IRINOCAM 150 mg/7.5 ml IV perfüzyon için enjektabl steril solüsyon Kısa Ürün Bilgisi

Irinotekan Hcl }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Alkaloidler ve Diğer Doğal İlaçlar (64 ilaç)
Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş. | 2 March  2012

  • 1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

    İRİNOCAM 150 mg/7,5 ml I.V. perfüzyon için çözelti içeren flakon Steril – Sitotoksik

  • 2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

    Etkin madde

    1 ml çözelti 20 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içerir. Her bir 7,5 ml'lik çözelti flakonu, 150 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içerir.

    Yardımcı maddeler

    D-sorbitol 337,5 mg

    Sodyum hidroksit (k.m pH 3,5'e ayarlamak için)

    “Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.â€


  • 3.   FARMASÖTİK FORMU

    Perfüzyon için enjektabl steril solüsyon içeren flakon Sarımsı beyaz renkli solüsyon


    4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

      4.1. Terapötik endikasyonlar

      Kolorektal kanser:

      İRİNOCAM, ilerlemiş evre kolorektal kanser tedavisinde:

        İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinik asit ile beraber,

        4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

        Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

        Sadece yetişkinlerde kullanılır.

        İRİNOCAM tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite

        görülene kadar devam etmelidir.

        Kolorektal kanser:

        Monoterapide:

        Önerilen İRİNOCAM dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350

        mg/m2'dir.

        Kombinasyon tedavisinde:

        İrinotekanın şu üç tedavi şemasında, 5-florourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:

          İrinotekan artı 5FU/FA, haftalık uygulama:

          Önerilen İRİNOCAM dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80 mg/m2'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp bir hafta ara verilir.

          4.3. Kontrendikasyonlar

            Kronik iltihaplı bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanmalarında,

            4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

            ),

            İRİNOCAM'ın advers olaylarının doğası ve sıklığı göz önünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskler dikkatle kıyaslanmalıdır.

              Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle ECOG performans durumu = 2 olanlar.

              4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

              İrinotekan'ın antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden, İRİNOCAM ve nöromüsküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı gözardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi olan ilaçlar suksametonyumun nöromüsküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non-depolarizan ilaçların nöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.

              Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid maruziyetini azaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden olduğunu göstermiştir. Bu tür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G'nin EAA'larının % 50 veya daha fazla azalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek olarak artan glukuronidasyon ve artan biliyer atılım, irinotekana ve onun metabolitlerine maruziyetin azaltılmasında rol oynayabilir.

              Bir çalışmada, tek başına irinotekan verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının, APC'nin EAA değerinde % 87'lik azalmaya ve SN-38'in EAA'sında % 109'luk artışa neden olduğu gösterilmiştir. (APC = 7-etil-10-[4-N-[(5-aminopentanoikasid)-1-piperidino] karboniloksikamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).

              Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da indüklediği (örn. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinen ilaçları eş zamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bu metabolik yolun bir inhibitörü/indükleyicisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasını değiştirebilir ve bu nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. bölüm 4.4).

              900 mg St. John's Wort (Kantaron (Binbirdelik otu) - Hypericum perforatum) ile birlikte 350 mg/m2 irinotekanın uygulandığı küçük ölçekli bir farmakokinetik çalışmasında (n=5), irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarında % 42'lik bir azalma

              gözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaron İRİNOCAM ile birlikte uygulanmamalıdır (Bkz. bölüm 4.3).

              Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-flurourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın farmakokinetiğini değiştirmez.

              İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir kanıt bulunmamaktadır.

              Bir çalışmada, tek başına ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekanın aktif metaboliti SN- 38'in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık 30 hasta) analiz edilmiştir. Tek başına irinotekan/5FU/FA alan hastalar ile karşılaştırıldığında, bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alanlarda SN-38 konsantrasyonları ortalama %33 daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındaki bireysel değişkenliğin fazla olması ve örneklemin sınırlılığı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenen artışın bevasizumaba bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artış görülmüştür. Bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan dozu için daha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.

              Bevasizumab ile İRİNOCAM kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifiye edilmelidir (Bkz. bölüm 4.2).

              Deksametazonun antiemetik profilakside kullanımı İRİNOCAM kullanan hastalarda görülebilen lenfositopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlar görülmemiştir ve özellikle lenfositopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.

              İrinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profilaksisi olarak verilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.

              İRİNOCAM tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.

              Diüretikler: İRİNOCAM'ın kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, İRİNOCAM kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya diyaresi olan hastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.

              Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

              Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

              Pediyatrik popülasyon:

              Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

              4.6. Gebelik ve laktasyon

              da (Bkz. bölüm Gebelik ve laktasyon ve Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),

              Gebelik Kategorisi: D

              Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

              Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar ve erkekler tedavi boyunca ve sırasıyla tedaviden 1 ay ve 3 ay sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.

              Gebelik dönemi

              İRİNOCAM'ın gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. İrinotekanın embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan ve sıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle İRİNOCAM gebelikte kullanılmamalıdır (Bkz. bölüm Kontrendikasyonlar).

              Laktasyon dönemi

              Emziren sıçanların sütünde 14C-irinotekan tespit edilmiştir. İRİNOCAM'ın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde advers etki potansiyeli nedeniyle İRİNOCAM tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir. (Bkz. bölüm Kontrendikasyonlar).

              Üreme yeteneği/Fertilite

              İrinotekanın üreme yeteneğine etkisi hakkında insanlara yönelik bir veri yoktur. Hayvanlarda

              irinotekanın yavruların doğurganlığına olumsuz etkileri belgelenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

                  4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

                  Hastalar, İRİNOCAM uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

                  4.8. İstenmeyen etkiler

                  KLİNİK ÇALIŞMALAR

                  Advers reaksiyon verileri, metastatik kolorektal kanser çalışmalarından kapsamlı bir şekilde toplanmıştır; sıklıklar aşağıda sunulmuştur. Diğer endikasyonların advers etkilerinin kolorektal kanserinkine benzer olması beklenmektedir.

                  İrinotekanın en yaygın görülen (≥1/10) doz-sınırlayıcı advers reaksiyonları, gecikmiş diyare (uygulamadan 24 saat sonra ortaya çıkmaktadır) ve nötropeni, anemi ve trombositopeni de dahil olmak üzere kan hastalıklarıdır.

                  Nötropeni doz sınırlı bir toksik etkidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif değildir;

                  monoterapide veya kombinasyon tedavisinde en alt düzeye kadar geçen gün 8 gündür.

