INEGY 10/20 mg 28 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile kombine diğer lipit değiştirici ajanlar

ATC Kodu: C10BA02

INEGY (ezetimib/simvastatin) kolesterolün ve ilişkili bitki sterollerinin barsaktan emilimini seçici olarak inhibe eden ve kolesterolün endojen sentezini inhibe eden, lipit düşürücü bir üründür.

Etki mekanizması:

INEGY

Plazmadaki kolesterol, barsaklardan emilerek ve endojen sentez ile sağlanır. INEGY, etki mekanizması olarak birbirini tamamlayan iki lipit düşürücü bileşik olan ezetimib ve simvastatin içerir. INEGY, kolesterol emilimi ve sentezini ikili yoldan inhibe ederek yükselmiş total-C, LDL-K, Apo-B, TG ve non-HDL-K seviyesini azaltır ve HDL-K seviyesini artırır.

Ezetimib : Ezetimib kolesterolün barsaktan emilimini inhibe eder. Ezetimib oral yolla aktiftir ve diğer kolesterol düşürücü bileşik sınıflarından (örn., statinler, safra asidi sekestranları [reçineler], fibrik asit türevleri ve bitki stanolleri) farklı bir etki mekanizmasına sahiptir.
Ezetimibin moleküler hedefinin, sterol taşıyıcısı Niemann- Pick C1-benzeri 1 (NPC1L1) molekülü olduğu gösterilmiştir; NPC1L1 kolesterol ve fitosterollerin barsaktan alınmasında rol oynar.

Ezetimib ince barsağın fırçamsı kenarına lokalize olur ve kolesterol emilimini inhibe ederek barsaktan karaciğere dağılan kolesterolü azaltır; statinler ise karaciğerde kolesterol sentezini azaltır.
Birlikte bu iki mekanizma komplementer kolesterol azaltımı sağlar. Hiperkolesterolemili 18 hastada yapılan 2 haftalık klinik bir çalışmada ezetimib barsaktan kolesterol emilimini plaseboya göre %54 inhibe etmiştir.

Ezetimibin kolesterol emilimini inhibe etmedeki seçiciliğini belirlemek amacıyla bir dizi klinik öncesi çalışma yapılmıştır. Ezetimib, [14C]-kolesterol emilimini inhibe ederken trigliseridler, yağ asitleri, safra asitleri, progesteron, etinil östradiol veya yağda çözünen vitaminlerin (A ve D) emilimi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.

Simvastatin : İnaktif bir lakton olan simvastatin, oral alımdan sonra karaciğerde aktif beta hidroksiasit formuna hidrolize olur ve bu da HMG-KoA redüktazı inhibe etme potansiyeline sahiptir. Bu enzim HMG-KoA’nın mevalonata dönüşümünü katalizleyerek, kolesterol biyosentezinin başlangıcında hız sınırlayıcı bir basamak olur.

Simvastatinin hem normal hem yükselmiş LDL-K konsantrasyonlarını düşürdüğü gösterilmiştir.
LDL çok düşük dansiteli protein (VLDL)’den oluşur ve öncelikli olarak yüksek afiniteli LDL reseptörleri tarafından katabolize edilir. Simvastatinin LDL düşürücü etkisi mekanizması, hem VLDL-kolesterol (VLDL-K) konsantrasyonunun azalmasını hem de LDL-K üretiminin azalması ve katabolizmasının artışına yol açan, LDL reseptörlerinin indüksiyonunu içerir. Apolipoprotein B de simvastatin tedavisi sırasında önemli ölçüde düşer. Ayrıca simvastatin, HDL-K’yi orta derecede artırır ve plazma TG’sini düşürür. Bu değişiklikler sonucunda total/ HDL-K oranı ve LDL-K/ HDL- K oranı azalır.

KLİNİK ÇALIŞMALAR

Kontrollü klinik çalışmalarda, INEGY hiperkolesterolemili hastalarda total kolesterol (total-K), düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K), apolipoprotein B (Apo B), trigliseridler (TG) ve non-HDL-K’yi anlamlı oranda düşürmüş ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolü (HDL-K) yükseltmiştir.

Primer Hiperkolesterolemi

Sekiz haftalık çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada, simvastatin monoterapisi alan ve Ulusal Kolesterol Eğitim Programının (NCEP) LDL-K hedefinde olmayan (başlangıç özelliklerine bağlı olarak 2.6-4.1 mmol/l [100- 160 mg/dl]) 240 hiperkolesterolemili hasta, devam eden statin tedavisine ek olarak ezetimib 10 mg veya plasebo almak üzere randomize edildi. Başlangıçta LDL-K hedefinde olmayan, simvastatin tedavisi alan hastalardan (~%80), ezetimib ile birlikte simvastatine randomize edilenlerde, çalışmanın son noktasında LDL-K hedefine ulaşanların oranı, plasebo ile birlikte simvastatine randomize edilenlere göre anlamlı olarak daha yüksektir (sırasıyla %76 ve %21.5).

