezle değerlendirilmiştir. V36A/M, T54A/S, R155K/T, ve A156S varyantları, telaprevire in vitro daha düşük direnç düzeyleri göstermiştir (telaprevir IC50’de 3 ila 25 kat artış) ve A156V/T ve V36M+R155K varyantları telaprevire in vitro daha yüksek direnç düzeyleri göstermiştir (telaprevir IC50’de > 25 kat artış). Hastalardan türetilen dizilerden oluşturulan replikon varyantları, benzer sonuçlar göstermiştir.

Telaprevir dirençli varyantların in vitro replikasyon kapasitesi vahşi-tip virüsünkilerden daha düşüktü.

Çapraz-direnç

Telaprevir-dirençli varyantlar, HCV repkilon sisteminde proteaz inhibitörü temsilcilerine karşı çapraz-direnç için test edilmiştir. Pozisyon 155 veya 156’daki tek substitisyonlu replikonlar ve 36 ve 155 rezidülerinde substitüsyonlu çiftli varyantlar geniş bir duyarlılık aralığında test edilen tüm proteaz inhibitörlerine çapraz-direnç göstermişti. Çalışılan tüm telaprevir dirençli varyantlar bu replikon sisteminde interferon-alfa, ribavirin ve HCV nükleosid ve non-nükleosid polimeraz inhibitörleri temsilcilerine tamamen duyarlı kalmıştı. Telaprevir gibi HCV NS3-4A proteaz inhibitörü bazlı tedavinin başarısız olduğu kişilere tekrar tedavi vermek ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır ve telaprevir tedavi kürlerinin tekrarlandığı herhangi bir veri yoktur.

Klinik viroloji çalışmaları

Telaprevir Faz 2 ve 3 klinik çalışmalarda, tedavi görmemiş ve önceki tedavinin başarısız olduğu hastalarda başlangıçta (tedavi öncesi) baskın olarak telaprevir dirençli varyant sıklığı seyrekti(V36M, T54A ve R155K < %1 ve T54S %2.7). Telaprevire baskın başlangıç direnci, telaprevir, peginterferon alfa ve ribavirin ile başarılı tedaviyi engellemez. Başlangıçtaki telaprevire baskın başlangıç direncinin etkisi, daha önceden tedaviye hiç yanıt alınamayanlarda olduğu gibi interferona yanıtı zayıf olanlarda en yüksek görünmektedir.

Bir Faz 3 klinik çalışmada T12/PR rejimi ile tedavi edilen 1.169 kişinin toplam 215’i, tedavide virolojik başarısızlığa (n = 125) veya relapsa (n = 90) sahipti. Bu 215 kişideki HCV popülasyon dizilim analizine dayalı olarak, telaprevir-dirençli HCV varyantlarının ortaya çıkması 105 (%84) virolojik başarısızlık ve 55 (%61) relaps gösterenlerde saptanmıştır ve 15 (%12) virolojik başarısızlık ve 24 (%27) relaps gösterende vahşi-tip virüs saptanmıştır. HCV dizilim verileri, 16 (%7) denek için mevcut değildi. Telaprevir-dirençli varyantların dizilim analizi, telaprevir etki mekanizmasıyla uyumlu olarak NS3-4A proteaz bölgesindeki 4 pozisyonda substitüsyon tanımladı ( V36A/M, T54A/S, R155K/T, ve A156S/T/V). Telaprevir tedavisi sırasında tedavide virolojik başarısızlık, baskın olarak daha yüksek-düzeyli direnç varyantları ile ilişkilendirilmiştir ve relaps, baskın olarak daha düşük-düzeyli direnç varyantları ya da vahşi-tip virüs ile ilişkilendirilmiştir.

Baskın olarak HCV genotip 1a’lı kişiler, V36M ve R155K tek ve kombinasyon varyantlara sahipti, oysa baskın olarak HCV genotip 1b’li kişiler, V36A, T54A/S ve A156S/T/V varyantlarına sahipti. Bu fark, olasılıkla genotip 1a’dan ziyade genotip 1b V36M ve R155K substitüsyonları için daha yüksek genetik bariyer nedeniyledir.