                  Çok yaygın ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

                  Başlıca semptomlar, erken ishal ve irinotekan infüzyonu boyunca veya infüzyondan sonraki ilk 24 saat içinde meydana gelen karın ağrısı, terleme, miyoz ve artmış salivasyon gibi çeşitli diğer semptomlar olarak tanımlanır. Bu belirtiler atropin uygulamasından sonra kaybolur (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

                  MONOTERAPİ

                  Monoterapide önerilen doz 350 mg / m2 olan 765 hastadan irinotekan uygulanmasıyla muhtemel veya muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen aşağıdaki advers etkiler rapor edilmiştir. Her sıklık grubunda, ciddiyetin azalması amacıyla advers reaksiyonlar sunulmuştur.

                  İstenmeyen etkiler, çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak sınıflandırılır.

                  Monoterapide irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 3 haftalık programda 350 mg /m)

                  MedDRA sistem organ sınıfı

                  Sıklık kategorisi

                  Tercih edilen terim

                  Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

                  Yaygın

                  Enfeksiyon

                  Kan ve lenf sistemi hastalıkları

                  Çok yaygın

                  Nötropeni

                  Çok yaygın

                  Anemi

                  Yaygın

                  Trombositopeni

                  Yaygın

                  Febril nötropeni

                  Metabolizma ve beslenme hastalıkları

                  Çok yaygın

                  İştah azalması

                  Sinir sistemi hastalıkları

                  Çok yaygın

                  Kolinerjik sendrom

                  Gastrointestinal hastalıklar

                  Çok yaygın

                  Diyare

                  Çok yaygın

                  Kusma

                  Çok yaygın

                  Bulantı

                  Çok yaygın

                  Karın ağrısı

                  Yaygın

                  Kabızlık

                  Deri ve deri altı doku hastalıkları

                  Çok yaygın

                  Alopesi (geri dönüşümlü)

                  Genel bozukluklar ve uygulama

                  bölgesine ilişkin hastalıklar

                  Çok yaygın

                  Mukozal inflamasyon

                  Çok yaygın

                  Yüksek ateş

                  Çok yaygın

                  Asteni

                  Araştırmalar

                  Yaygın

                  Kan kreatinin artışı

                  Yaygın

                  Transaminaz (SGPT ve SGOT) artışı

                  Yaygın

                  Bilirubin artışı

                  Yaygın

                  Kan alkalin fosfataz artışı

                  Seçilen advers reaksiyonların tanımı (monoterapi)

                  Ağır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20'sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %14'ünde ağır diyare meydana gelir. İrinotekan infüzyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5 gündür.

                  Bulantı ve kusma: Antiemetiklerle tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir.

                  Kabızlık: Hastaların %10'undan azında gözlemlenir.

                  Nötropeni: Hastaların %78,7'sinde nötropeni gözlenmiş olup %22,6'sında ağır (nötrofil sayısı

                  <500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %18'inin nötrofil sayısı 1000 hücre/mm³'ün altında, bunların %7,6'sının ise < 500 hücre/mm³ dür.

                  Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.

                  Ağır nötropeni ve ateş: Hastaların % 6,2'si ve kürlerin %1,7'sinde ağır nötropeni ile birlikte

                  ateş gözlenmiştir.

                  Hastaların yaklaşık %10,3'ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5'i). Bunların %5,3'ünde (kürlerin %1,1'i) ağır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.

                  Anemi: Monoterapi hastalarının %58,7'sinde anemi bildirilmiştir (%8'inde hemoglobin <8 g/dl ve %0,9'unda hemoglobin <6,5 g/dl).

                  Trombositopeni: Hastaların %7,4'ü ve kürlerin %1,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm³) gözlenmiştir. Hastaların %0,9'unda ve kürlerin % 0,2'sinde trombosit sayısı ≤

                  50.000 hücre/mm³ olarak bulunmuştur. Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadar iyileşme göstermişlerdir.

                  Akut kolinerjik sendrom:

                  Monoterapide tedavi edilen hastaların % 9'unda ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

                  Asteni: Monoterapide tedavi edilen hastaların %10'undan azında asteni ciddi düzeydedir. İrinotekan ile nedensel ilişki açık bir şekilde tespit edilmemiştir. Ateş, enfeksiyon yokluğunda ve ciddi nötropeni olmaksızın % 12'sinde meydana gelmiştir.

                  Laboratuvar testleri:

                  İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazların, alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafif-orta şiddette artışı sırasıyla %9,2, %8,1 ve %1,8 hastada gözlenmiştir.

                  Hastaların %7,3'ünün serum kreatinin düzeyinde geçici ve hafif-orta şiddette artış gözlenmiştir.

                  KOMBİNASYON TEDAVİSİ

                  İrinotekan ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır. İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek olarak bildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (Örn.:akne formunda döküntü

                  %88). Setuksimab ile kombinasyon halinde irinotekanın advers etkileri hakkında bilgi için

                  ürünlerin kendi kısa ürün bilgilerine bakınız.

                  İrinotekan/bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıca önemli risk 3. derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece İrinotekan/bolus 5-FU/FA'yı alan hastalara nazaran, bu rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4.derece kemoterapi advers olayları sıklığında küçük bir artış görülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlar için, bevasizumabın kısa ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

                  İrinotekan ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:

                  Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler: tromboz/emboli;

                  Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler: aşırı duyarlılık reaksiyonu, kardiyak iskemi/enfarktüs;

                  Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler: febril nötropeni.

                  (Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin kısa ürün bilgisi dokümanına bakınız.)

                  İrinotekan ve bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen 3 ve 4. derece advers etkiler şunlardır:

                  Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler: nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon ve kardiyak iskemi/enfarktüs.

                  (Kapesitabinin ve bevasizumab advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ve bevasizumab

                  kısa ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)

                  Derece 3 hipertansiyon, bolus İrinotekan/5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilgili başlıca önemli risk oluşturmuştur. Buna ek olarak, bu rejimle diyarenin ve lökopeninin derece 3/4 kemoterapi yan etkilerinde yalnız bolus İrinotekan/5-FU/FA alan hastalara kıyasla küçük bir artış olmuştur. Bevasizumab ile kombinasyon halinde advers reaksiyonlar hakkında diğer bilgiler için bevasizumab kısa ürün bilgisine bakınız.

                  İrinotekan metastatik kolorektal kanser için 5-FU ve FA ile kombinasyon halinde çalışılmıştır.

                  Klinik araştırmalardaki advers etkilerin güvenlik verileri, MedDRA Sistem Organ Sınıflarında kan ve lenfatik sistem bozuklukları, gastrointestinal bozukluklar ve deri ve subkutanöz doku bozukluklarındaki NCl derece 3 ya da 4 ya da sık görülen muhtemel advers olayları açıklamaktadır.

