INFEX PLUS 100/62.5 mg/ 5 ml oral süspansiyon hazırlamak için kuru toz 100 ml Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antibakteriyel ilaçlar- Sefalosporin (3. Kuşak) ATC Kodu: J01DD

Sefpodoksim, sefpodoksim proksetilin barsaklarda bir ester grubu çıkarılması ile meydana gelmiş aktif bir metabolittir. Bakteriyel hücre duvarı sentezine engel olarak bakterileri öldürür. Ilaç, bakteriyel hücre duvarındaki PBP1 ve PBP2 başta olmak üzere PBP penisilin bağlayıcı proteinlerine bağlanır. Böylece, hücre duvarı stabilitesinden sorumlu olan peptidoglikan sentezinde önemli rol oynayan transpeptidaz enzimini inhibe eder.

Klavulanik asit, sefolosporin ve penisilinlere dirençli mikroorganizmalarda sıklıkla karşılaşılan geniş spektrumdaki beta-laktamaz enzimlerini inaktive etmektedir. Klavulanik asit özellikle direnç gelişiminde etkili olan plazmid aracılı beta-laktamazlara karşı iyi bir aktiviteye sahiptir. Klavulanik asidin INFEX PLUS formülasyonundaki varlığı, sefpodoksimi beta-laktamaz enzimlerince parçalanmaktan korur ve sefpodoksimin etki spektrumunu normalde dirençli olan çok sayıda bakteriyi de içine alacak şekilde genişletir.

Mikrobiyoloji: Sefpodoksim geniş spektrumdaki Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere karşı aktiftir. Beta laktamaz enzimlerinin varlığında stabildir. Dolayısıyla beta laktamaz üretimi nedeniyle penisilinlere ve sefalosporinlere dirençli olan birçok organizma sefpodoksime duyarlı olabilir. Sefpodoksim belirli spektrumdaki beta laktamazlar tarafından inhibe edilebilir. Sefpodoksimin bakterisidal etkisi, hücre duvarı sentezini inhibe etmesinden kaynaklanır. Sefpodoksimin vücutta, in vitro ve klinik enfeksiyonlarda aşağıdaki mikroorganizmalara karşı aktif olduğu gösterilmiştir (Bkz. bölüm 4.1).

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar:

Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar dahil)

Not: Sefpodoksim, metisiline dirençli stafilokoklara karşı inaktiftir.

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcuspneumoniae (penisilin dirençli suşları hariç)

Streptococcus pyogenes

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar:

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Haemophilus influenzae (beta laktamaz üreten suşu dahil) Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae (penisilinaz üreten suşları dahil)

Sefpodoksim, aşağıda belirtilmiş olan mikroorganizma suşlarına karşı <2,0 |ig/mL değerinde minimum inhibisyon konsantrasyonları (MIK) sergilemiştir. Ancak yeterli kontrollü deneme bulunmaması nedeniyle bu organizmalara bağlı klinik enfeksiyonların sefpodoksimle tedavisinin güvenilirlik ve etkinliği saptanmamıştır. Bu mikroorganizmalar şunlardır:

Anaerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar:

Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp (C, F, G grupları). Not: Sefpodoksim enterokok türlerine karşı inaktiftir.

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar:

Citrobacter diversus, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Haemophilus parainfluenzae. Not: Sefpodoksim çoğu Pseudomonas ve Enterobacter türüne karşı inaktiftir.

Anaerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: Oral yoldan sefpodoksim proksetil uygulamasını takiben barsak epitelinde bulunan esterazlar ile aktif metaboliti olan sefpodoksime dönüştürülür. Biyoyararlanımı %50’dir ve yemekle beraber alındığında bu değer artabilir. Absorpsiyon, düşük gastrik asit seviyesinde azalabilir. Yemeklerle birlikte alındığında doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi önemli oranda değişmez.

Önerilen doz aralığında (100-400 mg) Tmaks yaklaşık olarak 2-3 saattir ve Tı/2 2,09-2,84 saat arasında değişmektedir. Ortalama Cmaks 100 mg dozu için 1,4 |ig/mL, 200 mg dozu için 2,3 |ig/mL ve 400 mg dozu için 3,9 |ig/mL’dir. Normal böbrek fonksiyonu olan kişilerde 12 saatte bir 400 mg’a kadar alınan çoklu dozlarda birikim olmamıştır ve farmakokinetik parametreler önemli oranda değişmemiştir.

Yetişkinlerde Tek Doz Alımından Sonra Meydana Gelen Sefpodoksim Plazma Seviyeleri (yg/mL)

Klavulanik asit oral uygulama sonrasında hızla ve iyi absorbe olur. Klavulanik asit %75 biyoyararlanım oranına sahiptir. Yapılan çalışmalarda klavulanik asidin yemek başlangıcında alınmasının absorbsiyonunu önemli ölçüde arttırdığı saptanmıştır. Yetişkinlerde oral yoldan 125 mg klavulanik asit verilmesinin ardından klavulanik asidin 50-60 dakika sonra maksimum serum konsantrasyonuna ( 3-5 mg/l ) eriştiği tespit edilmiştir.