Simvastatin ile birlikte uygulanan ezetimib veya plasebo ile karşılık gelen LDL-K azaltımları da birbirinden anlamlı olarak farklıdır (sırasıyla %27 ve %3). Ayrıca, simvastatin ile birlikte uygulanan ezetimib tedavisi total-K, Apo B ve TG’yi plasebo ile birlikte uygulanan simvastatine göre anlamlı oranda düşürüm sağlamıştır.

INEGY’nin farklı doz güçlerinin (10/10 ila 10/80) etkililiği INEGY’nin mevcut tüm dozları ve simvastatinin karşılık gelen tüm dozlarını içeren çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü, 12 haftalık bir çalışmada gösterilmiştir. INEGY’nin tüm dozlarını alan hastalar simvastatinin tüm dozlarını alan hastalarla karşılaştırıldığında, INEGY total-K, LDL-K ve TG’yi (Tablo 1) ve ayrıca Apo B (sırasıyla -%42 ve -%29), non-HDL-K (sırasıyla -%49 ve -%34) ve C-reaktif proteini (sırasıyla -%33 ve -%9) anlamlı oranda düşürmüştür. INEGY’nin HDL-K üzerindeki etkileri simvastatin ile gözlenen etkiler ile benzerdi. Daha kapsamlı analiz INEGY’nin HDL-K’yi plaseboya göre anlamlı oranda arttırdığını göstermiştir.

Tablo 1

Primer Hiperkolesterolemili Hastalarda INEGY’ye Yanıt (Tedavisiz Başlangıca göre Ortalamaa % Değişimb)

Tedavi

(Günlük Doz)_N Total-C_LDL-K HDL-K_TGİ

a Trigliseritler için, başlangıca göre medyan % değişim.
b Başlangıç: lipit düşürücü ilaç uygulanmıyor.

c Birleştirilmiş INEGY dozları (10/10-10/80) total-K, LDL-K ve TG’yi simvastatine göre anlamlı olarak azaltmış ve HDL-K’yi plaseboya göre anlamlı olarak yükseltmiştir.

Benzer tasarımlı bir çalışmada, tüm lipit parametrelerine ait sonuçlar genel olarak tutarlı bulunmuştur. Bu iki çalışmanın birleştirilmiş analizinde INEGY’ye verilen lipit yanıtının, TG düzeyleri 200 mg/dL’nin üzerinde veya altında olan hastalarda benzer olduğu saptanmıştır.

INEGY simvastatin içermektedir. İki büyük plasebo-kontrollü klinik çalışmada [İskandinavya Simvastatin Sağkalım Çalışması (20-40 mg; N=4,444 hasta) ve Kalp Koruma Çalışması (40 mg; N=20,536 hasta)] simvastatin tedavisinin etkileri mevcut koroner kalp hastalığı (KKH), diyabet, periferik damar hastalığı, inme veya başka bir serebrovasküler hastalık öyküsü nedeniyle koroner olaylar açısından yüksek risk taşıyan hastalarda incelenmiştir. Simvastatinin KKH ölümlerini azaltarak total mortalite riskini, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve inme riskini ve koroner ve koroner olmayan revaskülarizasyon prosedürleri gereksinimini azalttığı kanıtlanmıştır.

INEGY’nin kardiyovasküler morbidite ve mortalite açısından yararlı bir etkisi gösterilmemiştir.

Homozigot Ailevi Hiperkolesterolemi (HoFH)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Ezetimib simvastatin ile birlikte uygulandığında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

Emilim:

INEGY

INEGY, birlikte uygulanan ezetimib ve simvastatine biyoeşdeğerdir.

Ezetimib: Oral uygulamadan sonra ezetimib hızla emilir ve farmakolojik yönden aktif bir fenolik glukuronide (ezetimib-glukuronid) kapsamlı biçimde konjuge olur. Ortalama maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmax) ezetimib ile 4- 12 saatte ve ezetimib-glukuronid ile 1-2 saatte ulaşılır. Ezetimibin mutlak biyoyararlammı belirlenemez çünkü bileşik enjeksiyon için uygun olan sulu ortamda neredeyse hiç çözünmemektedir.

Ezetimib 10 mg tabletler şeklinde uygulandığında eş zamanlı gıda alımı (yüksek oranda yağ içeren veya yağ içermeyen öğünler) ezetimibin oral biyoyararlanımını etkilememiştir.

Simvastatin: Oral bir simvastatin dozundan sonra sistemik dolaşımdaki aktif P-hidroksiasit miktarının dozun %5’den daha azı olduğu saptanmıştır; bu, geniş kapsamlı hepatik ilk geçiş metabolizması ile uyumludur. Simvastatinin insan plazmasında bulunan majör metabolitleri P- hidroksiasit ve başka dört aktif metabolittir.