Telaprevir ile tedavi edilen kişiler arasında tedaviyle virolojik başarısızlık genotip 1b’ye göre genotip 1a’lı kişilerde daha sıktı ve daha önce hiç cevap vermeyenlerde diğer popülasyonlardakinden (tedavi görmemiş, relaps gösterenler, kısmi yanıt verenler) daha sıktı (bakınız bölüm 5.1, Klinik Deneyim, Daha önce Tedavi edilen Erişkinlerdeki Etkinlik).

SVR’ye ulaşmayan INCIVO ile tedavi edilen kişilerin takip analizi, vahşi tip virüs popülasyonunun arttığını ve telaprevir dirençli varyant popülasyonunun telaprevir tedavisinin sonunda zamanla saptanamaz hale geldiğini göstermiştir. Telaprevir-dirençli varyantların tedavi sırasında ortaya çıktığı 108, 111 ve C216 Faz 3 çalışmalarındaki, tedavi görmemiş ve daha önce tedavi edilmiş 255 kişiden, 152 kişi (%60) popülasyon dizilimiyle saptanan dirençli varyanta sahip değildi (ortalama 10 aylık takip süresi). 255 kişide saptanan 393 dirençli varyanttan, varyant NS3-36’nın %68’i, NS3-54’ün %84’ü, NS3-155’in %59’u, NS3-156’nın %86’sı ve NS3-36M+NS3-155K’nın %52’si daha sonraları saptanamamıştır.

Hiç tedavi görmemiş ve önceki tedavinin başarısız olduğu hastalarda INCIVO tedavisi uygulanan Faz 2 ve Faz 3 çalışmanın SVR saptanmayan 98 kişilik takip çalışmasında, telaprevir dirençli varyantlar, kişilerin %85’inde (83/98) daha sonra saptanamamıştır (ortalama 27.5 aylık takip). Popülasyon dizilimiyle (n=20) vahşi-tip hepatit C’ ye sahip kişilerin alt grup klonal dizilim analizi, telaprevir tedavisinin başlatılmasından önceki ve takip dönemindeki dirençli varyantların sıklığı ile karşılaştırıldığında tüm deneklerdeki HCV varyant popülasyonunun tedavi öncesi düzeylere geri döndüğünü göstermiştir. Telaprevire dirençli varyantların popülasyon sekanslamasıyla saptanamaz duruma gelmesi, genotip 1a hastalarında baskın olarak tespit edilen NS3-36 (6 ay), NS3-155 (9 ay) ve NS3-36M+NS3-155K (12 ay) varyantlarında, genotip 1b hastalarında baskın olarak tespit edilen NS3-54 (2 ay) ve NS3-156 (3 ay) varyantlarına göre daha uzun sürmüştür.

Klinik deneyim

Genotip 1 kronik hepatit C’li kişilerde INCIVO güvenliliği ve etkinliği, üç Faz 3 çalışmasında değerlendirilmiştir: hiç tedavi görmemişlerde yürütülen 2 ve daha önce tedavi görmüş kişilerde (relaps gösterenler, kısmı yanıt verenler ve hiç yanıt vermeyenler) yürütülen 1 çalışma. 108, 111 ve C216 kodlu bu çalışmalardaki kişiler, kompanse karaciğer hastalığına, saptanabilir HCV RNA düzeyine ve kronik hepatit C ile uyumlu karaciğer histopatolojisine sahipti.

Başka bir şekilde belirtilmedikçe, INCIVO her 8 saatte bir 750 mg dozajında uygulanmıştı; peginterferon alfa-2a dozu, 180 pg/hafta idi ve ribavirin dozu 1.000 mg/gün (vücut ağırlığı < 75 kg olan kişiler) ya da 1.200 mg/gün (vücut ağırlığı > 75 kg olan kişiler) idi. Plazma HCV RNA değerleri, Yüksek Saflık Sistemi ile kullanımda, COBAS® TaqMan® HCV testi (versiyon 2.0) kullanılarak ölçülmüştür. Bu yöntem, 25 IU/ml’lik daha düşük saptama sınırına sahipti. Faz 3 çalışmanın tanımlama bölümünde, SVR, çalışmanın 72’inci haftasındaki muayenede son ölçülen değerlere göre tanımlanmıştır ve virolojik tam şifa olarak ele alınmaktadır.

