5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diüretikler, aldosteron antagonistleri ATC kodu: C03DA04

Etki mekanizması

Eplerenon; rekombinant insan glukokortikoid, progesteron ve androjen reseptörlerine göre rekombinant insan mineralokortikoid reseptörlerine bağlanmada daha selektiftir. Eplerenon kan basıncının düzenlenmesinde ve kardiyovasküler hastalıkların patofizyolojisinde, renin-anjiyotensin-aldosteron-sisteminde (RAAS) anahtar bir hormon olan aldosteronun bağlanmasını önler.

Farmakodinamik etkiler

Eplerenonun, aldosteronun renin salgısı üzerindeki negatif inhibisyonu ile tutarlı olarak, plazma renin ve serum aldosteron düzeylerinde devam eden artışlar meydana getirdiği gösterilmiştir. Artan plazma renin aktivitesi ve aldosteron seviyeleri, eplerenonun kan basıncı üzerindeki etkisini gidermez.

Hipertansiyon:

Eplerenon, %46'sı kadın, %14'ü siyahlar ve %22'si ≥ 65 yaşındaki hastalardan oluşan 3091 hipertansif hastada incelenmiştir. Yüksek başlangıç serum potasyumu (>5.0 mmoI/L) olan veya yüksek başlangıç serum kreatinin seviyesi (erkeklerde >1.5 mg/dl ve kadınlarda >1.3 mg/dl) olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Hipertansif hastalarda yapılan sabit dozlu, plasebo kontrollü, 8 ila 12 haftalık, 2 monoterapi çalışmasında, eplerenona 611 hasta (günlük tek doz veya günlük iki doz olarak günde 25 mg ila 400 mg arasında değişen dozlar) ve plaseboya 140 hasta randomize edilmiştir. 50 – 200 mg

ile tedavi edilen hastalarda, oturur durumda ölçülen kan basınçlarında plasebodan sistolik kan basıncında 6 – 13 mmHg, diyastolik kan basıncında 3 – 7 mmHg' lık farklarla belirgin düşüşler gözlenmiştir. Bu etkiler 24 saatlik ambulatuvar kan basıncı ölçümleri ile doğrulanmıştır.

Kan basıncında azalma, 2 haftalık tedavi ve maksimum etki ise 4 haftalık tedavi ile belirgin hale gelmiştir. 6 çalışmada, 8-24 haftalık tedaviden sonra eplerenon, plasebo veya aktif kontrolün kesilmesi, tedavi kesildikten sonraki haftada benzer advers olay oranlarına yol açmıştır. Eplerenon ile tedavi edilen hastalarda, eplerenonun etkisinin 8 ila 24 hafta boyunca devam ettiğini gösterir şekilde; diğer antihipertansifleri almayan hastalarda kan basıncı yükselmiştir. Genel olarak, eplerenonun etkileri, düşük renin hipertansiyonu olan hastalar hariç yaş, cinsiyet veya ırktan etkilenmemiştir; tek bir çalışmada, ilk titrasyon döneminde eplerenon ile siyah ırktan hastaların kan basıncında beyaz hastalardan daha az düşüşler gösterilmiştir.

Eplerenon; ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri, kalsiyum kanal blokerleri, beta blokerler ve hidroklorotiazid ile tedaviyle birlikte eşzamanlı olarak incelenmiştir. Bu ilaçlardan biriyle eşzamanlı olarak uygulandığında, genelde beklenen antihipertansif etkilerini üretmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Hipertansiyonlu pediyatrik hastalarda (yaş aralığı 4 ila 16, n=304) yapılan 10 haftalık bir çalışmada, erişkinlerdekine benzer maruziyet oluşturan dozlarda (günde 25 mg'dan 100 mg'a) eplerenon kan basıncını etkili şekilde düşürmemiştir. Bu çalışmada ve 149 hastada (5 ile 17 yaş aralığındaki) yapılan 1 yıllık pediyatrik güvenlilik çalışmasında, güvenlilik profili erişkinlerdekine benzer olmuştur. Eplerenon 4 yaşından küçük hipertansif hastalarda incelenmemiştir çünkü daha büyük pediyatrik hastalarda yapılan çalışmada, etkililiği olmadığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalarda hormonal durum üzerinde herhangi bir (uzun süreli) etki çalışılmamıştır.

