4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

INTELENCE, diğer antiretroviral ilaçlar ile kombinasyon şeklinde, non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (NNRTI) direnci olanlar dahil, antiretroviral tedavi görmüş erişkin hastalarda, insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) enfeksiyonu tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

INTELENCE, mutlaka diğer antiretroviral tıbbi ürünler ile kombinasyon halinde verilmelidir. Önerilen etravirin dozu, yemek sonrası oral yolla günde iki kere 200 mg'dır (100 mg'lık iki tablet) (bkz. Bölüm 5.2).

Unutulan dozlar:

Eğer hasta bir INTELENCEdozunuolağanzamanındaalmamış ise, olağan doz zamanından

sonraki 6 saat içinde almak koşuluyla INTELENCE'ı ilk öğününden hemen sonra mümkün

olduğunca çabuk alması ve bir sonraki INTELENCE dozunu normal zamanında alması

söylenmelidir.

Eğer hasta bir INTELENCE dozunu olağan zamanından sonraki 6 saatten daha uzun süreyle almayı unutmuş ise, hastaya atlanan dozu almaması ve daha sonra olağan doz uygulama şemasına devam etmesi söylenir.

Eğer hasta ilacını almasını takip eden 4 saat içinde kusarsa, mümkün olduğunca en kısa sürede sıradaki öğünde başka bir INTELENCE dozu alması gerekmektedir. Eğer hasta ilacı aldıktan 4 saat sonra kusarsa, hastanın sıradaki olağan doz uygulama şemasına kadar başka bir doz alması gerekmez.

Uygulama şekli:

Oral yoldan alınır.

Hastalara tabletlerin su gibi bir sıvı ile birlikte, bütün olarak yutulması söylenmelidir. INTELENCE tableti bütün yutamayan hastalar, tabletleri bir bardak su içinde eritebilirler. Uygulamadan önce tıbbi ürünün dispersiyonu için uygulanacak talimatlar:

Tabletlerini bütün olarak yutamayan hastalar, bir bardak suda eritip içebilirler. Bu durumda

hastalar aşağıdaki şekilde bilgilendirilmelidir:

Tabletleri 5 ml (bir çay kaşığı) suya ya da en azından ilacı kaplamaya yetecek miktarda su

içerisine koyunuz,

4.3. Kontrendikasyonlar

Etravirin ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Elbasvir/grazoprevir ile birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiretroviral tedavi ile etkili viral baskılama sağlamanın cinsel yolla hastalık bulaştırma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olsa da, riski tamamen ortadan kaldırmadığı göz ardı edilmemelidir. Bulaşmayı önlemek amacıyla, ulusal yönetmeliklere uygun tedbirler alınmalıdır. INTELENCE ideal olarak hastayı enfekte eden virüse etki gösteren başka antiretroviral ilaçlarla kombine edilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V ve G190A/S mutasyonlarından 3 ya da daha fazlasını bulunduran viral suşların enfekte ettiği hastalarda etravirine karşı azalmış bir virolojik yanıt gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Belirli mutasyonların veya mutasyonel örüntülerin (patern) önemine ilişkin çıkarımlar ek veri elde edildiğinde değişebilir, bu nedenle, direnç testi sonuçlarının analizi için mutlaka güncel yorumlama sistemlerine başvurulması önerilir.

Etravirinin raltegravir veya maravirok ile kombine kullanımına ilişkin olarak ilaç-ilaç etkileşim verileri dışında (bkz. Bölüm 4.5) başka veri bulunmamaktadır.

Şiddetli deri ve aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Etravirin ile şiddetli, potansiyel olarak hayatı tehdit edici, ölümcül deri reaksiyonları bildirilmiştir; klinik çalışmalarda Stevens-Johnson Sendromu ve eritema multiforme seyrek olarak (< %0.1) bildirilmiştir. Şiddetli deri reaksiyonları gelişmesi durumunda INTELENCE hemen kesilmelidir.

Klinik veriler sınırlıdır ve NNRTI kullanımıyla ilişkili deri reaksiyonu öyküsü bulunan hastalarda deri reaksiyonlarının riskinde bir artış olabileceği göz ardı edilemez. Bu tür hastalarda, özellikle şiddetli deri reaksiyonu öyküsü olan hastalarda dikkat edilmelidir.

Etravirin kullanımıyla, DRESS (eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaca bağlı deri döküntüsü) ve TEN (toksik epidermal nekroliz) de dahil olmak üzere, bazen ölümcül olabilen şiddetli aşırı duyarlılık sendromu vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). DRESS sendromu döküntü, ateş, eozinofili ve sistemik tutulum (buna şiddetli döküntü veya ateşin eşlik ettiği döküntü, genel kırıklık hali, halsizlik, kas veya eklem ağrıları, içi su dolu deri kabarcıkları, oral lezyonlar, konjunktivit, hepatit ve eozinofili dahil olup bunlarla sınırlı değildir) ile karakterizedir. Semptomların ortaya çıkma süresi genellikle 3-6 hafta civarındadır ve vakaların çoğunda ilacın kesilmesi ve kortikosteroid tedavisine başlanması ile birlikte iyileşme görülür.

Hastalar, şiddetli döküntü veya aşırı duyarlılık reaksiyonlarının görülmesi durumunda tıbbi tavsiye almaları konusunda bilgilendirilmelidir. Tedavi görürken aşırı duyarlılık tanısı alan hastalarda INTELENCE derhal kesilmelidir.

Şiddetli döküntü başladıktan sonra INTELENCE tedavisinin kesilmesinin geciktirilmesi yaşamı

tehdit edici boyutta bir reaksiyonla sonuçlanabilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları nedeniyle tedavisi durdurulan hastalarda, yeniden INTELENCE tedavisine başlanmamalıdır.

