INEGY 10/20 mg 28 tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hiperkolesterolemiye bağlı aterosklerotik vasküler hastalık riskinin belirgin bir biçimde arttığı bireylerde, çoklu risk faktörlerine karşı lipid değiştirici ajanlarla tedavi, müdehalenin yalnızca bir bileşeni olmalıdır. Doymuş yağ ve kolesterol kısıtlı diyete rağmen yeterli lipid düşüşü sağlanamayan hastalarda diyete ek olarak endikedir.

Primer Hiperkolesterolemi

INEGY primer (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) hiperkolesterolemi veya mikst hiperlipidemili hastalarda yükselmiş total kolesterol (total-K), düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K), apolipoprotein B (Apo B), trigliseridler (TG) ve yüksek dansiteli olmayan lipoprotein kolesterolün (HDL-dışı-K) düşürülmesi ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolün (HDL-K) yükseltilmesi için diyeti destekleyen tedavi olarak endikedir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (HoFH)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Hasta INEGY almadan önce uygun bir kolesterol düşürücü diyete başlatılmalı ve INEGY ile tedavi sırasında bu diyete devam etmelidir. Dozaj, başlangıçtaki LDL-K düzeyine, önerilen tedavi hedefine ve hastanın yanıtına göre bireyselleştirilmelidir.

Doz aralığı günde 10/10 mg-10/80 mg arasındadır. Önerilen klasik başlangıç dozu, gece tek doz verilen günde 10/20 mg ya da 10/40 mg arasındadır. Şiddetli hiperkolesterolemili ve yüksek kardiyovasküler komplikasyonlu, daha düşük dozlarda tedavi hedefine ulaşmayan hastalarda yarar potansiyel risklerin önüne geçmesi beklenen durumlarda günde 10/80 mg dozu tavsiye edilir (bkz.
Bölüm 4.4. ve 5.1). Tedaviye başlarken ya da doz ayarlaması yapılırken, hastanın düşük dansiteli lipoprotein kolesterol düzeyi (LDL-K), koroner kalp hastalığı risk durumu ve güncel kolesterol düşürücü tedaviye yanıtı gözönünde bulundurulmalıdır.

INEGY’nin dozu, bilinen etkililik ve çeşitli doz gücüne ve güncel kolesterol düşürücü tedavi yanıtına göre kişiselleştirilmelidir. Doz ayarı gerekirse 4 haftadan daha kısa bir sürede yapılmamalıdır. INEGY besinlerle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir. Tablet bölünmemelidir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemili Hastalardaki Doz

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda önerilen doz akşamları 10/40 mg/gün veya 10/80 mg/gün INEGY’dir. Bu hastalarda INEGY diğer lipid düşürücü tedavilere (örn., LDL aferezi) ek olarak kullanılabilir ya da bu tip tedaviler uygulanmıyorsa kullanılabilir.

Uygulama şekli:

INEGY oral yolla alınmalı ve sıvı yardımıyla bütün olarak yutulmalıdır. Akşamları, yemeklerle birlikte ya da yemeklerden ayrı olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak) tedavinin gerekli olduğu düşünüldüğünde, günde 10/10 mg’dan yüksek dozlar dikkatle uygulanmalıdır (bkz.
bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez (Child Pugh skoru 5-6). Orta derecede (Child Pugh skoru 7-9) ve ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child Pugh skoru >9) olan hastalara INEGY tedavisi önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Etkililik ve güvenlilik verileri bulunmadığından INEGY’nin çocuklarda kullanımı tavsiye edilmez (bkz. bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Diğer ilaçlarla birlikte uygulanması:

INEGY dozu, safra asidi sekestranlarından >2 saat önce veya >4 saat sonra verilmelidir.

INEGY ile birlikte diltiazem veya amlodipin alan hastalarda INEGY dozu 10/40 mg/günü geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

INEGY ile birlikte amiodaron veya verapamil alan hastalarda INEGY dozu 10/20 mg/günü geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

INEGY ile birlikte niasinin lipid düşürücü dozlarını (>1 g/gün) alan hastalarda, INEGY dozu 10/20 mg/günü geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

-Ezetimib, simvastatin veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

-Gebelik ve emzirme (bkz. bölüm 4.6)

-Aktif karaciğer hastalığı veya karaciğer transaminaz seviyelerinde açıklanamayan yükselmeler.

-Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn nelfinavir), nefazodon, boceprevir, telaprevir) ile birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyopati/Rabdomiyolizis:

Ezetimib ile pazarlama sonrası deneyimlerde miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.
Rabdomiyoliz gelişen pek çok hasta ezetimibe başlamadan önce statin kullanmaktaydı. Ancak ezetimib monoterapisinde ve ezetimibin fibratlar gibi rabdomiyoliz riskinin artmasıyla ilişkisi olduğu bilinen ilaçlarla birlikte uygulanmasında çok nadiren rabdomiyoliz bildirilmiştir.

INEGY simvastatin içerir. Diğer 3-hidroksi-3-metil glukoz Koenzim A (HMG-KoA) redüktaz inhibitörleri gibi, simvastatin de zaman zaman normal üst limitin (ULN) on kat üzerindeki kreatin kinaz (CK) seviyesi ile birlikte kas ağrısı, dokunmaya karşı duyarlılık ya da güçsüzlük olarak kendini gösteren miyopatiye neden olmaktadır. Miyopati bazen, miyoglobinüriye sekonder olarak ortaya çıkan akut böbrek yetmezliği ile ya da akut böbrek yetmezliği olmaksızın rabdomiyoliz formunu almakta ve nadiren ölümler meydana gelmektedir. Miyopati riski, plazmadaki HMG-KoA redüktazın engelleyici faaliyet artışı ile yükselir.

Kreatin kinaz ölçümü:

Ağır bir egzersizden sonra veya olası CK artışına neden olabilecek mantıklı bir alternatif sebebin varlığında CK artışını değerlendirmek zor olduğundan kreatin kinaz (CK) ölçümü yapılmamalıdır.
Eğer CK seviyeleri başlangıca göre belirgin olarak yükselmişse (>5 x ULN) sonuçları doğrulamak için 5 ila 7 gün sonra tekrar ölçüm yapılmalıdır.

Tedaviden önce:

INEGY ile tedaviye başlayan veya INEGY dozu artırılan tüm hastalar miyopati riskine karşı ve miyopati belirtileri konusunda önceden uyarılmalıdır ve hastaların açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı hissetmeleri durumunda hemen bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Önceden rabdomiyolize zemin hazırlayan faktörleri olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Referans taban değeri belirlemek için aşağıdaki durumlarda tedaviye başlamadan önce CK seviyeleri ölçülmelidir:

-Yaşlılar (>65 yaş)

-Kadınlar

-Böbrek yetmezliği

-Kontrol altına alınamayan hipotiroidi

-Geçmişte bireysel veya ailesel kalıtsal kas hastalığı olması

-Daha önceden bir fibrat veya statine karşı musküler toksisite oluşumu

-Alkol suistimali

Bu tür durumlarda olası faydaları dikkate alınarak tedavinin riskleri değerlendirilmelidir. Klinik monitorizasyon önerilmektedir. Eğer hasta daha önceden bir fibrat veya statine karşı bir kas bozukluğu yaşamışsa, statin içeren herhangi bir ürün (INEGY) ile tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Eğer CK seviyeleri başlangıca göre belirgin olarak yükselmişse (>5 ULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında:

INEGY ile tedavi sırasında eğer hastada kas ağrısı, zayıflığı veya kramp oluşursa CK seviyeleri ölçülmelidir. Eğer zorlu bir egzersiz yapılmamışsa ve değerler belirgin olarak yüksek çıktıysa (>5 ULN) tedavi durdurulmalıdır. Eğer kas semptomları şiddetli ise ve günlük hayatta sıkıntı oluşturuyorsa CK seviyeleri <5 ULN olsa bile tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Başka herhangi bir nedenden dolayı miyopatiden şüpheleniliyorsa tedaviye devam edilmemelidir.

Eğer semptomlar ortadan kalkar ve CK seviyeleri normale dönerse, yakın gözlem altında INEGY’ye tekrar başlanması veya en düşük dozlarda alternatif bir statin verilmesine başlanması düşünülebilir.

Simvastatin dozunun 80 mg’a çıkarılmasıyla, miyopati gelişen hasta oranının arttığı bildirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Periyodik CK ölçümleri, subklinik miyopati olgularını saptamakta yararlı olduğundan, bu ölçümlerin yapılması tavsiye edilir. Ancak bu tip takibin miyopatiyi önleyeceği garantisi yoktur.