72’inci haftadaki muayenede veri olmaması halinde, 12’inci haftadan sonraki son yapılan HCV RNA veri noktası kullanılmıştır. Ek olarak SVR belirlenmesinde 25 IU/ml’lik saptama sınırı da kullanılmıştır.

Hiç tedavi görmemiş erişkinlerdeki etkinlik Çalışma 108 (ADVANCE)

Çalışma 108, hiç tedavi görmemiş kişilerde yürütülen randomize, çift-kör, paralel-grup, plasebo-kontrollü Faz 3 çalışmasıydı. INCIVO, 24 veya 48 haftalık peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyon tedavisinin ilk 8 haftasında (T8/PR rejimi) veya ilk 12 haftasında (T12/PR rejimi) verilmiştir. 4’üncü ve 12’inci haftalarda HCV RNA saptanamayan kişiler 24 haftalık peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavisi aldı ve 4’üncü ve 12’inci haftalarda saptanamayan HCV RNA’sı olmayan kişiler 48 haftalık peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavisi aldılar. Kontrol rejimi (Pbo/PR), ilk 12 hafta için telaprevir ile plasebonun karşılaştırıldığı ve 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirinli 48 haftalık sabit bir tedavi süresine sahipti.

Çalışmaya dahil edilen 1.088 kişinin, medyan yaşı 49 yaş idi (aralık 18 ila 69) ; kişilerin %58’i erkekti; %23’ünün vücut kitle indeksi > 30 kg/m2 idi; %9’u siyahtı; %11’i hispanik veya latindi; %77’si >800.000 IU/ml HCV RNA başlangıç düzeylerine sahipti; %15’i köprü yapan fibrözise sahipti; %6’sı sirozluydu; %59’u HCV genotip 1a’ya sahipti; ve %40’ı HCV genotip 1b’ye sahipti.

T8/PR grubu için SVR oranı %72 (261/364) idi (P< 0.0001, Pbo/PR48 grubuna kıyasla). Tablo 5 önerilen T12/PR ve Pbo/PR48 grupları için yanıt oranlarını göstermektedir.

T12/PR: 24 veya 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta INCIVO Pbo/PR: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta plasebo

a. P< 0.0001; Pbo/PR48’e kıyasla T12/PR . T12/PR ile Pbo/PR grupları arasındaki SVR oranlarındaki farklılık (%95 güven aralığı) 33 idi (26, 39).

b. %95 güven aralığı

SVR oranları; cinsiyet, yaş, ırk, etniklik, vücut kitle indeksi, HCV genotip alt tipleri, başlangıç HCV RNA (<800.000, >800.000 IU/ml) ve karaciğer fibrozunun boyutu açısından alt gruplara göre Pbo/PR48 ile kıyaslandığında T12/PR için daha yüksekti (en az %28’lik mutlak fark). Tablo 6 alt-gruplara ait kişilerdeki SVR oranlarını göstermektedir.

T12/PR: 24 veya 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta INCIVO Pbo/PR: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta plasebo

Çalışma 111 (ILLUMINATE)

Çalışma 111, hiç tedavi görmemiş kişilerde yürütülen Faz 3, randomize, açık etiketli bir çalışmaydı. Bu çalışma, 24 hafta (T12/PR24 rejimi) veya 48 hafta (T12/PR48 rejimi) süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda 12 hafta süreyle INCIVO ile tedavi edilen 4’üncü ve 12’inci haftalarda saptanamayan HCV RNA’lı kişilerdeki SVR oranlarını karşılaştırmak için tasarlanmıştı. 4’üncü ve 12’inci haftalarda saptanamayan HCV RNA’lı kişiler, 20nci haftada ya 24 haftalık ya da 48 haftalık peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavisi almak üzere randomize edildiler. Başlıca değerlendirme, 4’üncü ve 12’inci haftalarda saptanamayan HCV RNA’lı kişilerde 48 haftaya kıyasla 24 haftalık rejimin -%10.5’lik bir sınırın kullanıldığı bir non-inferiority (aşağı olmama/eşdeğer olma) değerlendirmesiydi.