Döküntü:

Etravirin tedavisi ile döküntü gelişebildiği bildirilmiştir. Döküntüler sıklıkla hafif ile orta şiddette ve tedavinin ikinci haftasında ortaya çıkmıştır; 4. haftadan sonra ise seyrektir. Döküntü çoğunlukla kendini sınırlayıcı özelliktedir ve genel olarak tedaviye devam edildiğinde 1-2 hafta içinde kaybolur. INTELENCE kadınlara reçete edilirken, hekimler döküntü insidansının kadın hastalarda

daha yüksek olduğunu unutmamalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Yaşlılar:

Geriyatrik hastalardaki deneyim sınırlıdır: Faz III çalışmalarda, 65 yaş ve üzerinde 6 hasta ve 56- 64 yaşlarında 53 hasta etravirin kullanmıştır. 55 yaş üzeri hastalarda advers olayların tipi ve insidansı, daha genç hastalarda görülenler ile benzerdir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Hamilelik:

Hamilelik süresince artmış etravirin maruziyeti nedeniyle, beraberinde bir ilaç kullanması gereken veya etravirin maruziyetini daha da arttırabilecek eşzamanlı hastalığı olan hamile hastalarda dikkat edilmelidir.

Eşlik eden hastalığı bulunan hastalar:

Karaciğer yetmezliği:

Etravirin primer olarak karaciğerde metabolize ve elimine edilir; plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. Serbest ilaç maruziyetine bağlı etkiler olabilir (bu konuda çalışma yapılmamıştır) ve bu yüzden orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. INTELENCE'ın farmakokinetik özellikleri şiddetli karaciğer yetmezliği (Child- Pugh skoru C) olan hastalarda araştırılmadığından, bu hasta grubunda kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Aynı zamanda HBV (hepatit B virüsü) veya HCV (hepatit C virüsü) ile enfekte olan hastalar: Mevcut veriler kısıtlı olduğundan, aynı zamanda hepatit B veya C virüsü ile enfekte olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Karaciğer enzimlerinde artış olasılığı riski göz ardı edilemez.

Yağların redistrubisyonu (Yağların yeniden dağılımı):

Antiretroviral kombinasyon tedavisi (KART), HIV enfeksiyonlu hastalarda vücut yağ dağılımında değişim (lipodistrofi) ile ilişkili bulunmuştur. Bu olayların uzun dönemli sonuçları henüz bilinmemektedir. Mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Viseral lipomatöz ile proteaz inhibitörleri (PI'lar) ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI'lar) arasında bir bağlantı olduğu öne sürülmüştür. Daha yüksek lipodistrofi riski, ileri yaş gibi bireysel faktörler ve daha uzun süreli antiretroviral tedavi ve bununla ilişkili metabolik bozukluklar gibi ilaç ile ilişkili faktörler ile bağlantılı bulunmuştur. Bu nedenle, klinik muayenenin yağların yeniden dağılımına ilişkin fiziksel bulguların değerlendirilmesini de içermesi gerekmektedir (bkz.

Bölüm 4.8).

Kilo ve metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi süresi boyunca kilo artışı, kan lipid seviyelerinde ve glukozda artış meydana gelebilir. Bu değişiklikler hastalık kontrolünün ve yaşam tarzının bir parçası olabilir. Kilo alımı için tedavi ile ilişkilendirilecek güçlü herhangi bir kanıt bulunmaz iken, lipidler için bazı vakalarda tedavi etkisine dair kanıtlar vardır. Kan lipidleri ve glukoz görüntülemesi için HIV tedavi kılavuzları referans alınır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun tedavi edilmelidir.

İmmün yeniden yapılanma sendromu:

KART başlandığında, şiddetli immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların ağırlaşmasına yol açabilir. Bu gibi reaksiyonlar tipik olarak, antiretroviral kombinasyon tedavisinin ilk haftalarında ya da aylarında gözlenmiştir. Konuya ilişkin örnekler sitomegalovirüs retiniti, yaygınlaşmış ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jiroveci pnömonisidir. Enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerekli olduğunda tedavi başlatılmalıdır.

İmmün reaktivasyon söz konusu olduğunda otoimmün hastalıkların (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) da görüldüğü bildirilmiştir; ancak, bu tür hastalıkların başlama zamanı değişkendir ve bu olaylar tedaviye başlandıktan aylar sonra görülebilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Osteonekroz:

Etiyolojisi birden çok faktöre (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immün supresyon, yüksek vücut kitle indeksi dahil) bağlı kabul edilse de, özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya uzun süreli KART'a maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara eklem ağrısı, eklem sertliği veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde tıbbi yardım almaları önerilmelidir.

İlaçlarla etkileşim:

Etravirine virolojik yanıtı önemli ölçüde bozabilecek belirgin bir farmakokinetik etkileşim (etravirinin EAA değerlerinde %76 azalma) nedeniyle, etravirinin tipranavir veya ritonavir ile kombine edilmesi önerilmez.

Etravirinin, simeprevir, daklatasvir, atazanavir/kobisistat ya da darunavir/kobisistat ile kombinasyonu önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

İlaçlarla etkileşim hakkında daha fazla bilgi için bölüm 4.5'e bakınız.

Laktoz intoleransı ve laktaz yetmezliği:

Her tablet 160 mg laktoz monohidrat içermektedir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi ender kalıtsal problemleri olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etravirine maruziyet derecesini etkileyen tıbbi ürünler:

Etravirin; sitokrom CYP3A4, CYP2C9 ve CYP2C19 tarafından metabolize edilir ve bunu metabolitlerin üridin difosfat glukuronozil transferaz (UDPGT) tarafından glukuronidasyonu izler. CYP3A4, CYP2C9 ya da CYP2C19'u indükleyen ilaçlar, etravirin klerensini artırarak etravirin plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir.

INTELENCE ile CYP3A4, CYP2C9 ya da CYP2C19'u inhibe eden ilaçların birlikte kullanılması, etravirin klerensini azaltabilir ve etravirin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.

Etravirin kullanımından etkilenen ilaçlar:

Etravirin CYP3A4 enzimini zayıf şekilde indükler. INTELENCE ile primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen ilaçların birlikte alınması, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarında azalmaya, dolayısıyla terapötik etkilerinin azalmasına veya etki sürelerinin kısalmasına neden olabilir.

