5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EBFR) tirozin kinaz inhibitörleri

ATC kodu: L01EB01

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkileri

Epidermal büyüme faktörü (EGF) ve reseptörü (EGFR [HER1; ErbB1]) normal ve kanser hücreleri için hücre büyümesi ve çoğalması prosesinde kilit faktörler olarak tanımlanmışlardır. Bir kanser içerisindeki EGFR aktive edici mutasyon, tümör hücresi gelişiminin artması, apoptozun bloke edilmesi, anjiyogenik faktörlerin üretiminde artış ve metastaz proseslerinin kolaylaştırılmasında önemli bir faktördür.

Gefitinib epidermal büyüme faktörü reseptörü tirozin kinazın selektif, küçük moleküllü bir inhibitörüdür ve terapi basamağından bağımsız olarak EGFR tirozin kinaz alanının aktive edici mutasyonları olan tümörleri bulunan hastalar için etkili bir tedavidir. Bilinen EGFR mutasyon-negatif tümörleri olan hastalarda klinik olarak ilgili bir aktivite gösterilmemiştir.

Yaygın EGFR aktive edici mutasyonları (Ekzon 19 delesyonları; L858R) gefitinibe olan hassasiyeti destekleyen sağlam yanıt verilerine sahiptir; örneğin dublet kemoterapisine [WJTOG3405] karşı gefitinib için ilerleme olmayan sağ kalım HR'si (%95 CI) 0,489 (0,336, 0,710) olmuştur. Gefitinib yanıt verileri tümörleri daha az yaygın mutasyon içeren hastalarda daha azdır; mevcut veriler G719X, L861Q ve S7681'in duyarlaştırıcı mutasyonlar olduğunu ve tek başına T790M veya 20 insersiyonlarının tek başına direnç mekanizmaları olduğunu göstermektedir.

Direnç

Duyarlılaştırıcı EGFR kinaz mutasyonları sergileyen KHDAK tümörlerinin çoğu en sonunda IRESSA tedavisine direnç geliştirir ve hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan süre 1 yıldır. Vakaların yaklaşık %60'ında direnç sekonder bir T790M mutasyonu ile ilişkilidir ve bunlarda T790M hedefli EGFR TKI'lar bir sonraki tedavi basamağı seçeneği olarak düşünülebilir. EGFR sinyal blokajı ajanlarıyla uygulanan tedaviyi takiben bildirilmiş olan diğer potansiyel direnç mekanizmaları şunları içermektedir: HER2 ve MET geni amplifikasyonu gibi baypas sinyalizasyonu ve PIK3CA mutasyonları. Aynı zamanda vakaların %5 – 10'unda küçük hücreli akciğer kanserine fenotipik dönüşüm bildirilmiştir.

Dolaşımdaki Tümör DNA'sı (ctDNA)

IFUM çalışmasında mutasyon durumu plazmadan türetilen ctDNA ve tümör numunelerinde Therascreen EGFR RGQ PCR kiti (Qiagen) kullanılarak değerlendirilmiştir. Hem ctDNA hem de tümör numuneleri taranan 1.060 hastanın 652'sinde değerlendirilebilirdir. Tümör ve ctDNA mutasyonu pozitif olan hastalardaki objektif yanıt oranı (ORR) %77 (%95 CI: %66 ila %86) ve sadece tümör mutasyonu pozitif olanlarda %60 (%95 CI: %44 ila %74) olmuştur.

Tablo (1) Her iki numune için değerlendirilebilir olan tüm taranan hastalardaki başlangıçtaki tümör ve ctDNA numunelerinin mutasyon durumunun özeti

Ölçüm	Tanım	IFUM Oranı %'si (CI)	IFUM N
Hassasiyet	ctDNA ile M+ olan tümör M+ oranı	65,7 (55,8, 74,7)	105
Özgünlük	ctDNA ile M- olan tümör M- oranı	99,8 (99,0, 100,0)	547

Bu veriler IPASS'ta önceden planlanan araştırmayla ilgili Japon alt grup analizi ile uyumludur (Goto 2012). Bu çalışmada EGFR Mutasyon Test Kiti (DxS) kullanılarak serumdan elde edilen ctDNA kullanılmıştır, plazma değil (N= 86). Bu çalışmada hassasiyet