Simvastatin test öğününden hemen önce uygulandığında hem aktif hem de total inhibitörlerin plazma profilleri açlık durumuna kıyasla etkilenmemiştir.

Dağılım:

Ezetimib: Ezetimib ve ezetimib-glukuronid insan plazma proteinlerine sırasıyla %99.7 ve %88-92 oranında bağlanır.

Simvastatin: Hem simvastatin hem de beta-hidroksiasit insan plazma proteinlerine yüksek oranda (%95) bağlanır.

Simvastatinin tekli ve çoklu dozlarının farmakokinetiği, çoklu dozdan sonra ilacın birikim yapmadığını göstermiştir. Yukarıdaki farmakokinetik çalışmalarının tümünde, inhibitörlerin maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan 1.3-2.4 saat sonra ulaşılmıştır.

Biyotransformasyon:

Ezetimib: Ezetimib, esas olarak ince barsakta ve karaciğerde glukuronid konjugasyonu (faz II reaksiyonu) ile metabolize olur; daha sonra safrayla atılır. İncelenen tüm türlerde minimal oksidatif metabolizma (faz I reaksiyon) gözlenmiştir. Ezetimib ve ezetimib-glukoronid plazmada bulunan, ilaçla ilişkili majör bileşiklerdir. Plazmadaki ilacın sırasıyla yaklaşık %10 ila %20’si ve %80 ila %90’ını teşkil ederler. Hem ezetimib hem de ezetimib-glukoronid anlamlı enterohepatik döngü bulgularıyla plazmadan yavaş elimine edilir. Ezetimib ve ezetimib-glukuronidin yarılanma ömrü yaklaşık 22 saattir.

Simvastatin: Simvastatin HMG-KoA redüktazın güçlü bir inhibitörü olan P-hidroksiaside in vivo koşullarda hızla hidrolizlenen inaktif bir laktondur. Hidroliz esas olarak karaciğerde gerçekleşir; insan plazmasında hidroliz hızı çok düşüktür.

İnsanlarda simvastatin iyi absorbe edilir ve geniş çaplı hepatik ilk geçiş metabolizmasına uğrar.
Karaciğerdeki metabolizma hepatik kan akımına bağımlıdır. Birincil etki bölgesi karaciğerdir ve daha sonra ilaç eşdeğerleri safrayla atılır. Buna bağlı olarak sistemik dolaşıma geçen aktif ilaç miktarı azdır.

P-hidroksiasit metabolitinin intravenöz injeksiyonundan sonra yarılanma ömrü ortalama 1.9 saattir.
Eliminasyon:

Ezetimib: Gönüllülere 14C-ezetimibin (20 mg) oral uygulanmasından sonra, total ezetimib plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %93’ünü oluşturmuştur. 10 günlük örnek alma döneminde, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %78 ve %11’i sırasıyla feçes ve idrarda saptanmıştır. 48 saat sonra plazmada radyoaktivite ölçülemeyecek düzeylerdedir.

Simvastatin: 14C ile işaretli radyoaktif simvastatinin oral bir dozunun insanlara

uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin %13’ü idrarla ve %60’ı feçes ile 96 saat içinde atılmıştır. Feçeste saptanan miktar emilmemiş ilaç olarak safraya atılan ilaç eşdeğerlerini temsil eder. Beta-hidroksiasit metabolitinin intravenöz injeksiyonundan sonra İV dozun sadece ortalama %0.3’ü idrarda inhibitörler şeklinde idrar yoluyla vücudu terkeder.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar :

Çocuklar ve adölesanlarda (10-18 yaş arası) ezetimibin emilimi ve metabolizması erişkinlerle benzerdir. Total ezetimibe dayanarak, adolesanlar ile erişkinler arasında farmakokinetik yönünden fark yoktur. 10 yaşından küçük pediyatrik popülasyon için farmakokinetik veriler mevcut değildir.
Pediyatrik ve adolesan hastalarda (9-17 yaş arası) klinik deneyim HoFH veya sitosterolemili hastaları içerir (bkz. bölüm 4.2).

Yaşlı hastalar :

Total ezetimibin plazma konsantrasyonları yaşlı kişilerde (>65 yaş) genç kişilere (18- 45 yaş arası) göre yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Ezetimib ile tedavi edilen yaşlı ve genç gönüllülerde LDL-K düşürümü ve güvenlilik profili benzerdir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği :

Ezetimibin tekli 10 mg dozundan sonra, total ezetimibin ortalama EAA değeri hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 5 ila 6) sağlıklı bireylere göre yaklaşık 1.7 kat artmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7 ila 9) 14 gün süren bir çoklu-doz çalışmasında (günde 10 mg) total ezetimibin ortalama EAA değeri 1. günde ve 14. günde sağlıklı bireylere göre yaklaşık 4 kat artmıştır. Orta derecede veya şiddetli (Child-Pugh skoru > 9) karaciğer yetmezliği olan hastalarda artmış ezetimib maruziyetinin etkileri bilinmediğinden, ezetimib bu hastalara önerilmez (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.).