Önceden bilinen büyük bir ameliyattan birkaç gün önce veya herhangi bir ciddi tıbbi veya cerrahi durum ortaya çıktığında INEGY tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır.

İlaç etkileşimleri nedeniyle oluşan miyopati riskinin azaltılması için önlemler (bkz. bölüm 4.5) INEGY’nin simvastatin bileşenine bağlı olarak, diğer fibratlar, niasinin lipid düşürücü dozları (günde 1 gram veya daha yüksek) veya amiodaron veya verapamil ile birlikte yüksek dozda INEGY kullanımında da miyopati ve rabdomiyoliz riski artar (bkz. bolüm 4.2 ve 4.5). Aynı zamanda diltiazem veya amlodipin ile birlikte INEGY 10/80 mg kullanıldığında da risk artar.

INEGY ile birlikte fusidik asit kullanıldığında da rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir (bkz.
bolüm 4.5).

Sonuçta sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitörleri ile ilgili olarak, itrakonazol, ketokonazol, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ile birlikte INEGY kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5). Eğer itrakonozol, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin veya telitromisin tedavisi sonlandırılamıyorsa, bu tedavi sırasında INEGY’ye ara verilmelidir. Ayrıca INEGY’nin bazı diğer, daha az güçlü CYP3A4 inhibitörleri (flukonazol, siklosporin, verapamil, diltiazem) ile birlikte kullanımında da dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5). Greyfurt suyu ile birlikte INEGY alımından kaçınılmalıdır.

Klinik yarar miyopati riskindeki artıştan fazla olmadığı sürece, günde 10/20 mg’dan yüksek INEGY dozlan ile niasinin lipid düşürücü dozlarının (il g/gün) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz.
bölüm 4.2 ve 4.5).

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile niasinin (nikotinik asit) lipid değiştirici dozlarının (^ 1 g/gün) birlikte kullanımı nadir miyopati/rabdomiyoliz olgularıyla ilişkili bulunmuştur; bu ajanlardan her biri tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilmektedir.

Hastalarında, simvastatin ile birlikte niasinin (nikotinik asit) lipid değiştirici dozlarını (i 1 g/gün) veya niasin içeren ürünleri birlikte kullanmayı düşünen hekimler potansiyel faydaları ve riskleri karşılaştırmalı ve özellikle de, her bir ilacın dozunun yükseltildiği tedavinin ilk aylarında hastaları kaslarda ağrı, hassasiyet veya güçsüzlük semptom ve bulguları yönünden dikkatle izlemelidir.

Klinik faydaları, artan miyopati riskinden fazla olmadıkça, 10/20 mg/gün’den yüksek dozlarda INEGY ile amiodaron veya verapamilin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

Klinik faydaları, artan miyopati riskinden fazla olmadıkça, 10/40 mg’den yüksek dozlarda INEGY ile diltiazem veya amlodipinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

INEGY ile fibratların birlikte uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır. Simvastatin fibratlar (özellikle gemfibrozil) ile birlikte kullanıldığında miyopati riski artmaktadır. Bu nedenle INEGY ile fibratların birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Karaciğer enzimleri

Ezetimib ile simvastatin alan hastalarda yürütülen kontrollü birlikte uygulama çalışmalarında transaminazlarda ardışık artışlar (ULN’nin 3 katı veya daha fazla) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

INEGY ile tedaviye başlanmadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması ve sonrasında klinik yönden gerekli olduğunda tekrarlanması tavsiye edilmektedir. 10/80 mg dozuna titre edilen hastalar, tedavinin ilk yılında titrasyondan önce, 10/80 mg dozuna titrasyondan 3 ay sonra ve ardından periyodik olarak (örneğin, yılda iki kez) ilave test yaptırmalıdır. Serum transaminaz seviyelerinde artış meydana gelen hastalara özellikle dikkat edilmeli ve bu hastalarda hemen ölçümler tekrarlanmalı ve ardından daha sık aralıklarla karaciğer testleri yapılmalıdır. Transaminaz düzeylerinde progresyon gözlenirse ve özellikle de bu enzimlerde ULN’nin 3 katı veya daha fazla artışlar olup kalıcı hale gelirse, ilaç kesilmelidir.