                  145 hastaya 2-haftalık dozaj rejimi ile 180 mg/m2 İrinotekan ve 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortaya çıkan ve İrinotekan tedavisi ile ilişkisi muhtemel ya da olası olan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır:

                  Kombinasyon tedavisinde irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 2 haftalık programda 180 mg /m)

                  MedDRA sistem organ sınıfı

                  Sıklık kategorisi

                  Tercih edilen terim

                  Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

                  Yaygın

                  Enfeksiyon

                  Kan ve lenf sistemi hastalıkları

                  Çok yaygın

                  Trombositopeni

                  Çok yaygın

                  Nötropeni

                  Çok yaygın

                  Anemi

                  Yaygın

                  Febril nötropeni

                  Metabolizma ve beslenme hastalıkları

                  Çok yaygın

                  İştah azalması

                  Sinir sistemi hastalıkları

                  Çok yaygın

                  Kolinerjik sendrom

                  Gastrointestinal hastalıklar

                  Çok yaygın

                  Diyare

                  Çok yaygın

                  Kusma

                  Çok yaygın

                  Bulantı

                  Yaygın

                  Karın ağrısı

                  Yaygın

                  Kabızlık

                  Deri ve deri altı doku hastalıkları

                  Çok yaygın

                  Alopesi (geri dönüşümlü)

                  Genel bozukluklar ve uygulama

                  bölgesine ilişkin hastalıklar

                  Çok yaygın

                  Mukozal inflamasyon

                  Çok yaygın

                  Asteni

                  Yaygın

                  Yüksek ateş

                  Araştırmalar

                  Çok yaygın

                  Transaminaz (SGPT ve SGOT) artışı

                  Çok yaygın

                  Bilirubin artışı

                  Çok yaygın

                  Kan alkalin fosfataz artışı

                  Seçilen advers reaksiyonların tanımı (kombinasyon terapisi)

                  Ağır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,1'inde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %3,9'unda ağır diyare meydana gelir.

                  image

                  Bulantı ve kusma: Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla %2,1 ve %2,8).

                  Kabızlık: İrinotekan'a ve / veya loperamid'e göre kabızlık hastaların% 3,4'ünde görülmüştür.

                  Nötropeni: Hastaların %82,5'inde nötropeni gözlenmiş olup %9,8'inde ağır (nötrofil sayısı

                  <500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3'ünün nötrofil sayısı 1000 hücre/mm³'ün altında, %2,7'sinin de nötrofil sayısı <500 hücre/mm³ idi.

                  Tam iyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.

                  Ateş: Hastaların % 3,4'ü ve kürlerin %0,9'unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.

                  Hastaların yaklaşık %2'sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5'i). Bunların

                  %2,1'inde (kürlerin %0,5'i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.

                  Anemi: Hastaların %97,2'sinde anemi bildirilmiştir (%2,1'inde hemoglobin <8 g/dl).

                  Trombositopeni: Hastaların %32,6'sında ve kürlerin %21,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm³) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hücre/mm³) vakası ile karşılaşılmamıştır.

                  Akut kolinerjik sendrom: Kombinasyon tedavisinde hastaların % 1,4'ünde ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

                  Asteni: Kombinasyon tedavisindeki hastaların %6,2'sinde asteni ciddi düzeydedir. İrinotekan ile nedensel ilişki açık bir şekilde tespit edilmemiştir. Ateş, enfeksiyon yokluğunda ve ciddi nötropeni olmaksızın % 6,2'sinde meydana gelmiştir.

                  Laboratuvar testleri

                  İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış (1. ve 2. derece) sırasıyla hastaların %15, %11, %11 ve %10'unda gözlenmiştir. Hastaların sırasıyla %0,

                  %0, %0 ve %1'inde geçici 3.derece artışlar gözlenmiştir. 4. derece artış hiç gözlenmemiştir.

                  Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.

                  Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma ve diyareye bağlıdır.

                  HAFTALIK İRİNOTEKAN DOZAJI İLE KLİNİK ÇALIŞMALARDA RAPORLANAN DİĞER ADVERS ETKİNLİKLER

                  İrinotekanla yapılan klinik çalışmalarda bildirilen ilaçla ilgili ilave vakalar: Ağrı, sepsis, rektal bozukluk, GI monilisi, hipomagnezemi, döküntü, cilt belirtileri, anormal yürüme, konfüzyon, baş ağrısı, senkop, cilt kızarması, bradikardi, idrar yolu enfeksiyonu, göğüs ağrısı, artmış GGTP, ekstravazasyon ve tümör lizis sendromu, kardiyovasküler bozukluklar (anjina pektoris, kalp durması, miyokard enfarktüsü, miyokardiyal iskemi, periferik vasküler bozukluk, vasküler bozukluk) ve tromboembolik olaylar (arteryel tromboz, serebral enfarktüs, serebrovasküler olay, derin tromboflebit, alt ekstremitede emboli, pulmoner embol, tromboflebit, tromboz ve ani ölüm) (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

                  Pazarlama Sonrası Gözetim

                  Pazarlama sonrası gözetimden kaynaklanan sıklıklar bilinmemektedir (mevcut verilerden

                  tahmin edilemez).

                  MedDRA sistem organ sınıfı

                  Tercih edilen terim

                  Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

                  Kan ve lenf sistemi hastalıkları

                  trombositopeni

                  Bağışıklık sistemi hastalıkları

                    Bakteriyolojik olarak belgelenmiş bir Psödomembranöz kolit (Clostridium difficile)

                    4.9. Doz aşımı ve tedavisi

              Önerilen terapötik dozun yaklaşık iki katı dozlarda ölümcül olabilecek doz aşımı bildirilmiştir.

              Bildirilen en belirgin advers reaksiyonlar, ağır nötropeni ve ağır diyaredir. Diyare nedeniyle oluşan dehidrasyonu önlemek ve herhangi bir enfeksiyöz komplikasyonu tedavi etmek için azami destek bakım verilmelidir. İRİNOCAM'ın doz aşımı için bilinen bir antidotu yoktur.


              5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

                5.1. Farmakodinamik özellikler

                Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar

                ATC kodu: L01CE02

                Deneysel veri

                İrinotekan kamptotesinin yarı sentetik bir türevidir.

                DNA topoizomeraz I'in spesifik inhibitörü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Çoğu dokuda karboksilesteraz tarafından SN-38'e metabolize olur. SN-38 (aktif metabolit) pürifiye edilmiş topoizomeraz I üzerinde irinotekandan daha etkili ve çeşitli murin ve insan tümör hücre serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNA topoizomeraz I'in irinotekan veya SN-38 ile

                inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları meydana gelir ve DNA replikasyon sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksisiteye neden olur. Bu sitotoksik aktivite zamana bağımlı ve S fazına spesifiktir.