Çalışmaya alınan 540 kişinin, medyan yaşı 51 idi (aralık: 19 ila 70); kişilerin %60’ı erkekti; %32’si > 30 kg/m2 vücut kitle indeksine sahipti; %14’ü siyahtı; %10’u hispanik veya latindi; %82’si > 800.000 IU/ml başlangıç HCV RNA düzeyine sahipti; %16’sı köprülenme yapan fibrozise sahipti; %11’i sirozluydu; %72’si HCV gentop 1a’ya sahipti; ve %27’si HCV genotip 1b’liydi.

Toplam 352 (%65) kişi, 4’üncü ve 12’inci haftalarda saptanamayan HCV RNA’ya sahipti. Tablo 7, yanıt oranlarını göstermektedir. 4’üncü ve 12’inci haftalarda saptanamayan HCV RNA’ya sahip kişilerde, peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavisinin 48 haftaya uzatılmasının herhangi ek bir yararı yoktu (%2’lik SVR oranlarındaki fark; %95 güven aralığı: -%4, %8).

T12/PR24: 24 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta INCIVO T12/PR48: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta INCIVO

a. Tüm hastalar, 4 ve 12’inci haftalarda saptanamayan HCV RNA’lı 322 kişi ve çalışmada tedavi edilen diğer 218 kişiyi (4 ve 12’inci haftalarda saptanamayan HCV RNA’sı olmayan 118 ile randomizasyonun yapıldığı 20 haftadan önce çalışmayı bırakan 100 kişi) içermektedir.

b. %95 güven aralığı

Siyah deneklerde SVR oranı %62 (45/73 idi. Tablo 8, başlangıçtaki karaciğer fibrozis derecesine göre SVR oranlarını göstermektedir.

T12/PR24: 24 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta INCIVO T12/PR48: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta INCIVO

a. Tüm hastalar, 4 ve 12’inci haftalarda saptanamayan HCV RNA’lı 322 kişi ve çalışmada tedavi edilen diğer 218 kişiyi (4 ve 12’inci haftalarda saptanamayan HCV RNA’sı olmayan 118 ile randomizasyonun yapıldığı 20 haftadan önce çalışmayı bırakan 100 kişi) içermektedir.

Daha önceden tedavi gören erişkinlerdeki etkinlik Çalışma C216 (REALIZE)

Çalışma C216, daha önceki peginterferon alfa-2a ve ribavirin veya peginterferon alfa-2b ve ribavirin tedavisi ile SVR’ye ulaşmayan deneklerde yürütülen randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir faz 3 çalışmasıydı.

Çalışmaya, daha önce relaps gösterenler (pegile interferon bazlı rejimle tedavin sonunda HCV RNA saptanamayan fakat 24 haftalık takip tedavisi içerisinde HCV RNA saptanabilir kişiler) ve daha önceki yanıt vermeyenler (en az 12 haftalık daha önceki tedavi kürü sonunda ve bu tedavi sırasında saptanamayan HCV RNA’sı olmayan kişiler) dahil edilmiştir. Yanıt vermeyen popülasyon, 2 gruptan oluşuyordu: daha önceki kısmi yanıt verenler (12’inci haftada HCV RNA da 2 log10 veya daha fazla azalma gösterenler, ancak peginterferon ve ribavirin ile tedavi sonunda HCV RNA saptanamayan düzeye ulaşmayanlar) ve daha önceki, hiç yanıt vermeyenler (önceki peginterferon ve ribavirin tedavisiyle 12’inci haftada HCV RNA’da 2 log10’ dan daha az azalma gösterenler).

Denekler, üç tedavi grubundan birine 2:2:1 oranlamayla randomize edildiler: eş zamanlı başlama (T12/PR48): gün 1’den 12 haftaya INCIVO; gecikmeli başlama (T12(DS)/PR48): 5’ nci haftadan 16’ ncı haftaya INCIVO; Pbo/PR48: 16 hafta boyunca plasebo. Tüm tedavi rejimleri; 48 haftalık peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavi süresine sahipti.