Böbrek yetmezliği :

Ezetimib: Şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda (n=8; ortalama kreatin klerensi < 30 ml/dak) ezetimibin tekli 10 mg dozundan sonra total ezetimibin ortalama EAA’sı sağlıklı bireylere göre (n=9) yaklaşık 1.5 kat artmıştır (bkz. bölüm 4.2).

Bu çalışmadaki başka bir hastada (böbrek transplantasyonu yapılmış, siklosporin dahil pek çok ilaç alan) total ezetimibe maruz kalım 12 kat daha yüksektir.

Simvastatin: Ciddi böbrek yetersizliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dak) yürütülen bir çalışmada, aynı sınıftan bir HMG-KoA redüktaz inhibitörünün tekli dozunun uygulanmasından sonra toplam inhibitörlerin plazma konsantrasyonları sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık iki kat daha yüksektir.

Cinsiyet :

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

INEGY

Ezetimib ve statinlerin kombine uygulandığı çalışmalarda gözlenen toksik etkiler statinler ile tipik olarak gözlenen etkilerdir. Toksik etkilerin bazıları tek başına statinlerle tedavi sırasında gözlenenlerden daha çarpıcıdır. Bu durum birlikte uygulamayı takiben farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimlere bağlanmaktadır. Bu tip etkileşimler klinik çalışmalarda ortaya çıkmamıştır. Sıçanlarda miyopatiler, yalnızca insanlara verilen dozdan birkaç kat yüksek dozlarda (simvastatin için EAA seviyesinin yaklaşık 20 katı ve aktif metabolitin EAA seviyesinin 1800 katı) maruz kalımdan sonra görülmüştür. Ezetimibin birlikte uygulanmasının simvastatinin miyotoksik potansiyeline etki ettiğine dair bir kanıt yoktur.

Köpeklerde ezetimib ve statinlerin birlikte uygulanmasında düşük maruz kalımlarda (<1 kez insan EAA) karaciğerde bazı etkiler tespit edilmiştir. Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST) anlamlı bir yükselme görülmüş, fakat doku nekrozu görülmemiştir. Köpeklerde ezetimib ve simvastatinin birlikte uygulanmasında histopatolojik karaciğer bulguları (safra kesesi hiperplazisi, pigment birikimi, mononükleer hücre infiltrasyonu ve küçük hepatositler) gözlenmiştir. Bu değişiklikler 14 ay gibi daha uzun bir süre ile uygulamada ilerleme göstermez. Genel olarak karaciğer bulgularının son bulması ilacın kesilmesi ile gerçekleşir. Bu bulgular HMG-KoA inhibitörleri için tarif edilenlerle uyumludur veya etkilenen köpeklerde ulaşılan çok düşük kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir.

Ezetimib ve simvastatinin birlikte uygulanması sıçanlarda teratojenik değildir. Gebe tavşanlarda az sayıda iskelet bozuklukları (kaudal omurlarda birleşme, kaudal omurların sayısında azalma) görülmüştür.

Bir seri in vivo ve in vitro çalışmada tek başına veya simvastatin ile birlikte ezetimib verildiğinde genotoksik potansiyel görülmemiştir.

Ezetimib: Hayvanlarda ezetimib ile yapılan kronik toksisite çalışmalarında toksik etkiler için hedef organ belirlenmemiştir. Dört hafta boyunca ezetimib ile tedavi edilen köpeklerde (>0.03 mg/kg/gün) safra kesesindeki kolesterol konsantrasyonu 2.5-3.5 kat yükselmiştir. Bununla beraber köpeklerde yapılan bir yıllık çalışmada günde 300 mg/kg’a kadar dozlarda kolelitiyazis insidansında veya diğer hepatobiliyer etkilerde artış gözlenmemiştir. Bu verilerin insanlar için anlamlılığı bilinmemektedir. Ezetimibin terapötik kullanımı ile ilişkili litojenik risk göz ardı edilemez. Ezetimibin uzun süreli karsinojenite testi negatiftir.

Simvastatin: Farmakodinamik, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojeniteyi içeren klasik hayvan çalışmalarına göre, hasta açısından, farmakolojik mekanizmadan beklenenden başka hiçbir risk söz konusu değildir. Hem sıçanda hem de tavşanda, maksimum tolere edilen dozlarda uygulanan simvastatin hiçbir fetal malformasyona yol açmamış ve fertilite, üreme fonksiyonu veya yenidoğan gelişimi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.