                Bu sayede irinotekan ile SN-38'in in vitro olarak P-glikoprotein MDR tarafından anlamlı düzeyde tanınmadığı görülmüştür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücre dizilerine karşı sitotoksik aktivite göstermektedir.

                Ayrıca irinotekan, murin tümör modellerinde (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 ve C51 kolon adenokarsinomları) ve insan ksenogreflerinde (Co-4 kolon adenokarsinomu, Mx-1 meme adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16 gastrik adenokarsinomlar) in vivo olarak geniş bir antitümör etkinliğe sahiptir. İrinotekan, P- glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine dirençli P388 lösemilerin) eksprese eden tümörlere karşı da aktiftir.

                İrinotekanın antitümör aktivitesinin yanı sıra irinotekanın en önemli farmakolojik etkisi asetilkolinesteraz enzim inhibisyonudur.

                Klinik veri

                Monoterapide:

                Önceki 5-FU tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış metastatik kolorektal kanserli 980'den fazla hastada, üç haftada bir dozaj takviminde Faz II/III klinik çalışmaları gerçekleştirildi. Çalışmanın başlangıcında 5-FU ile belgelenmiş progresyon gösteren 765 hastada irinotekan'ın etkinliği değerlendirildi.

                Faz III

                Destek tedaviye karşılık İrinotekan

                5FU'ya karşılık İrinotekan

                İrinotekan

                Destek

                tedavi

                İrinotekan

                5FU

                N=183

                n=90

                P değeri

                N=127

                n=129

                P değeri

                6.aydaki progresyonsuz sağkalım (%)

                NA

                NA

                33,5 *

                26,7

                p=0,03

                12.aydaki sağkalım (%)

                36,2 *

                13,8

                p=0,0001

                44,8 *

                32,4

                p=0,0351

                Medyan sağkalım

                (ay)

                9,2*

                6,5

                p=0,0001

                10,8*

                8,5

                p=0,0351

                NA: Uygulanamaz.

                *: İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı

                Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalışmalarında, 6.aydaki progresyonsuz sağkalım %30 iken medyan sağkalım 9 aydı. Progresyona kadar geçen süre medyan olarak 18 haftaydı.

                İlaveten, ardışık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak 125 mg/m2'lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastada karşılaştırmalı olmayan faz II çalışmaları gerçekleştirildi. Bu çalışmalarda progresyona kadar geçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sağkalım ise 10 aydı. 3 haftada bir dozaj planı, haftalık

                dozaj planı ile kıyaslandığında, 125 mg/m2'lik başlangıç dozunda 193 hastada benzer bir güvenlik profili gözlendi. İlk sıvı dışkının başlamasına kadar geçen medyan süre 11 gündü.

                Kombinasyon tedavisi

                5-FU ve Folinik asit ile kombinasyon:

                Daha önce tedavi almamış metastatik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya da

                haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalışması yürütüldü. İki haftada bir dozaj rejiminin

                1.günü 180 mg/m2 irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca 200 mg/m2 intravenöz infüzyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m2 intravenöz bolusu takiben, 22 saat boyunca 600 mg/m2 intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir. 2.gün folinik asit ve 5-fluorourasil aynı doz ve zaman planında uygulanmıştır. Haftalık programda 6 hafta süresince 80 mg/m2 irinotekan uygulamasını önce folinik asit (2 saat boyunca 500 mg/m2 intravenöz infüzyon) daha sonra 5- FU (24 saat boyunca 2300 mg/m2 intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir.

                Yukarıda anlatılan iki tedavi rejimini içeren kombinasyon tedavisi çalışmasında irinotekan'ın etkinliği tedavi edilmiş 198 hastada değerlendirilmiştir:

                Kombinasyon

                tedavileri

                (n=198)

                Haftalık program

                (n=50)

                2 haftada bir program

                (n=148)

                İrinotekan

                +5FU/FA

                5FU/FA

                İrinotekan

                +5FU/FA

                5FU/FA

                İrinotekan

                +5FU/FA

                5FU/FA

                Yanıt oranı (%)

                40,8 *

                23,1 *

                51,2 *

                28,6 *

                37,5 *

                21,6 *

                p değeri

                p<0,001

                p=0,045

                p=0,005

                Progresyona kadar geçen medyan süre (ay)

                6,7

                4,4

                7,2

                6,5

                6,5

                3,7

                p değeri

                p<0,001

                AD

                p=0,001

                Medyan yanıt süresi

                (ay)

                9,3

                8,8

                8,9

                6,7

                9,3

                9,5

                p değeri

                AD

                p=0,043

                AD

                Medyan yanıt süresi ve

                stabilizasyon (ay)

                8,6

                6,2

                8,3

                6,7

                8,5

                5,6

                p değeri

                p<0,001

                AD

                p=0,003

                Tedavi başarısızlığına kadar geçen medyan süre

                (ay)

                5,3

                3,8

                5,4

                5

                5,1

                3

                p değeri

                p=0,0014

                AD

                p<0,001

                Medyan sağkalım (ay)

                16,8

                14

                19,2

                14,1

                15,6

                13

                p değeri

                p=0,028

                AD

                p=0,041

                5 FU: 5- fluorourasil

                FA: folinik asit AD: anlamlı değil

                *: her bir protokol popülasyon analizi için

                Şiddetli diyare insidansı, haftalık program ile 5FU/FA irinotekan kombinasyonu uygulanmış hastalarda %44,4, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %25,6 idi. Şiddetli nötropeni (nötrofil sayısı <500 hücre/mm3) insidansı 5FU/FA ile kombine olarak İrinotekan uygulanmış hastalarda %5,8, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %2,4 idi.

                Ek olarak hastanın genel sağlık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre, irinotekan kombinasyonu uygulanan grupta, yalnızca 5FU/FA uygulanan gruptakinden anlamlı düzeyde daha uzundu.

                Bu faz III çalışmada EORTC QLQ-C30 anket formu kullanılarak yaşam kalitesi değerlendirildi.

                Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekan gruplarında daima daha geç oldu. Genel Sağlık Durumu/Yaşam kalitesi değerlendirmesi irinotekan kombinasyonlu grupta anlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyiydi. Bu durum irinotekan kombinasyonunun yaşam kalitesini etkilemeden etkinliğine ulaşabildiğini göstermektedir.

                Setuksimab ile kombinasyon:

                EMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalışmada irinotekan ile birlikte infüzyon olarak 5- florourasil/folinik asit (5-FU/FA) tedavisiyle (599 hasta) aynı tedaviye setuksimab katılmasını karşılaştırmıştır. KRAS durumu değerlendirilebilen hasta popülasyonunda KRAS doğal tip tümörlü hastaların oranı % 64 olmuştur.

                Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

                Genel popülasyon

                KRAS doğal tip popülasyon

                Değişken/değer

                Setuksimab +

                FOLFIRI

                (N=599)

                FOLFIRI

                (N=599)

                Setuksimab +

                FOLFIRI

                (N=172)

                FOLFIRI

                (N=172)

                ORR

                % (% 95 GA)

                46,9

                (42,9, 51)

                38,7 (34,8,

                42,8)

                59,3

                (51,6, 66,7)

                43,2

                (35,8, 50,9)

                p-değeri

                0,0038

                0,0025

                PFS

                Risk oranı

                (% 95 GA)

                0,85 (0,726, 0,998)

                0,68 (0,501, 0,934)

                p-değeri

                0,0479

                0,0167

                GA: Güven aralığı

                FOLFIRI: İrinotekan ile beraber infüzyon olarak 5-FU/FA ORR: Objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar) PFS: “Hastalıkta ilerleme olmadan sağkalım süresiâ€

                İrinotekan içeren sitotoksik tedavinin başarısızlığı sonrasında setuksimab ile birlikte kullanım: İrinotekan ile setuksimab kombinasyonunun etkinliği iki klinik çalışmada incelenmiştir. İrinotekan içeren sitotoksik tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış ve Karnofsky performans

                durumu en az 60 olan –ki çoğunda Karnofsky performans durumu ≥ 80 idi– EGFR-eksprese eden metastatik kolorektal kanserli toplam 356 hasta kombinasyon tedavisi almıştır.

                EMR 62 202-007: Bu randomize çalışma setuksimab ve irinotekan kombinasyonu (218 hasta)

                ile setuksimab monoterapisini (111 hasta) karşılaştırmıştır.

                IMCL CP02-9923: Bu tek-kollu açık-etiketli çalışma 138 hastada kombinasyon tedavisini

                incelemiştir.

                Bu çalışmalardan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

                Çalışma

                ORR

                DCR

                PFS (ay)

                OS (ay)

                n

                % 95

                n

                % 95

                Medyan

                %

                Medyan

                %

                (%)

                GA

                (%)

                GA

                95

                95

                GA

                GA

                Setuksimab + İrinotekan

                EMR 62 202-

                50

                17,5,

                121

                48,6,

                4,1

                2,8,

                8,6

                7,6,

                007

                18

                (22,9)

                29,1

                (55,5)

                62,2

                4,3

                9,6

                IMCLCP02-

                21

                9,7,

                84

                52,2,

                2,9

                2,6,

                8,4

                7,2,

                9923

                38

                (15,2)

                22,3

                (60,9)

                69,1

                4,1

                10,3

                Setuksimab

                EMR 62 202-

                12

                5,7,

                36

                23,9,

                1,5

                1,4,

                6,9

                5,6,

                007

                11

                (10,8)

                18,1

                (32,4)

                42

                2

                9,1

                GA = Güven aralığı, DCR = hastalık kontrol oranı (en azından 6 hafta boyunca tam, kısmi yanıt veren veya stabil kalan hastalar), ORR = objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar), OS = toplam sağkalım zamanı, PFS = progresyonsuz sağkalım

                Setuksimabın irinotekan ile kombinasyonunun etkinliği, setuksimab monoterapisinden, objektif yanıt oranı (ORR), hastalık kontrolü oranı (DCR) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) yönünden daha fazlaydı. Randomize edilmiş çalışmada, genel sağkalım üzerinde bir etki görülmemiştir (risk oranı 0,91; p = 0,48).

                Bevasizumab ile kombinasyon:

                Randomize, çift-kör, aktif kontrollü bir faz III klinik çalışma, metastatik kolon veya rektum kanserinde 1.basamak İrinotekan/5FU/FA ile bevasizumab kombinasyonunu değerlendirdi (AVF2107g Çalışması). İrinotekan/5FU/FA kombinasyonuna bevasizumabın eklenmesi toplam sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artışla sonuçlandı. Toplam sağkalım ile ölçülen klinik fayda daha önceden belirlenen yaş, cinsiyet, performans skoru, primer tümörün lokalizasyonu, tutulan organların sayısı ve metastatik hastalığın süresine göre tanımlanmış tüm hasta alt gruplarında gözlendi. (bkz. Ayrıca bevasizumabın ürün bilgileri). AVF2107g Çalışmasının etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

                AVF2107g

                1. kol İrinotekan/5FU/FA + Plasebo

                2. kol İrinotekan/5FU/FA + Bevasizumab

                Hasta sayısı

                411

                402

                Toplam sağkalım

                Medyan zaman (ay)

                15,6

                20,3

                % 95 Güven aralığı

                14,29 – 16,99

                18,46 – 24,18

                Risk oranı

                0,660

                p-değeri

                0,00004

                Progresyonsuz sağkalım

                Medyan zaman (ay)

                6,2

                10,6

                Risk oranı

                image

                0.,54

                p-değeri

                < 0,0001

                Toplam yanıt oranı

                (%) Oran

                34,8

                44,8

                % 95 Güven aralığı

                30,2 – 39,6

                39,9 – 49,8

                p-değeri

                0,0036

                Yanıtın devam süresi

                Medyan zaman (ay)

                7,1

                10,4

                25–75 yüzde (ay)

                4,7 – 11,8

                6,7 – 15

                a 2 haftada bir 5 mg/kg

                b Kontrol koluna göre, nisbi

                Kapesitabin ile kombinasyon:

                Randomize, kontrollü bir faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 1000 mg/m2 başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 820 hasta ardışık tedavi (n=410) veya kombinasyon tedavisi (n=410) alacak şekilde randomize edilmiştir. Ardışık tedavi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1250 mg/m2), ikinci basamakta irinotekan (1. günde 350 mg/m2), üçüncü basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m2) ve oksaliplatin (1.günde 130 mg/m2) kombinasyon tedavisini içermektedir. Kombinasyon tedavisi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m2) ve irinotekan (1. günde 250 mg/m2) kombinasyonu (XELIRI) ile ikinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m2) ve oksaliplatin (1. günde 130 mg/m2) kombinasyonunu içermektedir. Tüm tedavi kürleri 3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Birinci basamak tedavide, tedavi hedeflenen popülasyondaki (Intent-to-treat[ITT]) medyan progresyonsuz sağkalım süresi tek başına kapesitabin kullanımında 5,8 ay (% 95 GA; 5,1 - 6,2 ay), XELIRI ile 7,8 ay (% 95 GA;

                7 – 8,3 ay) olmuştur (p=0,0002).

                Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) ara analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan ve bevasizumab tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 800 mg/m2 başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 115 hasta kapesitabin ve irinotekan kombinasyon tedavisi (XELIRI) ile bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: Kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kere 800 mg/m2 doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 200 mg/m2 30 dakikalık infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Toplamda 118 hasta kapesitabin ve oksaliplatin kombinasyon tedavisi ile birlikte bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: Kapesitabin (2 hafta boyunca günde 2 kere 1000 mg/m2 doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 130 mg/m2 2 saatlik infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Tedavi hedeflenen popülasyonda (Intent-to- treat[ITT]) 6.aydaki medyan progresyonsuz sağkalım %80'e (XELIRI ile birlikte bevasizumab)

                karşılık %74 (XELOX ile birlikte bevasizumab) olmuştur. Toplam yanıt oranı (tam cevap ve kısmi cevap) %45'e (XELOX ile birlikte bevasizumab) karşılık % 47 (XELIRI ile birlikte bevasizumab) olmuştur.

                5.2. Farmakokinetik özellikler

                Genel özellikler

                Emilim:

                İnsanlarda intravenöz infüzyonun ardından, irinotekan plazma konsantrasyonları, ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 6 saat olmak üzere çoklu üstel (multieksponansiyel) şekilde düşer. Aktif metabolit SN-38'in ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10 saattir. Lakton ve hidroksi asit formları dengede olduğundan, irinotekan ve SN-38'in lakton (aktif) formlarının yarı ömürleri, toplam irinotekan ve SN-38'e benzerdir.

                Aktif metabolit SN-38'in maksimum konsantrasyonları, genellikle irinotekanın 90 dakikalık infüzyonunun bitimini takip eden 1 saat içerisinde görülür.

                Dağılım:

                İrinotekan, plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır (%30 ila %68‘i bağlıdır). SN-38, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %95 bağlıdır). İrinotekan ve SN-38'in ağırlıklı olarak bağlandığı plazma proteini albümindir.

                Biyotransformasyon:

                İrinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarak UDP-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1) enzimi aracılığı ile bir glukuronid metaboliti oluşturmak üzere konjugasyona uğrar. UGT1A1*28 polimorfizmi gibi daha düşük enzim aktivitesine neden olan genetik polimorfizme sahip hastalarda UGT1A1 aktivitesi daha düşüktür (Bkz. bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). SN-38 glukuronid, in vitro iki hücre dizisinin kullanıldığı sitotoksisite tayinlerinde SN-38'in 1/50 ila 1/100 aktivitesine sahiptir.

                Eliminasyon:

                Üç haftada bir 100 ila 750 mg/m2 dozda 30-dakikalık intravenöz infüzyon uygulanan 60 hastada yapılan bir faz I çalışmada, irinotekan bifazik ya da trifazik eliminasyon profili göstermiştir.

                Ortalama plazma klerensi 15 L/saat/m2 ve kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 157 L/m2 olarak bulunmuştur. Trifazik modelde birinci fazın plazma yarılanma ömrü 12 dakika, ikinci fazın yarılanma ömrü 2.5 saat ve son fazın yarılanma ömrü 14.2 saat olmuştur. SN-38, ortalama son eliminasyon yarılanma ömrü 13.8 saat olmak üzere, bifazik eliminasyon profili göstermiştir.

                Önerilen 350 mg/m2'lik dozda yapılan infüzyonun sonunda, irinotekanın ve SN-38'in ortalama tepe plazma konsantrasyonları sırasıyla 7.7 µg/ml ve 56 ng/ml; ortalama eğri altında kalan alan

                (EAA) değerleri de sırasıyla 34 µg.saat/ml ve 451 ng.saat/ml olarak tespit edilmiştir. Genellikle SN-38 için farmakokinetik parametreler, bireyler arasında büyük farklılıklar göstermiştir.

                İrinotekanın idrardan atılımı %11 ila %20; SN-38'in <% 1 ve SN–38 glukuronidin de %3'tür. İki hastada irinotekan uygulamasından sonraki 48 saat boyunca irinotekan ve metabolitlerinin safra ve idrardan toplam atılımı yaklaşık olarak %25 (100 mg/m2) ila %50 (300 mg/m2) arasında değişmektedir.

                14C-işaretli ilaç ile yapılan kütle dengesi ve metabolizma çalışmaları; irinotekanın intravenöz

                uygulanan dozunun, %33'ünün safra aracılığıyla dışkı ve %22'sinin idrar yoluyla olmak üzere,

                image

                % 50'den fazlasının değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.

                İrinotekan klerensi, üst normal limitin 1.5 ila 3 katı bilirubinemisi olan hastalarda yaklaşık %40 azalır. Bu hastalarda 200 mg/m2'lik bir irinotekan dozu, karaciğer parametreleri normal olan kanserli hastalarda 350 mg/m2 uygulandığında gözlenene benzer bir plazma ilaç maruziyetine neden olur.

                Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

                50 ila 350 mg/m2 doz aralığında, irinotekanın EAA'sı dozla birlikte doğrusal olarak artar; SN- 38'in EAA'sı ise doz orantısallığından daha az artış gösterir.

                Hastalardaki karekteristik özellikler

                Geriyatrik

                Haftalık plan kullanılarak uygulanan irinotekanın farmakokinetiği, irinotekan toksisitesinde yaşın etkisini araştırmak için prospektif olarak tasarlanmış, 183 hastadan oluşan bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, <65 yaşındaki hastalarla ≥65 yaşındaki hastalar karşılaştırıldığında irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronidin farmakokinetiği arasında bir fark olmadığını göstermiştir. Tasarım amacı prospektif olarak yaşın etkisini araştırmak olmayan ve 162 hastayı kapsayan bir çalışmada, ≥65 yaşındaki hastalara kıyasla, <65 yaşındaki hastalarda doza göre normalize edilmiş irinotekan farmakokinetik parametrelerinde küçük (%18'den az) fakat istatistiksel açıdan önemli farklar gözlenmiştir. SN-38 için doza göre normalize edilmiş EAA0-24, ≥65 yaşındaki hastalarda <65 yaşındaki hastalardan %11 daha yüksektir, bu fark istatiksel açıdan anlamlı değildir.

                Pediyatrik

                İrinotekan ve ana metabolitlerinin pediyatrik popülasyondaki farmakokinetiği, ABD ve Avrupa'da yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Genel olarak, irinotekan farmakokinetiği ile ilgili sonuçlar ve varılan genel kararlar, ABD ve Avrupa'da yapılan çalışmalar arasında karşılaştırılabilir niteliktedir.