Çalışmaya dahil edilen 622 kişinin medyan yaşı 51 yaş idi (aralık: 21 ila 70); deneklerin %70’i erkekti; %26’sı > 30 kg/m2 vücut kitle indeksine sahipti; %5’i siyahtı; %11’i hispanik veya latindi; %89’u > 800.000 IU/ml başlangıç HCV RNA düzeyine sahipti; %22’si köprü fibrozise sahipti; %26’sı sirozluydu; %54’ü HCV gentopi 1a’ya sahipti; ve %46’sı HCV genotip 1b’liydi.

T12(DS)/PR grubu SVR oranları, önceki relaps gösterenler için %88 (124/141), önceki kısmi yanıt verenler için %56 (27/48) ve önceki hiç yanıt vermeyenler için %33 (25/75) idi. Tablo 9, önerilen eş zamanlı başlama (T12/PR48) ve Pbo/PR48 için yanıt oranlarını göstermektedir.

T12/PR48: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda 4 hafta plasebonun takip ettiği 12 hafta INCIVO

Pbo/PR48: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda 16 hafta plasebo

a. P<0.001, Pbo/PR48’ya kıyasla T12/PR. T12/PR ile Pbo/PR48 grupları arasındaki SVR oranlarındaki fark (%95 güven aralığı) daha önceki relaps gösterenler için 63 (51, 74) daha önceki kısmi yanıt verenler için 46 (27,66) ve daha önceki hiç yanıt vermeyenler için 26 (13,39) idi.

b. %95 güven aralığı

Çalışmadaki tüm popülasyonlar için (daha önceki relaps gösterenler, daha önceki kısmi yanıt verenler ve daha önceki hiç yanıt vermeyenler) SVR oranları, cinsiyet, yaş, ırk, etniklik, vücut kitle indeksi, HCV genotip alt tipleri, başlangıç HCV RNA düzeyi ve karaciğer fibrozunun boyutu açısından alt gruplara göre Pbo/PR48 grubuna göre T12/PR grubu için daha yüksekti. Tablo 10 karaciğer fibrozu derecesine göre SVR oranlarını göstermektedir.

T12/PR48: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda 4 hafta plasebonun takip ettiği 12 hafta INCIVO

Pbo/PR48: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda 16 hafta plasebo

Tablo 11’de 4’üncü haftadaki yanıta göre T12(DS)/PR grubundaki daha önce kısmi yanıt verenlerle, daha önce hiç yanıt vermeyenlerdeki SVR oranlarını (HCV RNA’da < 1 log10 veya > 1 log10 azalma) gösterilmektedir.

a Yalnızca 4’üncü haftada HCV RNA sonucu olan hastaların verilerini içerir. Çalışma 106 ve Çalışma 107

Çalışma 106, daha önceki peginterferon alfa-2a ve ribavirin veya peginterferon alfa-2b ve ribavirin tedavisinin başarısız olduğu kişilerin dahil edildiği randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir Faz 2 çalışmasıydı. Tedavinin 4 ve 12’inci haftalarında saptanamayan HCV RNA’ya sahip T12/PR24 grubundaki daha önceki relaps gösterenler arasında SVR oranı %89 (25/28) ve relaps oranı %7 idi.

Çalışma 107, telaprevir Faz 2 çalışmasının kontrol grubunda (plasebo, peginterferon alfa-2a ve ribavirin) tedavi edilen ve bu Faz 2 çalışmasında SVR’ye ulaşmayan kişilerin açık etiketli bir uzatma çalışmasıydı. Tedavinin 4 ve 12’inci haftalarında saptanamayan HCV RNA’ya sahip T12/PR24 grubundaki daha önceki relaps gösterenler arasında SVR oranı %100 (24/24) idi.

Peginterferon alfa-2a veya 2b kullanımı

Daha önce hiç tedavi görmemiş kişilerdeki, Faz 2a açık-etiketli, randomize çalışma C208’de iki tip peginterferon alfa (2a ve 2b) çalışılmıştır.