%43,1, özgünlük %100 olmuştur. Klinik etkililik ve güvenlilik

Birinci basamak tedavi

Randomize faz III birinci basamak IPASS çalışması adenokarsinoma histolojisi olan Asyalı, eskiden az sigara içen (sigarayı 15 yıl veya daha önce bırakanlar ve yılda 10 paket ve daha azını içenler) veya hiç sigara içmemiş ilerlemiş (evre IIIB veya IV) KHOAK hastalarında gerçekleştirilmiştir (Bkz. Tablo 3).

Tablo(2) IPASS çalışmasından elde edilen karboplatin/paklitaksel'e karşı gefitinibin etkililik sonuçları

Popülasyon	N	Tedaviler arasındaki fark için objektif yanıt oranları ve %95 CI	Primer sonlanma noktası ilerleme olmayan sağ kalım (PFS)	Genel sağ kalım
Genel	1.217	%32,2'ye karşı %43,0 [%5,3, %16,1]	HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,8 a'ya karşı 5,7 a p<0,0001	HR 0,90 [0,79, 1,02] 17,4 a'ya karşı 18,8 a p=0,1087
EGFR mutasyon-pozitif	261	%47,3'e karşı %71,2 [%12,0, %34,9]	HR 0,48 [0,36, 0,64] 6,3 a'ya karşı 9,5 a p<0,0001	HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,9 a'ya karşı 21,6 a
EGFR mutasyon-negatif	176	%23,5'e karşı %1,1 [-%32,5, -%13,3]	HR 2,85 [2,05, 3,98] 5,5 a'ya karşı 1,5 a p<0,0001	HR 1,18 [0,86, 1,63] 12,7 a'ya karşı 11,2 a
EGFR mutasyon- bilinmiyor	780	%29,2'ye karşı %43,3 [%7,3, %20,6]	HR 0,68 [0,58 ila 0,81] 5,8 a'ya karşı 6,6 a p<0,0001	HR 0,82 [0,70 ila 0,96] 17,2 a'ya karşı 18,9 a

Sunulan değerler karboplatin/paklitaksel'e karşı IRESSA içindir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Gefitinibin oral uygulanmasını takiben emilim orta dereceli olarak yavaştır ve gefitinibin pik plazma konsantrasyonları tipik olarak uygulamadan 3 ila 7 saat sonra gözlenir. Ortalama mutlak biyoyararlanımı kanser hastalarında %59'dur. Gefitinibe maruziyet besinlerle anlamlı derecede değişmez. Gastrik pH'nın 5'in üstünde tutulduğu sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada gefitinib maruziyeti muhtemelen gefitinibin midedeki bozulan çözünürlüğü nedeniyle %47 azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Dağılım:

Gefitinib 1.400 L'lik ortalama kararlı durum dağılım hacmine sahip olup, yoğun doku dağılımına işaret etmektedir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %90'dır. Gefitinib serum albüminine ve alfa 1-asit glikoproteine bağlanır.

İn vitro veriler, gefitinibin membran taşıma proteini Pg-p için bir substrat olduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon:

İn vitro veriler CYP3A4 ve CYP2D6 gefitinibin oksidatif metabolizmasına dahil olan majör P450 izoenzimleri olduğunu göstermektedir.

İn vitro çalışmalar, gefitinibin CYP2D6'yı inhibe etmek için sınırlı potansiyele sahip olduğunu göstermiştir. Gefitinib hayvan çalışmalarında hiçbir enzim indüksiyon etkisi göstermez ve diğer herhangi bir sitokrom P450 enziminin önemli inhibisyonu (in vitro) bulunmamaktadır.

Gefitinib insanlarda geniş ölçüde metabolize olur. Salgılarda beş metabolit ve plazmada 8 metabolit tam olarak tanımlanmıştır. Tanımlanan majör metabolit O-desmetil gefitinib olmuştur, bu metabolit EGFR ile uyarılan hücre büyümesini inhibe etmede gefitinibten 14 kat daha az kuvvetlidir ve farelerde tümör hücresi büyümesi üzerinde hiçbir inhibitör etkiye sahip değildir. Bu nedenle gefitinibin klinik aktivitesine katkıda bulunması olası değildir.

