INLYTA 1 mg 56 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik maddeler, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE17

Etki mekanizması

Aksitinib, vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörleri (VEGFR)-l, VEGFR-2 ve VEGFR-3’ün potent ve selektif bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Bu reseptörler patolojik anjiyogenez, tümör büyümesi ve metastatik kanser progresyonunda rol oynamaktadır. Aksitinibin VEGF aracılı endotelyal hücre proliferasyonunu potent olarak inhibe ederek yaşam sürelerini kısalttığı gösterilmiştir. Aksitinib, birçok deneysel kanser modelinde in vivo hedefi eksprese eden ksenogreft tümör damar yapısında VEGFR-2’nin fosforilasyonunu inhibe etmiş ve tümör büyümesinde gecikme, regresyon ve metastazların inhibisyonunu sağlamıştır.

QTc aralığı üzerindeki etkisi

Randomize, 2 yollu bir çapraz geçişli çalışmada 35 sağlıklı gönüllüye 7 gün boyunca 400 mg ketokonazol ile beraber veya ketokonazol olmadan tek bir aksitinib (5 mg) oral dozu uygulanmıştır. Bu çalışmanın bulguları, tek bir 5 mg aksitinib dozunu takiben beklenen terapötik düzeyden 2 kat kadar fazla olan aksitinib plazma maruziyetinin klinik olarak anlamlı bir QT aralığı uzaması oluşturmadığını göstermiştir.

Klinik etkililik

Randomize, açık etiketli, çok merkezli bir Faz 3 çalışmasında aksitinibin güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Sunitinib-, bevasizumab-, temsirolimus- veya sitokin içeren rejimlerin dahil olduğu önceki bir sistemik tedavi sırasında veya bu tedaviden sonra hastalığı ilerlemiş olan ileri evre RHK’lı hastalar (N=723), aksitinib (n=361) veya sorafenib (n=362) almak üzere randomize edilmiştir (1:1). Primer sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalım (PFS), körlenmiş bağımsız bir merkezi inceleme kullanılarak değerlendirilmiştir. Sekonder sonlanım noktalan ise objektif yanıt oranı (ORR) ve genel sağkalımdır (OS).

Bu çalışmaya katılan hastaların 389’u (%53) önceden sunitinib tedavisi, 251 ’i (%34.7) sitokin içeren bir tedavi (interlökin-2 veya interferon-alfa), 59’u (%8.2) bevasizumab içeren bir tedavi ve 24’ü (%3.3) temsirolimus içeren bir tedavi almışlardır. Başlangıçtaki demografik özellikler ve hastalık özellikleri aksitinib ve sorafenib grupları arasında yaş, cinsiyet, ırk, Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu, coğrafık bölge ve önceki tedavi açısından benzerdir.

Tüm hasta popülasyonu ve iki ana alt grupta (sunitinib tedavi sonrası ve sitokin tedavisi sonrası), aksitinibin, primer sonlanım noktası PFS açısından sorafenibe karşı istatistiksel olarak anlamlı bir avantajı vardır (bkz. Tablo 2 ve Şekil 1). Önceden tedavi alan alt grupta medyan PFS etkisinin büyüklüğü farklıdır. İki alt grup, güvenilir sonuçlar vermek için çok küçüktü (temsirolumus tedavisi sonrası veya bevacizumab tedavisi sonrası). OS kolunda istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır.

Tablo 2. Bağımsız Değerlendirme ile Etkinlik Bulgulan

GA=Güven aralığı, HR=Tehlike oranı (aksitinib/sorafenib); ITT: Tedavi edilmesi planlanan hastalar; NE: Tahmin edilemeyen; NS: İstatiksel olarak anlamlı olmayan; OS: Tüm sağkalım; ORR: objektif yanıt oranı; PFS: progresyonsuz sağkalım

a Hangisi ilk meydana gelirse, randomizasyondan progresyona veya herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre. Kesit tarihi: 3 Haziran 2011 b RECIST (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriteri eri)’e göre bağımsız radyoloji incelemesi ile değerlendirilmiş