Etravirin CYP2C9 ve CYP2C19'un zayıf bir inhibitörüdür. Etravirin aynı zamanda, P- glikoproteininin de zayıf bir inhibitörüdür. Primer olarak CYP2C9 ya da CYP2C19 tarafından metabolize edilen ya da P-glikoproteini tarafından taşınan ilaçlar ile birlikte kullanılması, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir ve dolayısıyla, bu ilaçların terapötik etkilerini artırabilir veya etki sürelerini uzatabilir ya da advers olay profillerini değiştirebilir.

Bazı antiretroviral ve non-antiretroviral ilaçlar ile bilinen ve teorik etkileşimler aşağıda Tablo 1'de listelenmiştir. Tabloya tüm etkileşimler dahil edilmemiştir.

Etkileşim tablosu

Etravirin ile birlikte alınan tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler Tablo 1'de sıralanmıştır (artış "↑", azalma "↓" ve değişiklik olmaması "↔", etkileşim çalışmasının yapılmamış olması "ND" ve

Tablo 1: DİĞER TIBBİ ÜRÜNLER İLE ETKİLEŞİMLER VE DOZAJ ÖNERİLERİ
Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler	İlaç düzeyleri üzerindeki etkiler En Küçük Kareler Ortalama Oran (%90 GA; 1,00 = Etki yok)	Birlikte uygulamayla ilgili öneriler
ANTİ-İNFEKTİFLER
Antiretroviraller
NRTI'lar
Didanozin Günde tek doz 400 mg	didanozin EAA ↔ 0,99 (0,79-1,25) CND C↔ 0,91 (0,58-1,42) etravirin EAA ↔ 1,11 (0,99-1,25) C↔ 1,05 (0,93-1,18) C↔ 1,16 (1,02-1,32)	Didanozin ve etravirinin FK parametreleri üzerinde anlamlı bir etkisi görülmemiştir. INTELENCE ve didanozin kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Tenofovir disoproksil	tenofovir	Tenofovir ve etravirinin FK
Günde tek doz 245 mg	EAA ↔ 1,15 (1,09-1,21)	parametreleri üzerinde
	C↑ 1,19 (1,13-1,26)	anlamlı bir etkisi
	C↑ 1,15 (1,04-1,27)	görülmemiştir.
	etravirin	INTELENCE ve tenofovir
	EAA ↓ 0,81 (0,75-0,88)	kombinasyonu doz
	C↓ 0,82 (0,73-0,91)	ayarlamaları yapılmaksızın
	C↓ 0,81 (0,75-0,88)	kullanılabilir.
Diğer NRTI'lar	Araştırılmamıştır, ancak diğer NRTI'ların (örn. abakavir, emtrisitabin, lamivudin, stavudin ve zidovudin) primer renal eliminasyon yoluna dayanılarak hiçbir etkileşim beklenmemektedir.	Etravirin, doz ayarlamaları yapılmaksızın bu NRTI'ler ile birlikte kullanılabilir.
NNRTI'lar

Nevirapin Rilpivirin	kullanımının yararı gösterilmemiştir. Etravirin ile efavirenz veya neviprapinin birlikte kullanımı, etravirinin plazma konsantrasyonunda anlamlı bir azalmaya ve etravirinin terapötik etkisinin azalmasına neden olabilir. Etravirin ile rilpivirinin birlikte kullanımı, rilpivirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı bir azalmaya ve rilpivirinin terapötik etkisinin azalmasına neden olabilir.	NNRTI'larin birlikte kullanılması önerilmez.
HIV Proteaz İnhibitörler (PI)'lar – Güçlendirilmemiş (yani düşük doz ritonavir ile kombine kullanılmadan)
İndinavir	Etravirin ile indinavirin birlikte kullanımı, indinavirin plazma konsantrasyonunda anlamlı bir azalmaya ve indinavirin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir.	INTELENCE'ın indinavir ile birlikte kullanılması önerilmez.
Nelfinavir	Araştırılmamıştır. Etravirin birlikte kullanımda nelfinavirinin plazma konsantrasyonlarını artırması beklenir.	INTELENCE'ın nelfinavirin ile birlikte kullanılması önerilmez.
HIV PI'lar – Düşük doz ritonavir ile güçlendirilmiş
Atazanavir/ritonavir Günde bir kere 300/100 mg	atazanavir EAA ↓ 0,86 (0,79-0,93) C↓ 0,62 (0,55-0,71) C↔ 0,97 (0,89-1,05) etravirin EAA↑1,30(1,18-1,44) C↑ 1,30 (1,17-1,44)	INTELENCE ve atazanavir/ritonavir doz ayarlaması yapılmadan birlikte kullanılabilir . i:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Darunavir/ritonavir Günde iki kere 600/100 mg	darunavir EAA ↔ 1,15 (1,05-1,26) C↔ 1,02 (0,90-1,17) C↔ 1,11 (1,01-1,22) etravirin EAA ↓ 0,63 (0,54-0,73) C↓ 0,51 (0,44-0,61) C↓ 0,68 (0,57-0,82)	INTELENCE ve darunavir/ritonavir doz ayarlaması yapılmadan birlikte kullanılabilir (bkz. Bölüm 5.1).
Fosamprenavir/ritonavir Günde iki kere 700/100 mg	amprenavir EAA ↑ 1,69 (1,53-1,86) C↑ 1,77 (1,39-2,25) C↑ 1,62 (1,47-1,79) etravirin EAA ↔ C↔ C↔	INTELENCE ile birlikte kullanıldığında amprenavir/ritonavir ve fosamprenavir/ritonavir dozlarının azaltılması gerekebilir. Doz azaltımı için oral solüsyonun kullanılması düşünülebilir.
Lopinavir/ritonavir (tablet) Günde iki kere 400/100 mg	lopinavir EAA ↔ 0,87 (0,83-0,92) C↓ 0,80 (0,73-0,88) C↔ 0,89 (0,82-0,96) etravirin EAA ↓ 0,65 (0,59-0,71) C↓ 0,55 (0,49-0,62) C↓ 0,70 (0,64-0,78)	INTELENCE ve lopinavir/ritonavir doz ayarlaması yapılmadan birlikte kullanılabilir.
Sakinavir/ritonavir Günde iki kere 1.000/100 mg	sakinavir EAA ↔ 0,95 (0,64-1,42) C↓ 0,80 (0,46-1,38) C↔ 1,00 (0,70-1,42) etravirin EAA ↓ 0,67 (0,56-0,80) C↓ 0,71 (0,58-0,87) C↓ 0,63 (0,53-0,75)	INTELENCE ve sakinavir/ritonavir doz ayarlaması yapılmadan birlikte kullanılabilir.
Tipranavir/ritonavir	tipranavir EAA ↑ 1,18 (1,03-1,36) C↑ 1,14 (1,02-1,27)	INTELENCE'ın tipranavir/ritonavir ile (bkz. Bölüm 4.4).