Tüm denekler, peginterferon alfa/ribavirin standart tedavi ile kombinasyonda 12 hafta INCIVO almıştır. Denekler, 4 tedavi grubundan birine randomize edilmiştir:

- Peginterferon alfa-2a 180 ^g/hafta ve ribavirin 1.000 veya 1.200 mg/gün ile her 8 saatte bir 750 mg INCIVO

- Peginterferon alfa-2b 1.5 ^g/kg/hafta ve ribavirin 800 veya 1.200 mg/gün ile her 8 saatte bir 750 mg INCIVO

- Peginterferon alfa-2a 180 ^g/hafta ve ribavirin 1.000 veya 1.200 mg/gün ile her 12 saatte bir 1.125 mg INCIVO

- Peginterferon alfa-2b 1.5 ^g/kg/hafta ve ribavirin 800 veya 1.200 mg/gün ile her 12 saatte bir 1.125 mg INCIVO

Peginterferon alfa-2a/ Peginterferon alfa-2b ve ribavirin Kısa Ürün Bilgilerine göre kullanılmıştır.

12’inci haftada INCIVO dozlaması sonlandırılmıştır ve denekler sadece standart tedaviye devam etmişlerdir.

Havuzlanmış peginterferon alfa-2a grubundaki hastaların %73.8’i (59/80) kısaltılmış 24 haftalık peginterferon/ribavirin tedavisi için uygun olma kriterine (4’ üncü haftadan başlayarak 20’ nci haftaya kadar tespit edilemeyen HCV RNA düzeyleri) sahipken bu oran havuzlanmış peginterferon alfa-2b grubunda %61.7 (50/81) olarak saptanmıştır.

T12/P(2a)R48: 24 ya da 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta INCIVO kombinasyonu T12/P(2b)R48: 24 ya da 48 hafta peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile birlikte 12 hafta INCIVO kombinasyonu a Fark için % 95 güven aralığı (-10.8, 12.1) idi

b Payda rakamı tedavi sonunda tespit edilemez HCV RNA düzeyleri olan hasta sayısıdır.

Uzun-dönem etkinlik verileri Çalışma 112 (EXTEND)

INCIVO-bazlı rejimle SVR’ye ulaşan kişilerde 3 yıllık takip çalışması, deneklerin >%99’unun (122/123) mevcut takip dönemince (medyan 22 aylık süre) SVR durumlarını koruduklarını göstermiştir.

QT İntervalini İnceleyen Klinik Çalışmalar

QT intervali üzerine etkiyi değerlendirmek için yürütülen iki çift-kör, randomize, plasebo ve aktif-kontrollü çalışmada her 8 saatte bir 750 mg dozundaki Telaprevir monoterapisi, QTcF intervali üzerine klinik olarak önemli bir etki ile ilişkili olmamıştır. Bu çalışmalardan birinde, her 8 saatte 1.875 mg telaprevir değerlendirilmiş ve QTcF’te plasebo-ayarlı maksimum ortalama artış 8.0 msn olmuştur (%90 GA: 5.1 - 10.9). Bu çalışmada kullanılan her 8 saatte 1.875 mg’lık telaprevir dozuyla ulaşılan plazma konsantrasyonları, peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda her 8 saatte bir 750 mg telaprevir alan HCV-enfekte hastalardaki çalışmalarda gözlenenlerle karşılaştırılabilir olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Telaprevirin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı erişkin gönüllülerde ve kronik HCV enfeksiyonlu kişilerde değerlendirilmiştir. Telaprevir, peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda, 12 hafta süre ile her 8 saatte bir 750 mg dozunda 375 mg’lık tabletler şeklinde oral olarak yiyeceklerle birlikte uygulanmaktadır.

Telaprevir maruziyeti, tek başına telaprevirden sonrakine göre peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte uygulama esnasında daha yüksektir.

Telaprevir maruziyeti, peginterferon alfa-2a ve ribavirin ya da peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile birlikte uygulama sırasında karşılaştırılabilirdir.

Emilim:

Telaprevir oral olarak mevcuttur, büyük olasılıkla ince bağırsaklardan emilmektedir, kalın bağırsaklarda emilime ait hiçbir bulgu yoktur. Tek bir doz telaprevirden sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına genellikle 4-5 saat sonra ulaşılmaktadır. İnsan Caco-2 hücreleriyle gerçekleştirilen in vitro çalışmalar telaprevirin bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olduğunu göstermiştir.