Simvastatin dahil, statin alan hastalarda ölümcül ya da ölümcül olmayan hepatik fonksiyon bozukluğuna dair nadir pazarlama sonrası bildirimler vardır. INEGY ile tedavi sırasında hiperbiliribünemi ya da sarılığa ait klinik semptomlarla birlikte, ciddi karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi hemen durdurunuz. Alternatif etiyoloji bulunmazsa, INEGY ile tedaviye tekrar başlamayınız.

Fazla miktarda alkol tüketen hastalarda INEGY dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer Yetmezliği

Orta derecede veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda ezetimibe artmış maruz kalımın etkileri bilinmediğinden INEGY bu hastalara önerilmez (bkz. bölüm 5.2).

Endokrin hastalıkları

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi INEGY ile tedavi edilen hastalarda HbA1c ve açlık serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir.Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda INEGY ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir.

Antikoagülanlar

INEGY tedavisine varfarin, kumarin sınıfından başka bir antikoagülan veya fluindion ilave edilirse, Uluslararası Normalize Oran (INR) uygun şekilde takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Simvastatin dahil bazı statinler ile, özellikle uzun süren tedavide interstisyel akciğer hastalığı olguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Başvuru semptomları dispne, kuru öksürük ve genel sağlık durumunda kötüleşmeyi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) içerebilir. Hastada interstisyel akciğer hastalığından kuşkulanılırsa INEGY tedavisi kesilmelidir.

Yardımcı maddeler:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilen lipid düşürücü ilaçlarla etkileşimler: Rabdomiyoliz dahil miyopati riski, fibratlar ile birlikte simvastatin kullanımı sırasında artmaktadır.
Ek olarak gemfibrozil ile birlikte simvastatin kullanımında farmakokinetik bir etkileşim olmakta ve simvastatinin plazma seviyelerinde artış meydana gelmektedir (bkz. Farmakokinetik etkileşimler).
Niasinin lipid düşürücü dozları (günde >1g) ile simvastatinin birlikte uygulanması, nadir miyopati/rabdomiyoliz olgularıyla ilişkili bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Fibratlar safra kesesine kolesterol atılmasını artırarak kolelitiyazise neden olabilirler.
Köpeklerde yapılan klinik öncesi bir çalışmada ezetimib safra kesesindeki kolesterolü artırmıştır (bkz. bölüm 5.3). Bu klinik öncesi bulgunun insanlar için geçerli olup olmadığı bilinmediğinden, INEGY’nin fibratlarla birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Farmakokinetik etkileşimler

Etkileşime giren ilaçlarla ilgili reçeteleme önerileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (daha fazla detaylı bilgi için bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4)

Artan miyopati/rabdomiyoliz riski ile ilişkili ilaç etkileşimleri

Diğer ilaçların INEGY üzerindeki etkileri INEGY

Niasin: 15 sağlıklı erişkini içeren bir çalışmada, eş zamanlı INEGY (7 gün süreyle 10/20 mg/gün) NIASPAN uzun salımlı tabletler (2 gün süreyle 1000 mg ve 5 gün süreyle 2000 mg; düşük oranda yağ içeren kahvaltıdan sonra) şeklinde uygulanan niasin (%22) ve nikotinürik asidin (%19) ortalama Eğri Altı Alanlarında (EAA) küçük bir artışa yol açmıştır. Aynı çalışmada eş zamanlı NIASPAN ezetimib (%9), total ezetimib (%26), simvastatin (%20) ve simvastatin asidinin (%35) ortalama EAA’lannı hafifçe arttırmıştır. Bu artışlar klinik yönden anlamlı kabul edilmemektedir (bkz.bölüm 4.2 ve 4.4).

Daha yüksek simvastatin dozlarıyla ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ezetimib

Antasitler: Eş zamanlı antasit uygulanması ezetimibin emilim hızını azaltmış ancak ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Azalmış emilim hızının klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Kolestiramin: Kolestiramin ile birlikte uygulama total ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronidi) ortalama EAA’sını yaklaşık %55 azaltmıştır. Kolestiramine INEGY eklenmesine bağlı olarak LDL-K’de ilave düşüş bu etkileşim ile azalabilir.