	etravirin EAA ↓ 0,24 (0,18-0,33) C↓ 0,18 (0,13-0,25) C↓ 0,29 (0,22-0,40)
HIV PI'lar – Kobisistat ile güçlendirilmiş
Atazanavir/kobisistat Darunavir/kobisistat	Araştırılmamıştır. Etravirinin azanavir/kobisistat ya da darunavir/kobisistat ile birlikte kullanımı PI'ın ve/veya kobisistatın plazma konsantrasyonlarını düşürebilir. Bu da terapötik etkinin kaybolması ve direnç gelişmesi ile sonuçlanabilir.	INTELENCE'ın simeprevir, atazanavir/kobisistat ya da darunavir/kobisistat ile birlikte kullanımı önerilmez.
CCR5 Antagonistleri
Maravirok Günde iki kere 300 mg Maravirok/darunavir/ ritonavir Günde iki kere 150/600/100 mg	Maravirok EAA ↓ 0,47 (0,38-0,58) C↓ 0,61 (0,53-0,71) C↓ 0,40 (0,28-0,57) etravirin EAA ↔ 1,06 (0,99-1,14) C↔ 1,08 (0,98-1,19) C↔ 1,05 (0,95-1,17) maravirok* EAA ↑ 3,10 (2,57-3,74) C↑ 5,27 (4,51-6,15) C↑ 1,77 (1,20-2,60) * maravirok 150 mg b.i.d. ile kıyaslandığında	INTELENCE ve bir PI ile kombine kullanımda maravirok için önerilen doz günde iki kez 150 mg'dır, ancak maravirok ile birlikte kullanılması önerilmeyen fosamprenavir/ritonavir için bu durum geçerli değildir. INTELENCE için doz ayarlaması gerekli değildir. Ayrıca bkz. Bölüm 4.4.
Füzyon inhibitörleri
Enfuvirtid Günde iki kere 90 mg	etravirin* EAA ↔ C↔	Birlikte kullanıldıklarında INTELENCE veya enfuvirtid için herhangi bir

	araştırılmamıştır ve hiçbir etki beklenmez. * popülasyon farmakokinetik analizlerine göre
İntegraz Zincir Transfer İnhibitörleri
Dolutegravir Günde bir kere 50 mg Dolutegravir + darunavir/ritonavir günde bir kere 50 mg + günde iki kere 600/100 mg Dolutegravir + Lopinavir/ritonavir günde bir kere 50 mg + günde iki kere 400/100 mg	dolutegravir EAA ↓ 0,29 (0,26-0,34) C↓ 0,12 (0,09-0,16) C↓ 0,48 (0,43-0,54) etravirin EAA ↔ C↔ C↔ dolutegravir EAA ↓ 0,75 (0,69-0,81) C↓ 0,63 (0,52-0,77) C↓ 0,88 (0,78-1,00) etravirin EAA ↔ C↔ C↔ dolutegravir EAA ↔ 1,11 (1,02-1,20) C↑ 1,28 (1,13-1,45) C↔ 1,07 (1,02-1,13) etravirin EAA ↔ C↔ C↔	Etravirin, dolutegravirin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltmıştır. Darunavir/ritonavir ya da lopinavir/ritonavirin birlikte uygulanması, etravirinin dolutegravir plazma konsantrasyonları üzerindeki etkisini azaltmıştır ve aynı etkinin atazanavir/ritonavir ile de azalması beklenmektedir. INTELENCE atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ya da lopinavir/ritonavir ile eşzamanlı olarak uygulanacaksa, yalnızca dolutegravir ile birlikte kullanılmalıdır. Bu kombinasyon doz ayarlaması yapılmadan kullanılabilir.
Raltegravir Günde iki kere 400 mg	raltegravir EAA ↓ 0,90 (0,68-1,18) C↓ 0,89 (0,68-1,15)	INTELENCE ve raltegravir doz ayarlaması yapılmadan

	etravirin EAA ↔ 1,10 (1,03-1,16) C↔ 1,17 (1,10-1,26) C↔ 1,04 (0,97-1,12)
ANTİARİTMİKLER
Digoksin Tek doz 0,5 mg	digoksin EAA ↑ 1,18 (0,90-1,56) CND C↑ 1,19 (0,96-1,49)	INTELENCE ve digoksin doz ayarlaması yapılmadan birlikte kullanılabilir. INTELENCE ile kombine edildiğinde digoksin düzeylerinin izlenmesi önerilir.
Amiodaron Bepridil Disopramid Flekainid Lidokain (sistemik) Meksiletin Propafenon Kinidin	Araştırılmamıştır. INTELENCE'ın bu antiaritmiklerin plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir.	Antiaritmikler INTELENCE ile birlikte kullanıldıklarında dikkatli olunmalı ve mümkünse terapötik konsantrasyon takip edilmelidir.
ANTİBİYOTİKLER
Azitromisin	Araştırılmamıştır. Azitromisinin biliyer yoldan eliminasyonu nedeniyle, azitromisin ile INTELENCE arasında ilaç etkileşimi beklenmez.	INTELENCE ve azitromisin doz ayarlaması yapılmadan birlikte kullanılabilir.
Klaritromisin Günde iki kere 500 mg	klaritromisin EAA ↓ 0,61 (0,53-0,69) C↓ 0,47 (0,38-0,57) C↓ 0,66 (0,57-0,77) 14-OH- klaritromisin EAA ↑ 1,21 (1,05-1,39)	Etravirin, klaritromisin maruziyetini azaltmıştır; ancak aktif metaboliti olan 14-OH-klaritromisin konsantrasyonlarını artırmıştır. 14-OH-klaritromisinin,