Telaprevir maruziyeti, standart normal kalorili bir öğünü takiben (21 g yağ, 533 kcal) alınana kıyasla, yüksek-yağlı kalorili bir öğün (56 g yağ, 928 kcal) sonrasında alındığında %20 artmıştır.

Standart bir normal kalorili bir öğünü takiben uygulamayla karşılaştırıldığında, telaprevir maruziyeti (AUC) boş mideye alındığında %73, düşük kalorili yüksek proteinli öğün (9 g yağ, 260 kcal) sonrasında %26 ve düşük kalorili, düşük yağlı öğün (3.6 g yağ, 249 kcal) sonrasında %39 azalmıştır. Dolayısıyla telaprevir yiyeceklerle birlikte alınmalıdır.

Dağılım:

Telaprevir, plazma proteinlerine yaklaşık %59 ila %76 oranında bağlanmaktadır. Başlıca alfa 1-asit glikoprotein ve albümine bağlanmaktadır.

Oral uygulamadan sonra, tipik olarak görünür dağılım hacmi (Vd), bireysel %72.2’lik değişkenlikle 252 l olarak hesaplanmıştır.

Biyotransformasyon:

Telaprevir, karaciğerde hidroliz, oksidasyon ve redüksiyonla yoğun bir şekilde metabolize olmaktadır. Çoklu metabolitleri, feçes, plazma ve idrarda saptanmıştır. Tekrarlanan oral uygulamalardan sonra, telaprevirin R-diasteromeri (30 kat daha az aktif), pirazinoik asit ve telaprevirin a-ketoamid bağında indirgenen bir metaboliti (aktif değil) telaprevirin baskın olarak bulunan metabolitleridir.

Rekombinant insan sitokrom P450 (CYP) izoformlarının kullanıldığı in vitro çalışmalar, CYP3A4’ün telaprevirin CYP bağımlı metabolizmasından sorumlu başlıca CYP izoformu olduğunu göstermiştir. Metabolizmasında diğer enzimler de rol oynayabilir. Rekombinant insan CYP superzomları kullanılan çalışmalar telaprevirin bir CYP3A4 inhibitörü olduğunu göstermiştir ve telaprevirle zamana ve konsantrasyona bağlı CYP3A4 inhibisyonu insan karaciğer mikrozomlarında gözlenmiştir. in vitro olarak CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 izozimlerinde telaprevir ile herhangi bir inhibisyon gözlenmemiştir. Klinik ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre, metabolik enzimlerin indüklenebileceği gözardı edilemez. Telaprevirin P-gp dışındaki taşıyıcı proteinlerin substratı, indükleyicisi ya da inhibitörü olduğu bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Sağlıklı kişilerde 14C-telaprevirin 750 mg tek bir oral dozu uygulamasını takiben toplam radyoaktivitenin %90’ı dışkı, idrar ve dozlama sonrası 96 saat içerisinde dışa solunan havada ortaya çıkmıştır. Uygulanan radyoaktif dozun medyan ortaya çıkışı yaklaşık olarak dışkıda %82, dışa verilen havada %9 ve idrarda %1 olmuştur. Dışkıda ortaya çıkan toplam radyoaktiviteye değişmemiş 14C-telaprevir ve VRT-127394’ün katkısı sırasıyla %31.8 ve %18.7 olmuştur.

Oral uygulamadan sonra toplam belirgin klerensi (CI/F) %27.2’lik bireysel değişkenlikle birlikte 32.4 l/saat olarak hesaplanmıştır. Telaprevir 750 mg’ın tek bir oral dozunun ortalama yarılanma ömrü, tipik olarak yaklaşık 4.0 ila 4.7 saat aralığındaydı. Kararlı durumda etkili yarılanma ömrü yaklaşık 9-11 saattir.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Telaprevire maruz kalınması (AUC), yiyeceklerle birlikte 375 mg’dan 1.875 mg’a kadar tek doz uygulamadan sonra, muhtemelen metabolik yolakların veya dışa atım taşıyıcılarının satürasyonu nedeniyle doza orantısal olarak hafifçe daha fazla artmıştı.

Bir çoklu-doz çalışmasında, her 8 saatte 750 mg’dan her 8 saatte 1.875 mg’a dozdaki artış, telaprevire maruz kalmada orantısal artıştan daha az bir artışla sonuçlanmıştır (ör. yaklaşık %40).