Fibratlar: Eş zamanlı fenofibrat veya gemfibrozil uygulanması total ezetimib konsantrasyonlarını sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat yükseltmiştir. Bu artışların klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemekle birlikte, INEGY ile fibratların eş zamanlı uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Simvastatin

Simvastatin CYP3A4’ün bir substratıdır. CYP 3A4’ün güçlü inhibitörleri, simvastatin tedavisi sırasında HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin plazmadaki konsantrasyonunu yükselterek miyopati ve rabdomiyoliz riskini arttırır. Bu tip inhibitörler itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (ör. nelfinavir) ve nefazodondur. Eş zamanlı itrakonazol uygulanması simvastatin asidine (aktif beta- hidroksiasit metaboliti) maruz kalımda 10 kattan fazla artışa yol açmıştır. Telitromisin simvastatin asidine maruz kalımı 11 kat arttırmıştır.

Dolayısıyla, itrakonazol, ketokonazol, HIV proteaz inhibitörleri, (ör. nelfinavir), eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ile kombinasyon kontrendikedir. Eğer itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin veya telitromisin tedavisi kaçınılmaz ise, bu tedavi sırasında INEGY’ye ara verilmelidir. INEGY ile birlikte daha az güçlü başka CYP3A4 inhibitörleri (siklosporin, verapamil, diltiazem) kombine uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.)

Flukonazol: Simvastatin ve flukonazolün birarada kullanımıyla nadir rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Amiodaron: Yüksek dozlarda simvastatin ile birlikte amiodaron uygulandığında miyopati/ rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.4). Klinik bir çalışmada 80 mg simvastatin ve amiodaron alan hastaların %6’sında miyopati bildirilmiştir. Bu nedenle, klinik fayda miyopati ve rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe, eş zamanlı olarak amiodaron alan hastalarda INEGY dozu günde 10/20 mg’yi aşmamalıdır.

Kalsiyum Kanal Blokerleri

Verapamil: Verapamil ve INEGY’ yi birarada alan hastalarda, INEGY dozu günde 10/20 mg’ı aşmamalıdır (bkz. bölüm 4.4). Bir farmakokinetik çalışmasında, simvastatin ile birlikte verapamil uygulandığında muhtemelen kısmen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin asidine maruz kalımda 2.3 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe verapamil alan hastalarda INEGY dozu günde 10/20 mg’ı geçmemelidir.

Diltiazem: Miyopati ve rabdomiyoliz riski 80 mg simvastatin ve diltiazemin birlikte kullanımı ile artmıştır. 40 mg simvastatin ile birlikte diltiazem alan hastalarda miyopati riskinde artış olmamıştır (bkz. bölüm 4.4). Yapılan bir farmakokinetik çalışmasında muhtemelen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin ile birlikte diltiazem uygulanmasıyla simvastatin asidine maruz kalımda 2.7 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe diltiazem alan hastalarda INEGY dozu günde 10/40 mg’ı geçmemelidir.

Amlodipin: 80 mg simvastatin ile birlikte amlodipin tedavisi alan hastalarda miyopati riski artmıştır.
40 mg simvastatin ile birlikte amlodipin alan hastalarda miyopati riskinde artış olmamıştır. Yapılan bir farmakokinetik çalışmasında, simvastatin ile birlikte amlodipin uygulanmasıyla simvastatin asidine maruz kalımda 1.6 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe amlodipin alan hastalarda INEGY dozu günde 10/40 mg’ı geçmemelidir.

Fenofibrat: Günde 10/20 mg lNEGY ve 160 mg fenofibratm birarada kullanıldığı 184 hastada yapılan 12 haftalık bir çalışmada miyopatiyi içeren bir bildirim bulunmamaktadır.

Diğer Fibratlar : Fenofibrat haricinde, lNEGY’ nin diger fibratlarla kullanımından kaçınılmalıdır.
Gemfibrozille birlikte kullanımı kontrendikedir.

Fusidik asit: Fusidik asit INEGY ile birlikte uygulandığında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğerde fusidik asit metabolizmasının spesifik yolları bilinmemektedir; ancak fusidik asit ile CYP 3A4 ile metabolize edilen HMG-KoA redüktaz inhibitörleri arasında bir etkileşimden kuşkulanılabilir.