                Bu çalışmalar arasında bulgulardaki tüm farklar muhtemelen araştırılan doz farkları (ABD ve Avrupa çalışmalarında, sırasıyla, 20 ila 200 mg/m2 ve 200 ila 720 mg/m2) ile irinotekan ve SN- 38'in farmakokinetik parametreleri için belirlenen değerlerdeki belirgin hastalar arası değişkenliğe atfedilebilir.

                ABD çalışmaları

                İrinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri 50 mg/m2 (60 dk. infüzyon, n=48) ve 125 mg/m2 (90 dk. infüzyon, n=6) doz düzeylerinde 2 ayrı pediatrik solid tümör çalışmasında belirlenmiştir. İrinotekan klerensi (ortalama ± S.D.), 50 mg/m2 doz için 17,3 ± 6,7 l/saat/m2 ve

                125 mg/m2 doz için 16,2 ± 4,6 l/saat/m2 olarak yetişkinlerdeki değerlerden daha yüksektir. Çocuklardaki günlük dozaj rejimlerinde irinotekan ve SN-38'in hafif birikimi gözlenmiştir [3 hafta bir günlük x 5 veya 3 haftada bir (günlük x 5) x 2 hafta boyunca]. Doza göre normalize edilmiş SN-38 EAA değerlerinin yetişkinler ve çocuklar arasında karşılaştırabilir olduğu bulgusu, pediatrik popülasyonunda irinotekan klerensinde görülen artışla tutarsız olup muhtemelen belirgin hastalar arası değişkenliği yansıtmıştır (SN-38 EAA'nın %CV değerleri,

                %84 ila %120 arasındadır). Aslında, veri değişkenliği dikkate alınmayarak karşılaştırma yapıldığında, pediatrik hastalardaki SN-38 maruziyeti yetişkinlere oranla yaklaşık %30 daha düşüktür.

                Avrupa çalışmaları

                İrinotekan ve ana metabolitlerinin farmakokinetiği, 200 ila 720 mg/m2'lik doz düzeylerindeki (2 saatlik infüzyon, n=77) bir faz I çalışmasında solid tümörlü pediatrik hastalarda araştırılmıştır. İrinotekan, SN-38, APC ve NPC'ye sistemik maruziyet dozla orantılıdır. İrinotekan ve metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri, 18 ± 8 l/saat/m²'lik irinotekan plazma klerensi ve 104 ± 84 l/m²'lik kararlı durum dağılım hacmi değerleriyle (ortalama ± S.D.) belirgin hastalar arası değişkenlik göstermiştir. İrinotekan klerensi, ergenlerde çocuklara göre %26 daha düşüktür. Doza göre normalize edilmiş SN-38 ve SN-38G maruziyetleri, ergenlerde çocuklara göre sırasıyla %52 ve %105 daha yüksektir. Pediatrik popülasyonda yetişkinlere nazaran irinotekan klerensi daha yüksek; SN-38, SN-38G ve APC maruziyetinin doza göre normalize edilmiş değerleri ise daha düşüktür.

                Faz II çalışmasının bir parçası olarak 3 haftada bir 1 saatlik infüzyonda 600 mg/m2 irinotekan alan, medülloblastom veya nöroblastom da dahil, nükseden veya tedaviye dirençli rabdomiyosarkom primitif nöroektodermal tümör (PNET) hastası 83 çocuk ve ergende irinotekanın bir toplum farmakokinetiği analizi gerçekleştirilmiştir. İrinotekan klerensi ve EAA ortalama değerleri, bireyler arası ve aynı bireylerin farklı ölçümleri arasında büyük değişkenlik göstermiş olup, bu durum Avrupa faz I pediatrik çalışmasında belirlenene benzerdir.

                Cinsiyet

                İrinotekanın farmakokinetiği cinsiyetten etkileniyor gibi görülmemektedir.

                Irk

                İrinotekanın farmakokinetiği üzerinde ırkın etkisi değerlendirilmemiştir.

                Karaciğer yetmezliği

                Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda irinotekan klerensi azalırken, aktif metabolit SN-38'e maruziyet göreceli olarak artmıştır. Bu etkilerin büyüklüğü, serum toplam bilirubin ve transaminaz konsantrasyonlarındaki artışla ölçülen karaciğer yetmezliğinin derecesi ile orantılıdır.

                Böbrek yetmezliği

                Böbrek yetmezliğinin irinotekanın farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

                UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar

                Üridin difosfat-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1), irinotekanın aktif metaboliti olan SN- 38'in, inaktif SN-38 glukuronide (SN-38G) metabolik deaktivasyonunda rol oynar. UGT1A1 geni oldukça polimorfiktir ve bu durum bireye bağlı olarak değişken metabolik kapasitelerin görülmesi anlamına gelir. UGT1A1'in en iyi karakterize edilmiş genetik varyantları

                UGT1A1*28 ve UGT1A1*6'dır. UGT1A1 ekspresyonundaki (Gilbert sendromu ve Crigler- Najjar gibi) bu varyantlar ve diğer konjenital eksiklikler, bu enzimin azalmış aktivitesi ile ilişkilidir.

                UGT1A1'i yavaş metabolize eden hastalarda (örn. UGT1A1*28 veya *6 varyantları için homozigot), SN38 birikiminin bir sonucu olarak irinotekan uygulamasını takiben nötropeni ve diyare gibi ciddi advers reaksiyon riski artar. Birçok meta-analizden elde edilen verilere göre, irinotekan dozları >180 mg/m² alan hastalarda risk daha yüksektir. (bkz. Bölüm 4.4).

                UGT1A1 genotiplemesi, şiddetli nötropeni ve diyare riski yüksek olan hastaların belirlenmesi amacıyla kullanılabilir. Homozigot UGT1A1*28, Avrupa, Afrika, Yakın Doğu ve Latin popülasyonunda %8-20 sıklıkta görülür. UGT1A1*6 varyantı bu popülasyonlarda neredeyse hiç görülmemektedir. Doğu Asya popülasyonunda UGT1A1 varyantlarının sıklığı *28/*28 için yaklaşık %1-4, *6/*28 için %3-8 ve *6/*6 için %2-6'dır. Orta ve Güney Asya popülasyonunda UGT1A1 varyantlarının sıklığı *28/*28 için %17, *6/*28 için %4 ve *6/*6 için %0,2'dir.

                5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

                Karsinojenite/Mutajenite

                CHO-hücrelerinde yapılan in vitro kromozomal aberasyon testi ve farelerde yapılan in vivo küçük çekirdek (mikronukleus) testlerinde irinotekan ve SN-38'in mutajenik oldukları gösterilmiştir.

                Ames testinde mutajenik bir potansiyeli bulunmadığı gösterilmiştir.