O-desmetil gefitinib oluşumuna in vitro olarak CYP2D6'nın aracılık ettiği gösterilmiştir. CYP2D6'nın gefitinibin metabolik klirensindeki rolü, CYP2D6 durumu için genotiplenen sağlıklı gönüllülerdeki bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Zayıf metabolize edicilerde ölçülebilen O-desmetil gefitinib düzeyleri oluşmamıştır. Hem kapsamlı hem de zayıf metabolize edici gruplarda elde edilen gefitinib maruziyet düzeyleri geniştir ve örtüşmektedir fakat gefitinibe ortalama maruziyet zayıf metabolize ediciler grubunda 2 kat daha yüksek olmuştur. Aktif CYP2D6'ya sahip olmayanlarda ulaşılabilen daha yüksek ortalama maruziyetler klinik olarak belirgin olabilir, advers olaylar doz ve maruziyetle ilgilidir.

Eliminasyon:

Gefitinib esas olarak metabolitleri halinde feçes aracılığıyla atılır, gefitinibin ve metabolitlerinin renal eliminasyonu uygulanan dozun %4'ünden azını oluşturmaktadır.

Gefitinib toplam plazma klirensi yaklaşık olarak 500 ml/dak'dır ve ortalama terminal yarılanma ömrü kanser hastalarında 41 saattir. Günde bir kez gefitinib uygulanması 2 ila 8 kat birikme ile sonuçlanmakta olup, kararlı durum maruziyetlerine 7 ila 10 dozdan sonra ulaşılır. Kararlı halde

dolaşımdaki plazma konsantrasyonları 24 saatlik dozlama aralığında tipik olarak 2 ila 3 kat aralıkta idame ettirilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Kanser hastalarındaki popülasyon farmakokinetik verilerinin analizleri ile öngörülen kararlı durum çukur konsantrasyonu ve hastanın yaşı, kilosu, cinsiyeti, etnisitesi veya kreatin klirensi arasında (20 ml/dak üzeri) hiçbir ilişki tanımlanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Siroza bağlı olarak hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıflandırmasına göre) hastalarda 250 mg'lık tekli gefitinib dozunun faz I açık etiketli bir çalışmasında sağlıklı kontrollere oranla tüm gruplarda maruziyette artış olmuştur. Orta dereceli ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda gefitinibe maruziyette ortalama 3,1 kat artış gözlenmiştir. Hastaların hiçbirisinde kanser yoktur, tümünde siroz ve bazılarında hepatit mevcuttur. Maruziyetteki bu artış klinik olarak ilgili olabilir çünkü istenmeyen deneyimler gefitinib dozu ve maruziyetiyle ilgilidir.

Gefitinib solid tümörleri ve normal karaciğer fonksiyonu veya karaciğer metastazlarına bağlı olarak orta dereceli ya da şiddetli karaciğer yetmezliği (AST, alkalen fosfataz ve bilirubin için Ortak Toksisite Kriterlerine göre sınıflandırılmıştır) olan 41 hastada gerçekleştirilen bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Günlük olarak 250 mg gefitinib uygulanmasını takiben kararlı duruma ulaşma zamanının, toplam plazma klirensinin (C) ve kararlı durum maruziyetinin (EAA) normal ve orta dereceli bozulmuş karaciğer fonksiyonu olan gruplar için benzer olduğu gösterilmiştir. Karaciğer metastazlarına bağlı olarak şiddetli karaciğer yetmezliği olan 4 hastadan elde edilen veriler bu hastalardaki kararlı durum maruziyetlerinin, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalardakilere benzer olduğunu ileri sürmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda istenmeyen reaksiyonlar gözlenmemiştir fakat klinik maruziyet seviyelerine benzer maruziyet seviyelerinde hayvanlarda görülmüştür ve klinik kullanımla olası ilgisi aşağıdaki gibidir:

Korneal epitelyum atrofisi ve korneal yarı saydamlıklar

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.