Greyfurt suyu: Greyfurt suyu sitokrom P450 3A4’ü inhibe eder. Fazla miktarda (1 litreden fazla) greyfurt suyu ve simvastatinin birlikte alınması simvastatin asidine maruz kalımda 7 kat artışa yol açmıştır. Sabahları 240 ml greyfurt suyu içilmesi ve akşam simvastatin alınması da 1.9 kat artışla sonuçlanmıştır. INEGY tedavisi sırasında greyfurt suyu içilmesinden kaçınılmalıdır.

Kolşisin: Renal yetmezliği olan hastalarda, kolşisin ve simvastatinin birarada kullanımıyla miyopati ve rabdomiyoliz geliştiğine dair raporlar vardır. Bu kombinasyonu alan hastalarda yakın klinik gözlem tavsiye edilmektedir.

Rifampisin: Rifampisin potensiyal CYP3A4 indükleyicisi olduğundan, uzun süreli rifampisin tedavisi alan hastalar (ör. tüberküloz tedavisi) simvastatinin etkililiğinde azalma yaşayabilir. Sağlıklı gönüllülerdeki farmakokinetik çalışmada, simvastatin asidi için EAA, rifampisinle birarada kullanımda %93 oranında azalmıştır.

INEGY’nin diğer ilaçların farmakokinetikleri üzerindeki etkileri Ezetimib

Klinik öncesi çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolizma enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir. CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP3A4 veya N-asetiltransferaz ile metabolize edildiği bilinen ilaçlar ile ezetimib arasında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.

Antikoagülanlar: Eş zamanlı ezetimib uygulanması (günde 10 mg) sağlıklı 12 erişkin erkekte yapılan bir çalışmada varfarinin biyoyararlanımım ve protrombin zamanını anlamlı olarak etkilememiştir.
Ancak, ezetimibin varfarin veya fluindiona eklendiği hastalarda INR değerinde artışa ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. INEGY varfarin, diğer kumarin türevi antikoagülanlar veya fluindion ile birlikte kullanıldığında INR değeri uygun şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Simvastatin

Simvastatinin CYP3A4 üzerinde inhibe edici etkisi yoktur. Bu nedenle simvastatinin CYP3A4 ile metabolize olan maddelerin plazma konsantrasyonunu etkilemesi beklenmez.

Oral antikoagülanlar: Biri normal gönüllülerde, diğeri hiperkolesterolemik hastalarda yapılan iki klinik çalışmada, 20-40 mg/kg/gün simvastatin, kumarin sınıfı antikoagülanların etkisini orta derecede güçlendirmiştir. INR olarak rapor edilen protrombin zamanı, gönüllülerde başlangıçta 1.7 den 1.8’e ve ve hastalarda 2.6’dan 3.4’e artmıştır. Çok seyrek olarak INR değerlerinde yükselme olan vakalar rapor edilmiştir. Kumarin antikoagülanları alan hastalarda INEGY tedavisine başlamadan önce ve tedavinin başlangıcında yeterli sıklıkta protrombin zamanı ölçümü yapılarak protrombin zamanında belirgin bir değişiklik olmadığından emin olunmalıdır. Stabil bir protrombin zamanı elde edildiğinde, kumarin antikoagülanları alan hastalar için genelde uygulanan aralıklarla protrombin zamanı ölçümü yapılabilir. Eğer INEGY dozu değiştirilir veya sona erdirilirse aynı prosedür tekrarlanmalıdır. Antikoagülan kullanmayan hastalarda simvastatin tedavisi kanama veya protrombin zamanındaki değişikliklerle ilişkilendirilmemiştir.

Özel popülasyonlardaki ilaç etkileşimleri

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi X’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir lipit bozukluğundan dolayı INEGY kullanmak durumunda kalan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir kontrasepsiyon kullanmaları önerilmelidir. Gebe kalmaya çalışan kadınlarda INEGY tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir. Eğer gebelik meydana gelmişse INEGY tedavisi hemen sonlandırılmalıdır.

Gebelik dönemi

Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve gebelik döneminde lipit düşürücü tıbbi ürünlerin olağan şekilde bırakılması, primer hiperkolesterolemiyle ilişkili uzun vadedeki risk üzerinde çok az etki yaratır.

INEGY

INEGY gebelik döneminde kontrendikedir. Gebelik döneminde INEGY kullanımına ilişkin klinik veri yoktur. Kombine tedavi uygulanan hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz.
bölüm 5.3).

