5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan şekerini düşüren diğer ilaçlar, İnsülinler hariç ATC kodu: A10BX03

Nateglinid, kimyasal ve farmakolojik bakımdan diğer antidiyabetiklerden farklı olan bir aminoasit (fenilalanin) türevidir. Nateglinid hızlı ve kısa etkili oral bir insülin salgılatıcısıdır. Etkisi, pankreas adacıklarında fonksiyon gösteren beta hücrelere bağlıdır.

Erken faz insülin salgılanması, normal glisemik kontrolün devam ettirilmesini sağlayan bir mekanizmadır. Nateglinid, yemekten önce alındığında, tip 2 diyabet hastalarında ortadan kalkmış olan, erken veya ilk faz insülin salgılanmasını yeniden sağlar, bu da öğün sonrası glukoz ve HbA'de azalma ile sonuçlanır.

Nateglinid, beta hücresi membranındaki ATP'ye bağımlı potasyum kanallarını onu diğer sülfonilüre reseptörü ligantlarından ayırt eden özelliklerle kapatır. Bu durum beta hücresinde depolarizasyona neden olur ve kalsiyum kanallarında bir açılma meydana gelir. Bunun sonucunda ortaya çıkan içe kalsiyum akışı insülin salgılanmasını artırır. Elektrofizyolojik çalışmalar, nateglinidin kardiyovasküler K kanalları ile karşılaştırıldığında pankreatik beta hücresindeki K kanallarına 45-300 kat daha yüksek seçiciliğinin bulunduğunu göstermektedir.

Tip 2 diyabet hastalarında öğüne insülinotropik yanıt, nateglinidin oral dozundan sonraki ilk 15 dakika içinde ortaya çıkmaktadır. Bu durum, tüm öğün periyodu süresince kanda glukoz düşürme etkisine yol açmaktadır. İnsülin düzeyleri 3-4 saat içerisinde bazal değerlere dönerek öğün sonrası hiperinsülinemiyi azaltmaktadır.

Pankreastaki beta-hücrelerinden, nateglinid etkisiyle gerçekleşen insülin salgılanması, kan glukoz düzeylerine duyarlıdır; yani kan glukoz düzeyleri düştükçe, salgılanan insülin miktarı da azalmaktadır. Bunun aksine, yiyecek ya da glukoz infüzyonu ile bir arada uygulanması insülin salgılanmasında artış ile sonuçlanmaktadır.

Temelde, açlık plazma glukozunuetkileyenmetforminilekombine kullanıldığında, nateglinidin

Monoterapide nateglinidin etkinliği metformine göre daha düşük bulunmuştur.( HbA değerindeki azalma (%) günde üç kez metformin 500 mg monoterapisi ile: –1,23 [%95 GA: – 1,48; –0,99] günde üç kez nateglinide 120 mg monoterapisi ile: –0,9 [%95 GA: – 1,14; –0,66]).

262 hastanın yer aldığı 6 aylık, randomize, çift kör bir çalışmada metformin ile kombinasyonunda nateglinidin etkililiğinin metformine ek gliklazid kombinasyonu ile karşılaştırıldığında daha üstün olup olmadığı araştırılmıştır. HbA değerinde başlangıçtaki değerden azalma metformine ek nateglinid grubunda – %0,41 iken metformine ek gliklazid grubunda –%0,57 bulunmuştur (fark: %0,17, [%95 GA – 0,03, 0,36]). Her iki tedavi de iyi tolere edilmiştir.

Nateglinid ile sonuç çalışması gerçekleştirilmemiştir; bu nedenle uzun vadede, glisemik kontroldeki düzelme ile ilişkili faydalar gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Emilim:

İNGLEX tabletlerinin yemekten önce alınmasını takiben nateglinid, hızla emilerek genellikle 1 saatten daha kısa bir süre içerisinde ortalama pik ilaç konsatrasyonuna ulaşmaktadır. Nateglinid oral çözeltiden hızla ve neredeyse tamamen (≥%90) emilmektedir.. Mutlak oral biyoyararlanım oranının %72 olduğu hesaplanmıştır.