Miyokard enfarktüsü sonrası gelişen kalp yetmezliği:

Kronik kalp yetmezliğine (NYHA sınıflandırması II-IV) ilişkin doz aralığı çalışmalarında standart tedaviye eplerenon eklenmesi, aldosteronda beklenen doza bağımlı artışlara yol açmıştır. Benzer şekilde, EPHESUS'un kardiyorenal alt çalışmasında eplerenon ile tedavi aldosteronda anlamlı artışa neden olmuştur. Bu bulgular, bu popülasyonlarda mineralokortikoid reseptör blokajını doğrulamaktadır.

Eplerenon, akut miyokard enfarktüsü sonrası kalp yetmezliği etkinlik ve sağkalım çalışmasında (EPHESUS) incelenmiştir. EPHESUS akut miyokard enfarktüsü geçiren, sol ventrikül disfonksiyonu (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonuyla [LVEF] ölçüldüğü üzere <%40) olan ve kalp yetmezliğine ilişkin klinik belirtiler sergileyen 6632 hasta üzerinde gerçekleştirilen büyük, çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Diyabetle bağlantılı artmış kardiyovasküler riskten dolayı, diyabetli ve sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalar kalp yetmezliği semptomlarının bulunmaması durumunda randomizasyon için uygun bulunmuştur, popülasyonun %10'u bu kriteri karşılamıştır. Hastalar, akut miyokard enfarktüsü sonrası 3-14 gün (medyan 7 gün) içinde standart tedavilere ek olarak, günde bir kez 25 mg'lık başlangıç dozunda eplerenon veya plasebo almıştır ve serum potasyum düzeyi < 5.0 mmol/L ise 4 hafta sonra günde bir kez 50 mg hedef dozuna titre edilmiştir. Çalışma sırasında hastalar asetilsalisilik asit (%92), ADE inhibitörleri (%90), beta blokerler (%83), nitratlar (%72), kıvrım diüretikler (%66) veya HMG CoA redüktaz inhibitörleri (%60) dahil olmak üzere standart bakım görmüştür.

EPHESUS çalışmasında, ortak birincil son noktalar, tüm nedenlerden kaynaklanan mortalite ve kardiyovasküler (KV) ölüm veya KV sebeplerden hastaneye yatışın birleşik son noktasıdır; eplerenon koluna dahil edilen hastaların %14.4'ü ve plasebo koluna dahil edilen hastaların %16.7'si ölmüştür (tüm nedenlerden kaynaklanan); öte yandan, eplerenon kolundaki hastaların %26.7' si ve plasebo kolundaki hastaların %30.0'u, KV ölümün veya hastaneye yatışın birleşik son noktasına ulaşmıştır. EPHESUS çalışmasında, eplerenon herhangi bir nedenle ölüm riskini %15 oranında azaltmıştır (RR 0.85; %95 GA, 0.75-0.96; p= 0.008). Kardiyovasküler (KV) ölüm veya KV nedenlerle hastaneye yatma riski (kardiyovasküler nedenlerle hastaneye yatma felç, akut miyokard enfarktüsü, ventriküler aritmi ve kalp yetmezliği nedeniyle gerçekleşir) eplerenonla

%13 oranında azaltılmıştır (RR 0.87; %95 GA, 0.79-0.95; p=0.002). Eplerenon alan hastaların büyük oranında plaseboya kıyasla NYHA fonksiyonel sınıflandırması iyileşmiş veya stabil kalmıştır. Hiperkalemi insidansı, plasebo grubunda %2.0'ye kıyasla, eplerenon grubunda %3.4'tür (p < 0.001). Hipokalemi insidansı, plasebo grubunda %1.5'a kıyasla, eplerenon grubunda %0.5'tir (p < 0.001).

Farmakokinetik çalışmalar sırasında elektrokardiyografik değişimler açısından değerlendirilen 147 normal olguda eplerenonun kalp hızı, QRS süresi veya PR ya da QT aralığı üzerinde anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

NYHA Sınıf II (Kronik) Kalp Yetmezliği:

EMPHASIS-HF (Hafif Kalp Yetmezliği Hastalarının Hastaneye Yatış ve Sağkalımında Eplerenon) çalışmasında, sistolik kalp yetmezliği ve hafif semptomları (NYHA fonksiyonel sınıf II) olan hastalarda standart tedaviye eklendiğinde eplerenonun klinik sonuçlar üzerindeki etkisi incelenmiştir.