Simvastatin

Gebe kadınlarda simvastatinin güvenliliği gösterilmemiştir. Simvastatin ile gebe kadınlarda kontrollü klinik çalışmalar yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine rahim içi maruz kalımdan sonra nadir konjenital anomali bildirimleri alınmıştır. Bununla birlikte, simvastatin veya yapısal olarak ona çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörüne gebeliğin ilk trimesterinde maruz kalan ve ileriye dönük olarak izlenen yaklaşık 200 gebeliği içeren bir analizde, konjenital anomalilerin insidansı genel popülasyondaki insidansa yakın bulunmuştur. Bu sayıdaki gebelikler, toplumdaki insidansa göre konjenital anomalilerde 2.5 kat veya daha fazla artışı dışlamak için istatistiksel olarak yeterlidir.

Simvastatin veya yapısal olarak çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörünü alan hastalardan doğan bebeklerde konjenital anomali insidansının genel popülasyonda gözlenenden farklı olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamasına karşın, annenin simvastatin tedavisi kolesterol biyosentezinin bir öncülü olan mevalonatın fetal düzeylerini azaltabilir. Bu nedenle, INEGY gebe, gebe kalmaya çalışan veya gebe olduğundan kuşkulanılan kadınlarda kullanılmamalıdır. INEGY tedavisine gebelik süresince veya kadının gebe olmadığı belirleninceye kadar ara verilmelidir (bkz.
bölüm 4.3).

Ezetimib

Gebelik döneminde ezetimib kullanımına ilişkin hiçbir klinik veri yoktur.

Laktasyon dönemi

INEGY emzirme döneminde kontrendikedir. Sıçanlarda yapılan çalışmalar ezetimibin anne sütüne geçtiğini göstermektedir. INEGY’nin etkin bileşenlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği (fertilite)

Ezetimib

Ezetimib erkek ya da dişi sıçanlarda üreme yeteneği üzerinde etki göstermemiştir.

Simvastatin

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

INEGY’nin (veya ezetimib ve simvastatinin INEGY’e eşdeğer şekilde uygulanması) güvenliliği yaklaşık 12,000 hastada yapılan klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

in görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10) yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100), seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

INEGY: Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar INEGY ile tedavi edilen hastalarda (n=2404) ve plaseboya (n=1340) göre daha yüksek insidansla ve INEGY ile tedavi edilen hastalarda (n=9595) ve tek başına uygulanan statinlere (n=8883) göre daha yüksek insidansla gözlenmiştir.

Aşağıdaki yaygın (>1/100, <1/10) ya da yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); ilaçla ilişkili istenmeyen reaksiyonlar INEGY ile tedavi edilen hastalarda (n=2404) ve plaseboya (n=1340) göre daha yüksek insidansla ve/veya INEGY ile tedavi edilen hastalarda (n=9595) ve tek başına uygulanan statinlere (n=8883) göre daha yüksek insidansla gözlenmiştir.

Psikiyatrik bozukluklar:

Yaygın olmayan: Uyku bozukluğu

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, sersemlik hali, parestezi, baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Karın ağrısı, karında rahatsızlık, gerginlik hissi, karnın üst bölgesinde ağrı, hazımsızlık, mide gazı, bulantı, kusma, mide gazı, ishal, ağız kuruluğu,gastroözofageal reflü

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, kurdeşen

Kas, iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji

Yaygın olmayan: Eklem ağrısı, kas spazmları, kas güçsüzlüğü, kas-iskelet rahatsızlığı ve ağrısı, boyun ağrısı, uzuv ağrısı, sırt ağrısı,

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Asteni, yorgunluk, kırıklık, periferik ödem, göğüs ağrısı,

Araştırmalar

Yaygın: ALT ve/veya AST yükselmesi, kan CPK düzeyinde artış

Yaygın olmayan: Kan bilirübin düzeyinde artış; gama-glutamil transferaz artışı, INR artışı, proteınüri, zayıflama

Laboratuvar Değerleri

Birlikte uygulama çalışmalarında serum transaminazlarında (ALT ve/veya AST >3 X ULN) klinik yönden önemli yükselmelerin insidansı INEGY ile tedavi edilen hastalar için %1.7’dir.

Bu yükselmeler genellikle asemptomatiktir, kolestazis ile ilişkili değildir ve tedavinin durdurulmasıyla veya tedavinin devamında başlangıç değerlerine geri döner (bkz. bölüm 4.4).