	etravirin EAA ↑ 1,42 (1,34-1,50) C↑ 1,46 (1,36-1,58) C↑ 1,46 (1,38-1,56)	kompleksine (MAK) karşı etkililiği az olduğundan bu patojene karşı etkililik değişebilir; bu nedenle MAK tedavisi için klaritromisine alternatif ilaçlar düşünülmelidir.
ANTİKOAGÜLANLAR
Varfarin	Araştırılmamıştır. Etravirinin varfarinin plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir.	Varfarin INTELENCE ile kombine edildiğinde uluslararası normalize oranın (INR) izlenmesi önerilir.
ANTİKONVÜLSANLAR
Karbamazepin Fenobarbital Fenitoin	Araştırılmamıştır. Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoinin, etravirin plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir.	Kombine edilmeleri önerilmez.
ANTİFUNGALLER
Flukonazol Günde bir kere 200 mg sabah	flukonazol EAA ↔ 0,94 (0,88-1,01) C↔ 0,91 (0,84-0,98) C↔ 0,92 (0,85-1,00) etravirin EAA ↑ 1,86 (1,73-2,00) C↑ 2,09 (1,90-2,31) C↑ 1,75 (1,60-1,91)	INTELENCE ve flukonazol doz ayarlaması yapılmadan birlikte kullanılabilir.
İtrakonazol Ketokonazol Posakonazol	Araştırılmamıştır. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan posakonazolün, etravirinin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. İtrakonazolveketokonazol	INTELENCE ve bu antifungaller doz ayarlaması yapılmadan birlikte kullanılabilir. i:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

	olmalarının yanında, aynı zamanda CYP3A4'ün substratıdırlar. İtrakonazol veya ketokonazol ile etravirin eş zamanlı sistemik kullanımı, etravirinin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Etravirin aynı anda itrakonazol veya ketokonazolün plazma konsantrasyonlarını azaltabilir.
Vorikonazol Günde iki kere 200 mg	vorikonazol EAA ↑ 1,14 (0,88-1,47) C↑ 1,23 (0,87-1,75) C↓ 0,95 (0,75-1,21) etravirin EAA ↑ 1,36 (1,25-1,47) C↑ 1,52 (1,41-1,64) C↑ 1,26 (1,16-1,38)	INTELENCE ve vorikonazol doz ayarlaması yapılmadan birlikte kullanılabilir.
ANTİMALARYALLER
Artemeter/ Lumefantrin 0, 8, 24, 36, 48 ve 60. saatlerde 6 doz, 80/480 mg	artemeter EAA ↓ 0,62 (0,48-0,80) C↓ 0,82 (0,67-1,01) C↓ 0,72 (0,55-0,94) dihidroartemisinin EAA ↓ 0,85 (0,75-0,97) C↓ 0,83 (0,71-0,97) C↓ 0,84 (0,71-0,99) lumefantrin EAA ↓ 0,87 (0,77-0,98) C↔ 0,97 (0,83-1,15) C↔ 1,07 (0,94-1,23) etravirin EAA ↔ 1,10 (1,06-1,15) C↔ 1,11 (1,06-1,17)	INTELENCE ve artemeter/lumefantrin bir arada kullanırken antimalaryal yanıtın yakından izlemi gerekir; çünkü artemeterin ve aktif metaboliti olan dihidroartemisin maruziyetinde önemli bir azalma antimalaryal etkililiği azaltabilir. INTELENCE için doz ayarlamasına gerek yoktur. i:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

ANTİMİKOBAKTERİYELLER
Rifampisin Rifapentin	Araştırılmamıştır. Rifampisin ve rifapentinin etravirinin plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir. INTELENCE güçlendirilmiş bir PI ile kombine olarak kullanılmalıdır. Rifampisinin güçlendirilmiş PI'ler ile kombine kullanımı kontrendikedir.	Kombinasyon önerilmemektedir.
Rifabutin Günde bir kere 300 mg	Güçlendirilmiş PI ile birlikte kullanım: Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Eldeki verilere dayanarak etravirinin maruziyetinde bir azalma beklenirken, rifabutinin ve özellikle de 25-O-desasetil- rifabutinin maruziyetinde bir artış beklenir. Güçlendirilmiş PI'sız kullanım (etravirin için önerilen endikasyon dışında): rifabutin EAA ↓ 0,83 (0,75-0,94) C↓ 0,76 (0,66-0,87) C↓ 0,90 (0,78-1,03) 25-O-desasetil-rifabutin EAA ↓ 0,83 (0,74-0,92) C↓ 0,78 (0,70-0,87) C↓ 0,85 (0,72-1,00) etravirin C↓ 0,65 (0,56-0,74)	Etravirin maruziyetinde azalma riski ve rifabutinin ve 25-O-desasetil-rifabutin maruziyetinde artış riski nedeniyle, INTELENCE güçlendirilmiş PI ve rifabutin ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Virolojik yanıtın ve rifabutinle ilişkili advers reaksiyonların yakından izlenmesi önerilir. Kullanılacak rifabutin dozunu ayarlamak için ilgili güçlendirilmiş PI'nin ürün bilgisine bakınız. i:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