En az 55 yaşında, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) ≤%30 olan veya >130 milisaniye (msn) QRS süresine ilaveten LVEF ≤%35 olan ve dahil edilmeden önce 6 ay içinde kardiyovasküler (KV) nedenlerle hastaneye yatırılmış ya da en az 250 pg/mL B tipi natriüretik peptid (BNP) plazma düzeyi veya erkeklerde en az 500 pg/mL (kadınlarda 750 pg/mL) N-terminal pro-BNP plazma düzeyi bulunan hastalar dahil edilmiştir. Eplerenon günde bir kez 25 mg dozda başlanmış ve serum potasyum düzeyinin <5.0 mmol/L olması halinde 4 hafta sonragünde bir kez 50 mg' a artırılmıştır. Alternatif olarak, tahmini GFR 30-49 mL/dak/1.73 mise, eplerenon iki günde bir 25 mg başlanmış ve günde bir kez 25 mg'a artırılmıştır.

Toplamda 2737 hasta, başlangıçta diüretiklerle (%85), ADE inhibitörleriyle (%78), anjiyotensin II reseptör blokerleriyle (%19), beta blokerlerle (%87), anti-trombotik ilaçlarla (%88), lipid düşürücü ajanlarla (%63) ve dijital glikozidlerle (%27) tedavi dahil, eplerenon tedavisine veya plaseboya randomize edilmiştir (çift kör). Ortalama LVEF ~%26 ve ortalama QRS süresi ~122 msn olmuştur. Hastaların büyük bölümü (%83.4), randomizasyondan önceki 6 ay içinde KV nedenlerle hastaneye yatırılmış ve yaklaşık %50'si kalp yetmezliğine bağlı hastaneye yatırılmıştır. Hastaların yaklaşık

%20'sine implante defibrilatör veya kardiyak resenkronizasyon tedavisi uygulanmıştır.

Birincil sonlanım noktası olan kardiyovasküler nedenlerle ölüm veya kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış, eplerenon grubunda 249 hastada (%18.3) ve plasebo grubunda 356 hastada (%25.9) gerçekleşmiştir (RR 0.63, %95 GA, 0.54-0.74; p<0.001). Eplerenonun birincil sonlanım noktası sonuçları üzerindeki etkisi önceden belirlenmiş tüm alt gruplarda tutarlı olmuştur.

İkincil sonlanım noktası olan tüm nedenlere bağlı mortalite eplerenon grubunda 171 hastada (%12.5) ve plasebo grubunda 213 hastada (%15.5) görülmüştür (RR 0.76; %95 GA, 0.62-0.93; p=0.008). KV nedenlerle ölüm, eplerenon grubunda 147 hastada (%10.8) ve plasebo grubunda 185 hastada (%13.5) bildirilmiştir (RR 0.76; %95 GA,

0.61-0.94; p=0.01).

Çalışma sırasında, eplerenon grubunda 158 hastada (%11.8) ve plasebo grubunda 96 hastada (%7.2) hiperkalemi (serum potasyum düzeyi >5.5 mmol/L) bildirilmiştir (p<0.001). Serum potasyum düzeylerinin <4.0 mmol/L olması şeklinde tanımlanan hipokalemi, plasebo ile karşılaştırıldığında eplerenon ile istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşük olmuştur (plasebo için %48.4'e kıyasla eplerenon için %38.9, p<0.0001).

Eplerenon, kalp yetmezliği olan pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Eplerenonun mutlak biyoyararlanımı, 100 mg oral tablet uygulamasından sonra %69' dur. Eplerenon ortalama doruk plazma konsantrasyonlarına oral uygulamadan yaklaşık

1.5 ile 2 saat sonra ulaşır. Kararlı durum konsantrasyonuna 2 gün içinde ulaşır. Gıda alımı absorpsiyonu etkilemez.

Dağılım:

Eplerenonun plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %50 oranındadır ve öncelikle alfa 1-asitglikoproteinlere bağlanır. Kararlı durumda sanal dağılım hacmi 42-90 L'dir. Eplerenon tercihen alyuvarlara bağlanmaz.

Biyotransformasyon:

Eplerenon metabolizmasına başlıca CYP3A4 aracılık eder. İnsan plazmasında herhangi bir aktif eplerenon metaboliti tespit edilmemiştir. CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol, sakinavir) kandaki eplerenon düzeylerini artırır.

Eliminasyon:

Eplerenon dozunun %5'inden azı idrar ve dışkıda değişmeyen ilaç olarak atılır. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın tek bir oral dozunun ardından, dozun yaklaşık

%32'si dışkı ve yaklaşık %67'si idrar yoluyla atılır. Eplerenonun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 ila 6 saattir. Sanal plazma klirensi yaklaşık 10 L/saattir.

Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:

Hem doruk plazma düzeyleri (C) hem de eğri altındaki alan (EAA) 25 ile 100 mg arasındaki dozlar için dozla orantılıdır ve 100 mg' ın üstündeki dozlarda orantının altında seyreder.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, Cinsiyet ve Irk:

Günde bir kez 100 mg dozundaki eplerenonun farmakokinetiği, yaşlılarda (≥65 yaş) erkek ve kadınlarda ve siyah ırkta incelenmiştir. Eplerenonun farmakokinetiği erkek ve kadınlarda belirgin bir şekilde farklılık göstermez. Kararlı durumda, genç gönüllülere kıyasla (18 ile 45 yaş arası) yaşlı gönüllülerde C (%22) ve EAA (%45) değerlerinde artışlar görülmüştür. Kararlı durumda, siyah ırkta C %19, EAA düzeyi ise %26 daha düşüktür.

Böbrek Yetmezliği:

Eplerenonun farmakokinetiği değişen derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda ve hemodiyalize giren hastalarda değerlendirilmiştir. Kontrol grubuna kıyasla, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda kararlı durumdaki EAA ve C değerleri sırasıyla

%38 ve %24 oranlarında artmış ve hemodiyalize giren hastalarda sırasıyla %26 ve %3 oranlarında azalmıştır. Eplerenonun plazma klerensi ve kreatininin klerensi arasında herhangi bir korelasyon gözlenmemiştir. Eplerenon hemodiyalizle atılmaz (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer Yetmezliği:

Eplerenon 400 mg' ın farmakokinetiği orta şiddette (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda normal gönüllülere kıyasla incelenmiştir. Eplerenonun kararlı durumdaki C ve EAA değerleri sırasıyla %3.6 ve %42 oranında artmıştır (bkz. Bölüm 4.2). Eplerenon kullanımı ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmadığından, eplerenon bu hasta grubunda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Kalp Yetmezliği:

Eplerenon 50 mg' ın farmakokinetiği kalp yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir (NYHA (New York Kalp Cemiyeti) sınıflandırması II-IV). Yaş, ağırlık ve cinsiyete göre eşleştirilen sağlıklı gönüllülere kıyasla, kalp yetmezliği olan hastalarda kararlı durumdaki EAA ve C değerleri sırasıyla %38 ve %30 daha yüksektir. Bu sonuçlarla tutarlı, EPHESUS çalışmasındaki hastaların bir alt kümesine dayanarak eplerenonun popülasyon farmakokinetik analizinde, kalp yetmezliği olan hastalarda eplerenonun klerensinin sağlıklı yaşlı hastalardakine benzer olduğu gösterilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

4-16 yaşlarındaki 51 pediyatrik hipertansif hastada yapılan iki çalışmaya ait eplerenon konsantrasyonlarına ilişkin bir popülasyon farmakokinetik modeli, hasta vücut ağırlığının eplerenon dağılım hacmi üzerinde istatistiksel anlamlı bir etkisi olduğunu fakat klerensi üzerinde etkisi bulunmadığını göstermiştir. Daha ağır bir pediyatrik hastada eplerenon dağılım hacminin ve pik maruziyetin benzer vücut ağırlığına sahip bir erişkindekine benzer olduğu tahmin edilmektedir; daha hafif 45 kg'lık bir hastada dağılım hacmi yaklaşık %40 daha düşüktür ve pik maruziyetin tipik erişkinlerdekinden yüksek olduğu tahmin edilmektedir. Eplerenon tedavisi pediyatrik hastalarda günde bir kez 25 mg olarak başlatılmıştır ve 2 hafta sonra günde iki kez 25 mg'a ve sonunda, klinik olarak endike ise günde iki kez 50 mg'a artırılmıştır; pediyatrik hastalarda bu dozlarda

en yüksek gözlenen eplerenon konsantrasyonları günde bir kez 50 mg ile başlayan erişkinlerde gözlenenden belirgin şekilde yüksek olmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, mutajenez, doğurganlığın zarar görmesi

Güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesiyle ilgili klinik öncesi çalışmalarda insanlara yönelik özel bir tehlike gösterilmemiştir.

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, prostat atrofisi, sıçanlarda ve köpeklerde, klinik maruziyet düzeylerinin birkaç katı maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir. Prostatik değişiklikler, advers fonksiyonel sonuçlarla ilişkili değildir. Bu bulguların klinik açıdan ilgisi bilinmemektedir.

Uygulanan en yüksek dozajda anne tavşanların vücut ağırlığında azalma ve tavşan fetal rezorpsiyonlarında ve implantasyon sonrası kayıpta artış gözlendiği halde, fare ve tavşanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalarda teratojenik bir etki görülmemiştir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.