CK’da klinik yönden önemli artışlar (>10 X ULN) INEGY ile tedavi edilen hastaların %0.2’sinde görülmüştür.

Pazarlama sonrası deneyim:

Aşağıdaki diğer istenmeyen reaksiyonlar INEGY ile pazarlama sonrası kullanımda veya her bir bileşenin pazarlama sonrası kullanımında veya klinik çalışmalarda rapor edilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Trombositopeni, anemi

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Periferik nöropati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Bilinmiyor: Öksürük, dispne, interstisyel akciğer hastalığı (bkz. bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıkları

Bilinmiyor: Kabızlık, pankreatit, gastrit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Saç dökülmesi, eritema multiforme, döküntü, ürtiker, anaflaksi, anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları

Kas, iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas krampları; miyopati*(miyosit dahil) /rabdomiyoliz (böbrek yetmezliği ile birlikte veya tek başına) (bkz. bölüm 4.4)

*Klinik bir çalışmada miyopati simvastatin 80 mg/gün tedavisi alan hastalarda 20 m/gün alan hastalara kıyasla yaygın şekilde görülmüştür (sırasıyla %1.0 ve %0.02).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

İştah azalması

Vasküler bozukluklar

Sıcak basması, hipertansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar

Ağrı

Hepato-bilier bozukluklar

Hepatit/sarılık, ölümcül ya da ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği, kolelitiyazis, kolesistit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Erektil disfonksiyon

Psikiyatrik bozukluklar

Depresyon

Statin kullanımı ile nadir olarak hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfüzyon gibi bilişsel bozukluğu içeren pazarlama sonrası bildirimler bulunmaktadır. Bu bilişsel bozukluklar tüm statinler için bildirilmiştir. Bildirimler genellikle ciddi değildir ve statin tedavisinin bırakılmasıyla, semptomun başlangıç zamanındaki değişikliğe (1 gün ila yıllar) ve semptomun ortadan kalkmasına göre (ortalama 3 hafta) değişik zamanlarda ortadan kalkar.

Aşağıdakilerden bazılarını içeren belirgin bir aşırı duyarlılık sendromu belirtileri nadiren rapor edilmiştir: anjiyoödem, lupus benzeri sendrom, romatoid polimiyalji, dermatomiyozit, vaskülit, trombositopeni, eozonofili, alyuvar sedimentasyon hızında artış, artrit ve artralji, ürtiker, fotosensitivite reaksiyonu, pireksi, sıcak basması, dispne ve kırıklık.

Laboratuvar değerleri

Alkalen fosfatazda yükselme, anormal karaciğer fonksiyon testi

Bazı statinlerle aşağıdaki istenmeyen olaylar bildirilmiştir:

• Kabusları içeren uyku bozuklukları

• Hafıza kaybı

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

INEGY

Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Fareler ve sıçanlarda yürütülen akut, oral toksisite çalışmalarında ezetimib (1000 mg/kg) ile simvastatinin (1000 mg/kg) birlikte uygulanması iyi tolere edilmiştir. Bu hayvanlarda klinik toksisite bulguları gözlenmemiştir.
Her iki hayvan türünde hesaplanan oral LD50 (letal doz50) ezetimib >1000 mg/kg/simvastatin > 1000 mg/kg’dır.

Ezetimib: 15 sağlıklı gönüllüye 14 gün boyunca günde 50 mg’ye kadar ezetimibin uygulandığı veya primer hiperkolesterolemili 18 hastaya 56 gün boyunca 40 mg/gün ezetimibin uygulandığı klinik çalışmalarda ezetimib iyi tolere edilmiştir. Çok az sayıda doz aşımı vakası bildirilmiştir; bunların çoğu istenmeyen etkilerle ilişkili olmamıştır. Bildirilen istenmeyen olaylar ciddi değildir. Hayvanlarda: sıçanlarda ve farelerde ezetimibin tekli oral 5000 mg/kg dozları ve köpeklerde 3000 mg/kg dozlarından sonra toksisite gözlenmemiştir.

Simvastatin : Simvastatin ile birkaç aşırı doz vakası bildirilmiştir. Maximum alınan doz 3.6 gramdır. Tüm hastalar sekel bırakmadan iyileşmiştir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.