	C↓ 0,63 (0,53-0,74)
BENZODİYAZEPİNLER
Diazepam	Araştırılmamıştır. Etravirinin, diazepamın plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir.	Diazepama alternatif ilaçların kullanımı düşünülmelidir.
KORTİKOSTEROİDLER
Dekzametazon (sistemik)	Araştırılmamıştır. Deksametazonun etravirinin plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir.	Özellikle kronik kullanımda sistemik dekzametazon dikkatli kullanılmalı veya alternatif ilaçlar düşünülmelidir.
ÖSTROJEN-BAZLI KONTRASEPTİFLER
Etinilestradiol Günde bir kere 0.035 mg Noretindron Günde bir kere 1 mg	etinilestradiol EAA ↑ 1,22 (1,13-1,31) C↔ 1,09 (1,01-1,18) C↑ 1,33 (1,21-1,46) noretindron EAA ↔ 0,95 (0,90-0,99) C↓ 0,78 (0,68-0,90) C↔ 1,05 (0,98-1,12) etravirin EAA ↔a C↔a C↔a	INTELENCE ile kombine edilmiş östrojen-bazlı ve/veya progesteron-bazlı kontraseptifler doz ayarlaması yapılmadan kullanılabilir.
HEPATİT C VİRÜSÜNE (HCV) DOĞRUDAN ETKİLİ ANTİVİRALLER
Ribavirin	Araştırılmamıştır, ancak ribavirinin renal yoldan elimine edilmesi nedeniyle bir etkileşim beklenmez.	INTELENCE ve ribavirin kombinasyonu doz ayarlaması yapılmadan kullanılabilir.
Boseprevir Günde 3 kere 800 mg + 12 saatte bir 200 mg etravirin	boseprevir EAA ↑ 1,10 (0,94-1,28) C↑ 1,10 (0,94-1,29)	Etravirinin farmakokinetik parametreleri ve boseprevirin C değerindeki azalmaların i:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys klinik anlamı, etravirin

	EAA ↓ 0,77 (0,66-0,91) C↓ 0,76 (0,68-0,85) C↓ 0,71 (0,54-095)	ve/veya boseprevirin de farmakokinetiğini etkileyebilen HIV antiretroviral ilaçlarla kombinasyon tedavisinde doğrudan değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, HIV ve HCV supresyonu açısından klinik ve laboratuvar izlemlerinin artırılması önerilir.
Daklatasvir	Araştırılmamıştır. Etravirinin daklatasvir ile birlikte kullanımı daklatasvir konsantrasyonlarını düşürebilir.	INTELENCE'ın daklatasvir ile birlikte kullanımı önerilmez.
Elbasvir/grazoprevir	Araştırılmamıştır. Etravirinin elbasvir/grazoprevir ile birlikte kullanımı elbasvirin ve grazoprevirin plazma konsantrasyonlarını düşürebilir. Bu da elbasvirin/grazoprevirin terapötik etkinin kaybolması ile sonuçlanabilir.	Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Simeprevir	Araştırılmamıştır. Etravirinin simeprevir ile birlikte kullanımı simeprevirin plazma konsantrasyonlarını düşürebilir.	INTELENCE'ın simeprevir ile birlikte kullanımı önerilmez.
BİTKİSEL ÜRÜNLER
St John's wort (Hypericum perforatum)	Araştırılmamıştır. St. John's Wort (Hypericum konsantrasyonlarını azaltması	Kombinasyon önerilmez. i:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

	beklenir.
HMG KO-A REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ
Atorvastatin Günde bir kere 40 mg	atorvastatin EAA ↓ 0,63 (0,58-0,68) CND C↑ 1,04 (0,84-1,30) 2-OH-atorvastatin EAA ↑ 1,27 (1,19-1,36) CND C↑ 1,76 (1,60-1,94) etravirin EAA ↔ 1,02 (0,97-1,07) C↔ 1,10 (1,02-1,19) C↔ 0,97 (0,93-1,02)	INTELENCE ve atorvastatin kombinasyonu herhangi bir doz ayarlaması yapmaksızın verilebilir, ancak atorvastatin dozunun klinik yanıta göre değiştirilmesi gerekebilir.
Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin	Araştırılmamıştır. Pravastatin ile etravirin arasında etkileşim beklenmez. Lovastatin, rosuvastatin ve simvastatin CYP3A4 substratıdırlar ve etravirin ile birlikte uygulanmaları HMG Ko-A redüktaz inhibitörünün plazma konsantrasyonlarının azalmasına neden olabilir. Fluvastatin ve rosuvastatin CYP2C9 tarafından metabolize edilirler ve etravirin ile birlikte uygulanmaları HMG Ko-A redüktaz inhibitörünün plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.	Bu HMG Ko-A redüktaz inhibitörleri için doz ayarlaması gerekebilir.
H-RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ
Günde iki kere 150 mg	EAA ↓ 0,86 (0,76-0,97)	antagonistleri ile doz

	CND C↓ 0,94 (0,75-1,17)	ayarlaması yapılmadan birlikte kullanılabilir.
İMMÜNSUPRESANLAR
Siklosporin Sirolimus Takrolimus	Araştırılmamıştır. Etravirinin siklosporin, sirolimus ve takrolimus plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir.	Sistemik immünsupresanlar ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır, çünkü INTELENCE ile birlikte uygulandıklarında siklosporin, sirolimus ve takrolimusun plazma konsantrasyonları etkilenebilir.
NARKOTİK ANALJEZİKLER
Metadon Günde bir kere kişiye özel olarak 60 mg ile 130 mg arası değişen dozlarda	R (-) metadon EAA ↔ 1,06 (0,99-1,13) C↔ 1,10 (1,02-1,19) C↔ 1,02 (0,96-1,09) S (+) metadon EAA ↔ 0,89 (0,82-0,96) C↔ 0,89 (0,81-0,98) C↔ 0,89 (0,83-0,97) etravirin EAA ↔ C↔ C↔	INTELENCE ile bir arada uygulandığı sırada veya daha sonra klinik duruma göre metadon dozajında değişiklik yapılması gerekmemiştir.
FOSFODİESTERAZ, TİP 5 (PDE-5) İNHİBİTÖRLERİ
Sildenafil Günde bir kere 50 mg Tadalafil Vardenafil	sildenafil EAA ↓ 0,43 (0,36-0,51) CND C↓ 0,55 (0,40-0,75) N-desmetil-sildenafil EAA ↓ 0,59 (0,52-0,68) CND	PDE-5 inhibitörleri ile INTELENCE'ın birlikte kullanımında, arzulanan klinik etkiye ulaşabilmek için PDE-5 inhibitörünün dozunun ayarlanması gerekebilir.
oğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZW56Q3NRS3k0S3k0Z1Axak1U