Dağılım:

Nateglinidin, intravenöz veriler göz önünde tutularak hesaplanan, kararlı düzeylerindeki dağılım hacminin, yaklaşık 10 litre olduğu bulunmuştur. İn vitro çalışmalar nateglinidin, başta albümin ve daha az olarak alfa-1 asit glikoprotein olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%97-99) bağlandığını göstermiştir. Serum proteinine bağlanmanın derecesi, test aralığı 0,1-10 mikrogram İNGLEX/ml olan, ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Nateglinide büyük oranda metabolize edilmektedir. İnsanlarda bulunan ana metabolitler, izopropil yan zincirinin metin karbon ya da metil gruplarından biri üzerinde hidroksilasyonu sonucu ortaya çıkmaktadır, ana metabolitlerin aktivitesi nateglinidde sırasıyla 5, 6 ve 3 kat daha zayıftır.Tanımlanan, minör metabolitler nateglinidin bir diol, bir izopropen ve açil glukuronidi/glukuronidleridir. Sadece izopropenminör metaboliti aktiviteye sahiptir ki bu aktivite, neredeyse nateglinidinki kadar güçlüdür.

Gerek in vitro gerekse in vivo deneylerden elde edilen veriler nateglinidin büyük oranda CYP2C9 tarafından metabolize olduğunu, CYP3A4'ün ise daha düşük bir düzeyde sürece dahil olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon:

Nateglinid ve metabolitleri, vücuttan hızla ve tamamen atılmaktadır. [C] nateglinidin büyük bölümü (%83'ü) idrarla , bir diğer %10'luk bölümü dışkıyla vücuttan atılır. Uygulanan [C]

dozun yaklaşık %6-16'sı idrara değişmemiş ilaç olarak atılmıştır. Gönüllülerin ve tip 2 diyabet hastalarının katıldığı bütün çalışmalarda nateglinidin plazma konsantrasyonları hızla azalmış ve eliminasyon yarı-ömrü ortalama 1,5 saat olmuştur. Kısa eliminasyon yarı-ömrüne uygun olarak, günde 3 defa 240 miligrama kadar çıkan dozlar kullanıldığında, nateglinid birikmemektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

1 hafta boyunca her yemekten önce 60-240 mg arasında nateglinid kullanan tip 2 diyabet vakalarındaki nateglinid farmakokinetiğinin, hem EAA hem C değerleri bakımından lineerlik göstermiştir. T dozdan bağımsızdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlılarda:

Yaş, nateglinidin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Karaciğer bozukluğu:

Hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu görülen diyabetli olmayan gönüllülerde nateglinidin sistemik yararlanımı ve yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülere kıyasla klinik olarak belirgin bir derecede fark göstermemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta şiddette (kreatinin klirensi 31-50 ml/dak) ve şiddetli (kreatinin klirensi 15-30 ml/dak) böbrek yetmezliği (diyaliz yaptırmayan) görülen diyabetli hastalarda nateglinidin sistemik yararlanımı ve yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere kıyasla klinik olarak anlamlı bir derecede fark göstermemiştir. Diyalize bağımlı diyabet hastalarında nateglinidin C değerinde %49 azalma olmuştur. Diyalize bağımlı diyabetli hastalarda sistemik yararlanım ve yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerinki ile benzerdir. Güvenlilik bu popülasyonda bozulmuş olmasa da, düşük C ışığında doz ayarlaması gerekli olabilir.

Son dönem böbrek hastalığına sahip (ESRD) olan diyabetik hastalarda 1 ile 3 ay boyunca günde bir kez 90 mg nateglinid alımında 1,2 ng/ml'ye kadar belirgin M1 metaboliti birikimi görülmüştür. Hemodiyaliz sonrası M1 konsantrasyonunda belirgin bir azalma görülmüştür. M1 metabolitleri sadece hafif hipoglisemik aktivite gösterse de (nateglinidden yaklaşık 5 kat daha düşük), birikimi uygulanan dozun hipoglisemik etkisini artırabilir. Bu nedenle, hipoglisemik etki potansiyeline sahip şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda nateglinid dozunun kesilmesi tavsiye edilir.

Cinsiyet:

Kadın ve erkekler arasında nateglinidin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı herhangi bir fark gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve fertilite ve post-natalgelişimeüzerindekitoksisiteyi ölçen standart çalışmalara

teratojenik olmadığı belirlenmiştir. Tavşanlarda embriyonik gelişme olumsuz etkilenmiştir. 300 ve 500 mg/kg (insanda önerilen maksimum nateglinidin dozu olan günde üç kez öğünlerden önce 180 mg şeklindeki terapötik maruziyetin yaklaşık 24 ve 28 katı) dozlarında safra kesesi agenezisi veya küçük safra kesesi insidansı agenezisi artarken aynı etki 150 mg/kg (insanda önerilen maksimum nateglinidin dozu olan günde üç kez öğünlerden önce 180 mg şeklindeki terapötik maruziyetin yaklaşık 17 katı) görülmemiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.