Özel popülasyonlar Pediatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ait veriler şu anda mevcut değildir. Böbrek yetmezliği:

Telaprevir farmakokinetiği, ciddi böbrek yetmezliği olan (CrCl < 30 ml/dk) HCV-negatif kişilere tek bir 750 mg doz uygulamasından sonra değerlendirilmiştir. Ortalama telaprevir Cmax ve AUC’si sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında sırasıyla %10 ve %21 daha büyüktü (bakınız bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Telaprevir başlıca karaciğerde metabolize olmaktadır. Sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında, kararlı-durum telaprevir maruziyeti hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A, skor 5-6) olan kişilerde %15 daha düşüktü. Sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında, kararlı-durum telaprevir maruziyeti orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B, skor 7-9) olan kişilerde %46 daha düşüktü. Bağlı olmayan telaprevir konsantrasyonlarının etkisi bilinmemektedir (bakınız bölüm 4.2 ve 4.4).

Cinsiyet:

Telaprevir farmakokinetiği üzerine cinsiyetin etkisi, INCIVO Faz 2 ve 3 çalışmalarına ait popülasyon farmakokinetiği verileri kullanılarak değerlendirilmiştir. Cinsiyetin klinikle ilişkili etkisi saptanamamıştır.

Irk:

HCV-enfekte kişilerde INCIVO popülasyon farmakokinetik analizi, telaprevir maruziyetinin Siyahlarda/Afrikalı-Amerikalılarda ve beyaz ırkta benzer olduğunu göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi

Sıçanlarda ve köpeklerde telaprevir rejeneratif bir yanıtla birlikte kırmızı kan hücre parametrelerinin geri dönüşlü azalmasıyla ilişkilendirilmiştir.

Hem sıçanlarda, hem de köpeklerde çalışmaların çoğunda AST/ALT yükselmeleri gözlenmiştir; sıçanlardaki ALT yükselmeleri tedaviden sonra normale dönmemiştir. Sıçanlarda ve köpeklerde karaciğerin histolojik bulguları ilaç kesildikten sonra tam olarak iyileşmeyen şekilde benzer bulunmuştur.

Telaprevir, sıçanlarda (köpeklerde değil) geri dönüşlü olan ve fertiliteyi etkilemeyen tarzda testislerde dejeneratif değişikliklere neden olmuştur. Genel olarak hayvan farmakolojisi ve toksikolojisi çalışmalarında maruziyet düzeyleri, insanlardaki değerlere göre düşük olmuştur.

Karsinojenez ve mutajenez

Telaprevir, karsinojenik potansiyeli için test edilmemiştir. Telaprevir ve başlıca metaboliti metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda, standart mutajenez tayinlerinde test edildiğinde DNA hasarına neden olmamıştır.

Fertilite bozukluğu

Telaprevir, sıçanlarda değerlendirildiğinde fertilite veya doğurganlık üzerine herhangi bir etkiye sahip değildi.

Embryo-fötal gelişim

Telaprevir hem sıçan, hem de farelerde fötal:maternal maruziyet %19-50 olacak şekilde plasentadan tümüyle geçer. Telaprevir sıçan ya da farelerde herhangi bir teratojen potansiyele sahip değildir. Sıçanlarda gerçekleştirilen bir fertilite ve erken embriyolojik gelişim çalışmasında canlı olmayan konseptüslerde bir artma gözlendi. Hayvanlardaki dozlama, insanlardaki maruziyetle karşılaştırıldığında herhangi bir maruziyet-sınırı ile sonuçlanmadı.

Süte geçiş

Emziren sıçanlara uygulandığında, sütteki telaprevir ve majör metabolitinin düzeyleri, plazmadakinden yüksek olarak bulundu. Uterus içindeyken telaprevire maruz kalan sıçan yavrularının doğum ağırlıkları normal olarak bulunmuştur. Ancak telaprevir verilen annelerden sütle beslenen yavruların vücut ağırlıkları, normalden düşük bulunmuştur (olasılıkla tad algılanmasındaki farklılığa bağlı olarak). Sütten kesilme sonrası sıçan yavrusunun vücut ağırlığı normale dönmüştür.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.