TROMBOSİT AGREGASYON İNHİBİTÖRLERİ
Klopidogrel	In vitro veriler etravirinin CYP2C19 üzerinde inhibitör özellikleri olduğunu göstermiştir. Bu nedenle etravirinin in vivo olarak da CYP2C19 inhibisyonu yaparak klopidogrelin aktif metabolitine metabolize olmasını inhibe etmesi mümkündür. Bu etkileşimin klinik ilişkisi gösterilmemiştir.	Bir önlem olarak etravirin ile klopidogrelin birlikte kullanımı önerilmez.
PROTON POMPASI İNHİBİTÖRLERİ
Omeprazol Günde bir kere 40 mg	etravirin EAA ↑ 1,41 (1,22-1,62) CND C↑ 1,17 (0,96-1,43)	INTELENCE, proton pompası inhibitörleriyle doz ayarlaması yapılmadan birlikte kullanılabilir.
SELEKTİF SEROTONİN GERİ ALIM İNHİBİTÖRLERİ (SSRI'lar)
Paroksetin Günde bir kere 20 mg	paroksetin EAA ↔ 1,03 (0,90-1,18) C↓ 0,87 (0,75-1,02) C↔ 1,06 (0,95-1,20) etravirin EAA ↔ 1,01 (0,93-1,10) C↔ 1,07 (0,98-1,17) C↔ 1,05 (0,96-1,15)	INTELENCE, paroksetin ile doz ayarlaması yapılmadan birlikte kullanılabilir.

Not: İlaç-ilaç etkileşim çalışmalarında farklı etravirin formülasyon ve/veya dozları kullanılmış ve benzer maruziyetler ile sonuçlanmıştır, bu nedenle bir formülasyon için anlamlı olan etkileşimler, diğerleri için de anlamlıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

PediatrikpopülasyonZW56Q3NRS3k0S3k0Z1Axak1U

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Genel bir kural olarak gebe bir kadında antiretroviral tedaviye karar verilirken ve HIV ile enfekte bir kadından doğacak yenidoğan bebeğe vertikal HIV bulaşma riskini azaltmak için, fetus güvenliliğini karakterize etmede gebe kadınlardaki klinik deneyim kadar hayvanlarda yapılan çalışmaların verilerinin de dikkate alınması gerekir.

Gebe sıçanlarda plasentadan geçiş bildirilmiştir, ancak etravirinin gebe kadınlarda plasentadan geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerinde doğrudan ya da dolaylı zararlı etki göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlardaki çalışmalara dayanılarak, insanlarda malformasyon riski olası gözükmemektedir. Klinik veriler güvenlilikle ilgili kuşku oluşturmamasına karşın çok kısıtlıdır. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Etravirin anne sütüne geçer.

Genel bir kural olarak, HIV ile enfekte annelerin HIV'in bulaşmasını önlemek için hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemesi tavsiye edilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Etravirinin fertilite üzerindeki etkileri hakkında insanlara ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda, INTELENCE tedavisiyle çiftleşme ya da fertilite üzerinde herhangi bir etki bulunmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

INTELENCE'ın araç ya da makinekullanmabecerileriüzerineetkisi ya hiç bulunmaz ya da ihmal

edilebilecek düzeydedir. INTELENCE ile tedavi edilenlerde görülen somnolans ve vertigo gibi

advers ilaç reaksiyonlarının plaseboyla benzer sıklıkta olduğu bildirilmiştir (bkz.

Bölüm 4.8). INTELENCE'ın hastanın araç ya da makine kullanma becerilerini değiştirebileceği yönünde kanıt bulunmamaktadır, ancak advers ilaç reaksiyonu profili dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Etravirin için tüm şiddetlerde bildirilen en yaygın (insidans ≥ %10) advers reaksiyonlar döküntü, diyare, bulantı ve baş ağrısıdır. Faz III çalışmalarda, herhangi bir advers reaksiyon nedeniyle tedaviyi sonlandırma oranları etravirin alan hastalarda %7,2 olmuştur. Tedavinin sonlandırılmasına yol açan en yaygın advers reaksiyon döküntüdür.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Etravirin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen advers reaksiyonlar Tablo 2'de özetlenmektedir. Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı (SOC) ve sıklığa göre listelenmiştir. Her sıklık grubu içerisinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecelerine göre verilmektedir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10) ve yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000).

Tablo 2: Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde etravirin ile gözlenen

Sistem Organ Sınıfı (SOC)	Sıklık kategorisi	Advers Reaksiyon
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	yaygın	trombositopeni, anemi, nötrofil sayısında azalma
	yaygın olmayan	beyaz kan hücresi sayısında azalma
Bağışıklık sistemi hastalıkları	yaygın	ilaç aşırı duyarlılığı
	yaygın olmayan	immün rekonstitüsyon sendromu
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	yaygın	diyabet, hiperglisemi, hiperkolesterolemi, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeyinde artış, hipertrigliseridemi, hiperlipidemi, dislipidemi, anoreksi
Psikiyatrik hastalıkları	yaygın	anksiyete, uykusuzluk, uyku bozuklukları
	yaygın	k1U

advers reaksiyonlar

	olmayan	kabuslar, sinirlilik, anormal rüyalar
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	baş ağrısı
	yaygın	periferik nöropati, parestezi, hipoestezi, amnezi, somnolans
	yaygın olmayan	konvülsiyon, senkop, titreme, hipersomni, dikkat bozukluğu
Göz hastalıkları	yaygın	bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları	yaygın olmayan	Vertigo
Kardiyak hastalıkları	yaygın	miyokard enfarktüsü
	yaygın olmayan	atriyal fibrilasyon, angina pektoris
Vasküler hastalıkları	yaygın	hipertansiyon
	Seyrek	hemorajik inme
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları	yaygın	efor dispnesi
	yaygın olmayan	bronkospazm
Gastrointestinal	çok yaygın	diyare, bulantı