0 Tedavinin ECOG performans durumu ve ön tedavi ile tabakalaşmış bir sıra testinden elde edilen tek taraflı p-değeri d Kesit tarihi: 1 Kasım 2011 6 Kesit tarihi: 31 Ağustos 2010

f ORR için risk oranı kullanılır. >1 değerindeki bir risk oranı, aksitinib kolunda daha yüksek bir cevap verme olasılığını göstermektedir; <1 değerindeki bir risk oranı, sorafenib kolunda daha yüksek bir cevap verme olasılığını göstermektedir. g Tedavinin ECOG performans durumu ve önceki tedaviye göre tabakalandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testinden elde edilen tek taraflı p-değeri h Tedavinin ECOG performans durumu ile tabakalaşmış bir sıra testinden elde edilen tek taraflı p-değeri

i Tedavinin ECOG performans durumuna göre tabakalandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testinden elde edilen tek taraflı p-değeri

Şekil 1. Genel Popülasyon için Bağımsız Değerlendirme ile Progresyonsuz Sağkalımın Kaplan-Meier Eğrisi

INLYTA (N=361)

Medyan 6.8 ay Sorafenib (N=362)

Medyan 4.7 ay

Tehlike Oram: 0.67 %95 GA [0.54, 0.81] P değeri < 0.0001

o

’n’

p

Xfi

Ö

O

o

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Oral aksitinib tablet uygulamasından sonra, ortalama toplam biyoyararlanım intravenöz uygulama ile karşılaştırıldığında %58’dir. Aksitinibin plazma yarı ömrü 2.5 ila 6.1 saattir. Günde iki kez 5 mg dozda uygulanan aksitinib, tek doz uygulama ile karşılaştırıldığında 2 kattan az bir birikime neden olmuştur. Aksitinibin kısa yarı ömrüne dayanılarak, başlangıç dozunun 2 ila 3 günü içerisinde kararlı durum beklenmektedir.

Emilim:

Plazmada pik aksitinib konsantrasyonlarına genelde, oral aksitinib uygulamasını takiben 4 saat içinde ulaşılır ve medyan Tmaks değeri de 2.5 ila 4.1 saat arasındadır. Aksitinibin orta düzeyde yağlı yiyeceklerle uygulanması, gece boyu açlık ile karşılaştırıldığında %10 daha az maruziyete neden olmuştur. Yüksek düzeyde yağlı, yüksek kalorili gıdalar gece boyu açlık ile karşılaştırıldığında %19 daha fazla maruziyete sebebiyet vermiştir. Aksitinib yemeklerle veya yemeklerden bağımsız olarak uygulanabilir (bkz. bölüm 4.2).

Dağılım:

5 ila 10 mg aksitinib doz aralığı boyunca, ortalama Cmaks ve EAA düzeyleri orantılı olarak artmıştır. Aksitinibin insan plazma proteinlerine in vitro bağlanması >%99 olup, albümine öncelikli olarak ve aı-asit glikoproteine orta düzeyde bağlanır. Tok halde günde iki kez 5 mg doz alan ilerlemiş RHK hastalarında geometrik ortalama pik plazma konsantrasyonu ve 24 saatlik EAA değeri sırasıyla 27.8 ng/ml ve 265 ng.saat/mTdir. Geometrik ortalama oral klerens ve görünür dağılım hacmi sırasıyla 38 l/saat ve 160 l’dir.

Biyotransformasyon:

5 mg radyoaktif aksitinib dozunun oral uygulamasından sonra, radyoaktivitenin %30-%60’ı feçeste ve %23’ü idrarda gözlenmiştir. Dozun %12’si olarak hesaplanan değişmemiş

aksitinibtir. İdrarda değişmemiş aksitinib saptanmamıştır; lirindeki radyoaktivitenin çoğunluğundan karboksilik asit ve sülfoksit metabolitleri sorumludur. Plazmada N-glukuronid metaboliti, baskın (sirkülasyondaki radyoaktivitenin %50’si) radyoaktif bileşiği temsil etmektedir ve değişmeyen aksitinibin ve sülfoksit metabolitinin her biri sirkülasyondaki radyoaktivitenin yaklaşık %20’ sinden sorumludur.

Sülfoksit ve N-glukuronid metabolitleri, aksitinib ile karşılaştırıldığında VEGFR-2’ye karşı sırasıyla in vitro yaklaşık 400 kat ve 8000 kat daha az potenstir.

Eliminasyon:

Aksitinib CYP3A4/5 ile ve bir dereceye kadar CYP1A2, CYP2C19 ve UGT1A1 ile primer olarak karaciğerde metabolize olur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

İdrarda değişmemiş aksitinib saptanmamıştır.