Dağılım: Sefpodoksim’in proteinlere bağlanma oranı serumda %22-%33 ve plazmada %21-%29 arasında değişir. Plazma yarı ömrü yaklaşık 2-3 saattir ve bu süre böbrek fonksiyon zayıflamasıyla artabilir. Yetişkinlerde alınan dozdan sonra meydana gelen sefpodoksim plazma seviyeleri (^.g/mL) tablo halinde gösterilmiştir. Sefpodoksim, solunum ve genitoüriner yollarda, safrada, bademciklerde akciğer dokusunda ve ciltte terapötik konsantrasyonlara ulaşır. Anne sütünde düşük konsantrasyonlarda gözlenmiştir.

Klavulanik asit’in proteinlere bağlanma oranı ise %22-30’dur. Klavulanik asit akciğerler, idrar, plöral ve peritoniyal sıvılar içinde dağılırlar.

Biyotransformasyon: Sefpodoksim vücutta minimal düzeyde metabolize olur. Klavulanik asit geniş ölçüde metabolize edilir, ancak mekanizması tam olarak aydınlatılmamıştır. Klavulanik asid insanda 2,5-dihidro-4-(2-hidroksietil)-5-okso-1H-pirol-3-karboksilik asid ve 1-amino-4-hidroksi-bütan-2-on’a metabolize olur.

Eliminasyon: Önerilen doz aralığında (100-400 mg) alınan sefpodoksimin yaklaşık olarak %29-33’ü değişmeden 12 saat içerisinde idrarla atılır. Ayrıca diyalizle de atılabilir.

Klavulanik asit glomerular filtrasyona uğrayarak idrarla atılır. Renal fonksiyonu bozuk olan hastalarda ilacın plazma yarı ömrü bozukluğun derecesine bağlı olarak uzar. Bu gibi hastalarda dozun hastanın durumuna göre ayarlanması gerekir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Sefpodoksim 100-400 mg doz aralığında lineer absorbsiyon farmakokinetiği gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliğinde

Orta ve şiddetli böbrek bozukluğu olan kişilerde (kreatinin klerensi <50 mL/dakika) sefpodoksimin eliminasyonu azalır. Hafif şiddetli böbrek bozukluğu olanlarda (kreatinin klerensi 50-80 mL/dakika) sefpodoksimin ortalama plazma yarı ömrü 3,5 saattir. Orta (kreatinin klerensi 30-49 mL/dakika) yada şiddetli (kreatinin klerensi 5-29 mL/dakika) böbrek bozukluğu olan kişilerde, yarılanma ömrü sırasıyla 5,9 ve 9,8 saate artmıştır. Alınan dozun yaklaşık olarak %23’ü standart 3 saatlik hemodiyaliz prosedürü ile vücuttan atılmaktadır.

Karaciğer yetmezliğinde

Siroz olan kişilerde sefpodoksim absorbsiyonunun azaldığı ve eliminasyonunun değişmediği görülmüştür. Siroz hastalarının ortalama sefpodoksim T1/2 değeri ve böbrek klerensi sağlıklı kişilerle benzerdir. Sirozlu hastalarda karında su toplanması bu değerleri etkilememiştir. Bu hasta popülasyonunda doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Geriyatrik popülasyon

Böbrek fonksiyonunda düşüş yoksa, yaşlı kişilerde doz ayarı yapılmasına gerek yoktur. Sağlıklı yaşlı kişilerde sefpodoksimin plazma yarı ömrü yaklaşık 4,2 saattir (buna karşılık gençlerde 3,3 saattir). 12 saatlik arayla alınan 400 mg’lık dozun %21’i idrarda saptanmıştır. Diğer farmakokinetik parametreler (Cmaks, EAA ve Tmaks) sağlıklı genç kişilerle benzerdir.

Sefpodoksim proksetil 100 mg sefpodoksime eş değer tabletler halinde aç karnına oral yoldan verildiğinde %51,52i emilir ve emilim eş zamanlı olarak yemek yenilmesiyle artar.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda yapılan çalışmalarda sefpodoksimin maksimum plazma konsantrasyonuna ilaç verilmesinden yaklaşık 2-4 saat sonra ulaştığı gösterilmiştir. 4-12 yaş arası çocuklara 5 mg/kg’lık tek doz uygulamasından sonra elde edilen konsantrasyonun yetişkinlere 200 mg’lık doz uygulamasından sonra erişilen konsantrasyona benzer olduğu görülmüştür.

12 saatte bir 5 mg/kg ilaç uygulanan 2 yaşın altındaki hastalarda, doz uygulamasından 2 saat sonra ortalama plazma konsantrasyonu 2,7 mg/l (1-6 aylık bebeklerde) ile 2,0 mg/l (7 ay-2 yaş) arasındadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mevcut değildir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.