hastalıkları	yaygın	gastroözofageal reflü hastalığı, kusma, karın ağrısı, karın şişliği, flatulans, gastrit, konstipasyon, ağız kuruluğu, stomatit, lipaz düzeyinde artış, kandaki amilaz düzeyinde artış
	yaygın olmayan	pankreatit, hematemez, öğürme
Hepato-bilier hastalıklar	yaygın	alanin aminotransferaz (ALT) düzeyinde artış, aspartat aminotransferaz (AST) düzeyinde artış
	yaygın olmayan	hepatit, hepatik steatoz, sitolitik hepatit, hepatomegali
Deri ve deri altı doku hastalıkları	çok yaygın	Döküntü
	yaygın	gece terlemeleri, cilt kuruluğu, prurigo
	yaygın olmayan	anjiyonörotik ödem, yüz şişliği, hiperhidroz
	seyrek	Stevens-Johnson Sendromu, eritema multiforme
	çok seyrek	toksik epidermal nekroliz, DRESS
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	yaygın	böbrek yetmezliği, kandaki kreatinin düzeyinde artış
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	yaygın olmayan	jinekomasti
Genel hastalıklar	yaygın	yorgunluk
	yaygın olmayan	halsizlik

Bazı advers ilaç reaksiyonlarının tanımı

Döküntü

Döküntü çoğunlukla hafif ile orta derecede, genel olarak maküler ile makülopapüler ya da eritematöz idi, çoğunlukla tedavinin ikinci haftasında ortaya çıktı ve 4. haftadan sonra seyrekleşti. Döküntü çoğunlukla kendini sınırlayıcı nitelikteydi ve genel olarak tedavinin

devamıyla 1-2 hafta içinde ortadan kayboldu (bkz. Bölüm 4.4). DUET çalışmalarında INTELENCE kolundaki kadınlarda döküntü insidansı erkeklere kıyasla daha yüksekti (derece 2 döküntü sıklığı kadınlarda 9/60 [% 15,0] olarak bildirilmişken, bu sıklık erkeklerde 51/539 [% 9,5] olarak bildirilmişti; döküntüye bağlı tedaviyi sonlandırma sıklığı kadınlarda 3/60 [% 5,0] olarak bildirilmişken, bu oran erkeklerde 10/539 [% 1,9] idi) (bkz. Bölüm 4.4). Döküntüye bağlı tedavi sonlandırmalarında ya da döküntü şiddetinde cinsiyet farkı bulunmamıştır. Klinik veriler kısıtlıdır ve NNRTI ile ilişkili döküntü öyküsü olan hastalarda kutanöz reaksiyonların riskinde bir artış riski göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.4).

Lipodistrofi:

HIV enfeksiyonlu hastalarda antiretroviral kombinasyon tedavisi, periferik ve fasiyal subkutan yağ kaybı, karın içi ve visseral yağ artışı, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ (buffalo hörgücü) birikimi de dahil olmak üzere vücuttaki yağ dağılımının değişmesi (lipodistrofi) ile ilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi boyunca kilo ve kan lipid seviyeleri ve glukoz artabilir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün Yeniden Yapılanma Sendromu:

KART başlatıldığı sırada şiddetli immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir enflamatuar reaksiyon ortaya çıkabilir (immün rekonstitüsyon sendromu). Otoimmün hastalıkların (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) görülebileceği de bildirilmiştir; ancak, bu tür hastalıkların başlama zamanı değişkendir ve tedaviye başlandıktan aylar sonra ortaya çıkabilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Özellikle, genel olarak bilinen risk faktörlerine sahip olan, ilerlemiş HIV hastalığı bulunan veya uzun süreli KART alan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyon (6 ile <18 yaş arası):

Klinik çalışmalarda, pediatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddeti, yetişkinlerde gözlenenler ile benzerlik göstermiştir. Döküntü, kadın hastalarda erkek hastalara kıyasla daha sık bildirilmiştir (≥ grad 2 döküntü, 64 kadının 13'ünde [%20,3] ve 37 erkeğin 2'sinde [%5,4] bildirilmiştir; döküntü nedeniyle tedavinin sonlandırılması 64 kadının 4'ünde [%6,3] bildirilirken, 37 erkeğin hiçbirinde [%0] bildirilmemiştir) (bkz. Bölüm 4.4). Çoğu kez döküntü hafif ila orta şiddetli ve maküler/papüler tipte olmuş ve tedavinin ikinci haftasında meydana gelmiştir. Döküntü çoğu zaman kendi kendini sınırlayıcı olup genellikle tedaviye devam edilerek 1 hafta içinde düzelmiştir.

Başka antiretroviraller ile birlikte etravirin alan HIV-1 enfeksiyonlu çocuklar ve adolesanlarda etravirinin uzun dönemli güvenlilik profilini doğrulamayı amaçlayan pazarlama sonrası retrospektif bir kohort çalışmasında (N = 182), Stevens-Johnson Sendromu klinik çalışmalarda yetişkin hastalarda bildirilmiş olan insidansa (<%0,1) göre daha yüksek bir insidansla (%1) bildirilmiştir.

Diğer Özel Popülasyonlar:

Hepatit B ve/veya hepatit C virüsü ile ko-enfekte olan hastalar

DUET-1 ve DUET-2'nin birleştirilmiş analizinde INTELENCE ile tedavi edilen ko-enfekte hastalarda karaciğer ile ilgili olay insidansı, plasebo verilen ko-enfekte hastalardakinden yüksek olma eğilimindeydi. INTELENCE bu hasta grubunda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Etravirin ile semptomatik doz aşımı hakkında bilgi bulunmamaktadır, ancak INTELENCE'ın en sık görülen advers ilaç reaksiyonlarının yani döküntü, diyare, bulantı ve baş ağrısının en yaygın semptomlar olması mümkündür. Etravirin doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. INTELENCE doz aşımı tedavisi, hastanın vital bulguların izlenmesi ve klinik durumunun gözlemlenmesi dahil, genel destekleyici önlemlerden oluşur. Etravirin proteinlere yüksek oranda bağlandığı için, diyalizin aktif maddeyi önemli ölçüde uzaklaştırması mümkün görünmemektedir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.