Aksitinib böbrek yetmezliği olan gönüllülerde çalışılmamıştır. RHK’lı hastalann tedavisi için aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, serum kreatinin düzeyi ULN’nin 1.5 katından fazla olan hastalar veya hesaplanan kreatinin klerensi 60 ml/dk’dan az olan hastalar hariç bırakılmıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizi, aksitinib klerensinin böbrek yetmezliği olan gönüllülerde değişmediğini ve aksitinib dozunun ayarlanmasının gerekmediğini göstermiştir.

Karaciğer yetmezliği:

İn vitro ve in vivo veriler, aksitinibin primer olarak karaciğer ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Normal karaciğer fonksiyonlu gönüllüler ile karşılaştırıldığında, aksitinibin tek dozundan sonraki sistemik maruziyet hafif karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf A) gönüllülerde benzerdir ve orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf B) gönüllülerde daha yüksektir (yaklaşık 2 kat). Aksitinib, şiddetli karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf C) gönüllülerde çalışılmamıştır ve bu popülasyonda kullanılmamalıdır (doz ayarlama tavsiyeleri için bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Aksitinib, <18 yaşındaki hastalarda çalışılmamıştır.

Yas, cinsiyet ırk özellikleri:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlayan doz toksisitesi

9 aya kadarki tekrarlayan dozdan sonra fare ve köpeklerdeki majör toksisite bulguları gastrointestinal, hematopoietik, reprodüktif, iskelet ve dental sistemler ile ilgili olup, Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey (NOAEL) önerilen klinik başlangıç dozunda (EAA seviyelerine dayanılarak) beklenen insan maruziyetine yaklaşık olarak eşdeğerdir veya bundan düşüktür.

Karsinojenisite

Aksitinib ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Genotoksisite

Aksitinib, in vitro geleneksel genotoksisite analizlerinde mutajenik veya klastojenik değildir. İn vitro>0.22 pg/ml konsantrasyonlarda poliploidide önemli bir artış ve in vivo mikronükleuslu polikromatik eritrositlerde de bir yükselme gözlenmiş olup, NOAEL beklenen insan maruziyetinin 69 katıdır. Genotoksisite bulgularının, insanlarda gözlenen maruziyet seviyelerinde klinik olarak önemli olmadıkları değerlendirilmiştir.

Üreme toksisitesi

Testislerde ve epididimdeki aksitinib ile ilgili bulgular organ ağırlığında azalma, atrofı veya dejenerasyon, germinal hücre sayısında azalma, hipospermi veya anormal sperm formu ve sperm yoğunluğunda ve sayısında azalma şeklindedir. Bu bulgular, farelerde insan

maruziyetinin yaklaşık 12 katı olan maruziyet seviyelerinde ve köpeklerde beklenen insan

maruziyetinin altındaki maruziyet seviyelerinde gözlenmiştir. Erkek farelerde, beklenen insan maruziyetinin yaklaşık 57 katı olan maruziyet seviyelerinde çiftleşme ve fertilite üzerinde

etkisi yoktur. Dişi farelerde, beklenen insan maruziyetine yaklaşık olarak eşdeğer olan

maruziyette görülen bulgular gecikmiş seksüel olgunluk belirtileri, sarı cisimde (corpora lutea) azalma veya sarı cismin (corpora lutea) olmaması, uterus ağırlığında azalma ve uterin atrofısidir. Beklenen insan maruziyetinin yaklaşık 10 katı olan maruziyet seviyelerinde, dişi farelerde fertilite ve embriyonik canlılıkta azalma gözlenmiştir.

Aksitinibe maruz kalan gebe farelerde, beklenen insan maruziyetinin altındaki maruziyet seviyelerinde yarık damak malformasyonları ve gecikmiş osifıkasyon da dahil iskelet ile ilgili değişikliklerin oluşumunda bir artış gözlenmiştir. Perinatal ve postnatal gelişimsel toksisite çalışmaları yürütülmemi ştir.

İmmatür hayvanlarda toksisite bulguları

Beklenen insan maruziyetinden yaklaşık 6 kat daha fazla maruziyet seviyelerinde en az 1 ay aksitinib verilen fare ve köpeklerde fızeal displazi gözlenmiştir ve bunun reversibl olduğu gösterilmiştir. Beklenen insan maruziyetine benzer maruziyet seviyelerinde 1 aydan fazla tedavi edilen farelerde diş çürükleri gözlenmiştir ve bunun reversibl olduğu gösterilmiştir. Jüvenil hayvanlarda pediatrik hastalara ilişkin diğer potansiyel toksisite sorunları değerlendirilmemiştir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.