                13 hafta boyunca haftada bir kez en fazla 150 mg/m2 maksimum dozda (insan için önerilen dozun yarısından az) tedavi edilen sıçanlarda, tedavi sonlandıktan 91 hafta sonra tedavi ile ilişkili hiçbir tümör bildirilmemiştir.

                İrinotekan ile tekli ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları, farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde yürütülmüştür. Ana toksik etkiler hematopoetik ve lenfatik sistemlerde görülmüştür. Köpeklerde, bağırsak mukozasında atrofi ve fokal nekroza bağlı gecikmeli ishal bildirilmiştir. Ayrıca köpekte de alopesi gözlemlenmiştir.

                Bu etkilerin şiddeti doza bağlı ve geri döndürülebilir niteliktedir.

                Üreme

                İrinotekan sıçanlarda ve tavşanlarda insan terapötik dozunun altındaki dozlarda teratojeniktir. Sıçanlarda, tedavi edilen hayvanlarda dışsal anormalliklerle doğan yavrular doğurganlıkta azalma göstermiştir. Bu, morfolojik olarak normal olan yavrularda görülmemiştir. Gebe sıçanlarda plasental ağırlığın azaldığı ve yavrularda fetal canlılığın azaldığı ve davranışsal anormalliklerin arttığı gözlenmiştir.

                6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

                  6.1. Yardımcı maddelerin listesi

                  D-Sorbitol

                  Laktik asit

                  Sodyum hidroksit (pH Ayarlayıcı) Hidroklorik asit konsantre (pH Ayarlayıcı) Enjeksiyonluk su

                  6.2. Geçimsizlikler

                  Bilinmemektedir. Diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

                  6.3. Raf ömrü

                  24 ay

                  6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

                  Ürün Tip I cam flakondadır.‌

                  İRİNOCAM flakonları 25oC altındaki oda sıcaklığında, ışıktan korunarak saklanmalıdır. Çözelti oda sıcaklığında (yaklaşık 25°C) ve uygun floresan ışığında fiziksel ve kimyasal yönlerden 24 saate kadar stabildir. Enjeksiyonluk % 5 dekstroz içinde seyreltilmiş ve buzdolabında (yaklaşık 2-8 °C) ışıktan korunarak saklanan çözeltiler 48 saat süreyle fiziksel ve kimyasal yönden stabildir. Enjeksiyonluk % 0,9 sodyum klorür ile yapılmış karışımların buzdolabında saklanması, düşük ve tek tük görülebilen partikül insidansı nedeniyle, önerilmemektedir. İrinotekan ve irinotekan karışımlarının dondurulması ilacın presipitasyonuna neden olabilir ve bundan kaçınılmalıdır. Karışımların enjeksiyonluk % 5 dekstroz veya enjeksiyonluk sodyum klorür ile hazırlanması durumunda, çözeltiler oda sıcaklığında tutulursa

                  6 saat içinde kullanılmalıdır. Eğer rekonstitüsyon ve seyreltme sıkı aseptik koşullar (örn. Laminar Air Flow bench) altında yapılırsa İRİNOCAM çözeltisi ilk kırmadan (açılmadan) sonra 2-8 °C'de saklanırsa 24 saat veya oda sıcaklığında saklanırsa 12 saatte kullanılmalıdır. İnfüzyon çözeltisine başka ilaçlar ilave edilmemelidir. Çözelti ve içinde bulunduğu kap olanak verdiği sürece parenteral ilaç ürünleri uygulanmadan önce partikül madde ve renk değişikliği bakımından gözle kontrol edilmelidir.

                  Mikrobiyolojik tehlikeleri azaltmak için, infüzyon çözeltilerinin kullanım öncesinde derhal hazırlanması ve hazırlanma sonrasında mümkün olduğunca erken uygulanması önerilir.

                  6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

                  10 ml'lik amber renkli Tip I cam flakon

                  (7,5 ml x 1 flakon)

                  6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

                  Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak

                  atılmalıdır.

                  Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği†ve

                  “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleriâ€ne uygun olarak imha edilmelidir.

                  Diğer potansiyel olarak toksik antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi İRİNOCAM dikkatle

                  hazırlanmalıdır. Hazırlanırken gözlük, maske ve eldiven gerekmektedir.

                  Eğer hazırlama sırasında deri ile temas ederse derhal sabun ve su ile yıkanmalıdır. Eğer mukoz membranlarla temas ederse derhal su ile yıkanmalıdır.

                  Parenteral müstahzarlar, çözelti ve kabı olanak tanıyorsa, uygulamadan önce partikül maddelere ve renk bozulmalarına karşı gözle iyice incelenmelidir. Flakonu partikül maddelere karşı inceleyin ve müstahzarı, flakondan şırıngaya çekildiğinde tekrar inceleyin.

                  İntravenöz infüzyonun uygulama için hazırlanması

                  Diğer enjeksiyonla uygulanan ürünlerde olduğu gibi İRİNOCAM aseptik olarak

                  hazırlanmalıdır (Bkz. bölüm 6.3 Raf ömrü)

                  Rekonstütisyon sonrası flakonlarda herhangi bir çökelti gözlemlenirse, ürün sitotoksik ajanların

                  standart prosedürlerine göre imha edilmelidir.

                  Aseptik koşullarda flakondan gereken miktarda kalibre edilmiş enjektör ile çekilen İRİNOCAM çözeltisi 250 ml'lik infüzyon torbasına veya % 0,9 sodyum klorür çözeltisi veya

                  % 5 glukoz çözeltisi içeren şişeye enjekte edilir, 0,12 – 2,8 mg/ml nihai konsantrasyon

                  aralığına seyreltilmelidir. İnfüzyon manuel olarak çevrilir ve karıştırılır.

                  Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez. Diyabet Hastalığı Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

    İLAÇ GENEL BİLGİLERİİlaç Bilgileri

    Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
    Geri Ödeme KoduA13543
    Satış Fiyatı 2402.6 TL [ 17 Dec 2024 ]
    Önceki Satış Fiyatı 2402.6 TL [ 2 Dec 2024 ]
    Original / JenerikJenerik İlaç
    Reçete DurumuNormal Reçeteli bir ilaçdır.
    Barkodu8699828760115
    Etkin Madde Irinotekan Hcl
    ATC Kodu L01CE02
    Birim Miktar 150+7,5
    Birim Cinsi MG/ML
    Ambalaj Miktarı 1
    Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Alkaloidler ve Diğer Doğal İlaçlar (64 ilaç)
    Yerli ve Beşeri bir ilaçdır. 
    IRINOCAM 150 mg/7.5 ml IV perfüzyon için enjektabl steril solüsyon Barkodu