ISOPTIN 80 mg 50 film tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  • Semptomatik koroner kalp hastalığı:

• •  Kronik stabil (kararlı) anjina pektoris (efor anjinası)

• •  Unstabil (kararsız) anjina pektoris (kreşendo anjina, dinlenme anjinası)

• •  Vazospastik anjina pektoris (Prinzmetal anjina, varyant anjina)

• •  Beta reseptör blokerlerinin endike olmadığı durumlarda, kalp yetmezliği bulunmayan hastalarda miyokard enfarktüsü sonrasında görülen anjina pektoris.

• • Aşağıda belirtilen durumlardaki kalp ritim bozuklukları

• •  Paroksismal supraventriküler taşikardi

• •  Hızlı AV iletim durumunda (Wolff-Parkinson-White (WPW) sendromu veya Lown-Ganong-Levine sendromu dışında) atriyal fibrilasyon/atriyal flatter (bkz. Bölüm 4.3)

• • Hipertansiyon

• 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

  Pozoloji

  Verapamil hidroklorür dozu, hastalığın şiddetine uygun olarak, hastaya göre ayarlanmalıdır. Uzun yıllara dayalı klinik deneyime göre, hemen hemen tüm endikasyonlarda ortalama günlük doz 240 mg ile 360 mg arasındadır. Günlük doz, uzun dönemde 480 mg’ı aşmamalıdır ama kısa dönem için daha yüksek dozlar kullanılabilir.

  Başka türlü reçete edilmemişse, aşağıda belirtilen doz kuralları geçerlidir:

  Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyS3k0SHY3S3k0ak1UZW56S3k0

  Yetişkinler ve vücut ağırlığı 50 kg’ın üstünde olan adolesanlarda kullanım:

  Koroner kalp hastalığı

  Önerilen doz üç ya da dörde bölünmüş dozlar halinde 240-480 mg verapamil hidroklorürdür. Buna göre;

  Günde 3 ya da 4 kez 1 İSOPTİN 80 mg film kaplı tablet (günde 240 - 320 mg verapamil hidroklorür).

  Daha yüksek doza ihtiyaç duyan hastalarda (örn. günde 360 - 480 mg verapamil hidroklorür) etkin madde içeriği daha uygun olan formülasyonlar kullanılmalıdır.

  Hipertansiyon

  Önerilen doz üçe bölünmüş dozlar halinde 240-360 mg verapamil hidroklorürdür. Buna göre;

  Günde 3 kez 1 İSOPTİN 80 mg film kaplı tablet (günde 240 mg verapamil hidroklorür).

  Daha yüksek doza ihtiyaç duyan hastalarda (örn. günde 360 mg verapamil hidroklorür) etkin madde içeriği daha uygun olan formülasyonlar kullanılmalıdır.

  Paroksismal supraventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon/atriyal flatter

  Önerilen doz üç ya da dörde bölünmüş dozlar halinde 240-480 mg verapamil hidroklorürdür. Buna göre;

  Günde 3 ya da 4 kez 1 İSOPTİN 80 mg film kaplı tablet (günde 240-320 mg verapamil hidroklorür).

  Daha yüksek doza ihtiyaç duyan hastalarda (örn. günde 360 - 480 mg verapamil hidroklorür) etkin madde içeriği daha uygun olan formülasyonlar kullanılmalıdır.

  Uygulama süresi

  Kullanım süresinde bir kısıtlama yoktur. Verapamil hidroklorür uzun dönemli kullanımdan sonra aniden kesilmemelidir. Dozajın azaltılarak kesilmesi önerilir.

  Uygulama şekli

  Tabletler emilmeden veya çiğnenmeden yeterli sıvıyla (örn. bir bardak su; greyfurt suyu kullanılmamalıdır) beraber, tercihen yemekte veya yemekten kısa süre sonra alınmalıdır.

  İSOPTİN yatar pozisyonda alınmamalıdır.

  Verapamil miyokard enfarktüsü sonrasında anjina pektorisi olan hastalara ilk olarak akut enfarktüs olayından 7 gün sonra verilebilir.

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

  Böbrek yetmezliği:

  Verapamil hidroklorür böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda dikkatli kullanılmalı ve hastalar yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

  Karaciğer yetmezliği:

  Karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalarda ilacın metabolizması karaciğer disfonksiyonu şiddetine bağlı olarak yavaşlayıp verapamil hidroklorürün etkisi artabilir ve uzayabilir. Bu nedenle karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli biçimde doz ayarlanması gerekir ve bu hastalara başlangıçta düşük doz verilmelidir (örneğin karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda günde 80-120 mg’a eşdeğer olacak şekilde günde 2-3 kez 40 mg; günde 80 - 120 mg) (Bkz. Bölüm 4.4).

  Pediatrikpopülasyon (sadece kalp ritim bozukluklarında):

  6 yaşa kadar:

  Önerilen doz iki ya da üçe bölünmüş dozlar halinde 80-120 mg verapamil hidroklorürdür. Etkin madde içeriği daha uygun olan formülasyonlar da (40 mg verapamil hidroklorür) vardır.

  6-14 yaş:

  Önerilen doz iki ya da dörde bölünmüş dozlar halinde 80-360 mg verapamil hidroklorürdür. Buna göre;

  Günde 2 ya da 4 kez 1 İSOPTİN 80 mg film kaplı tablet (günde 160-320 mg verapamil hidroklorür).

  İSOPTİN 80 mg, daha düşük dozlarla (örn. günde 80 mg verapamil hidroklorür) yeterli etkinin elde edilememesi durumunda uygulanır.

  Daha yüksek doza ihtiyaç duyan hastalarda (örn. günde 360 mg verapamil hidroklorür) etkin madde içeriği daha uygun olan formülasyonlar kullanılmalıdır.

  • 4.3. Kontrendikasyonlar

    İsoptin 80 mg film kaplı tablet kullanımı aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

    • •  Verapamil veya ürünün bileşiminde yer alan yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılık,

    • •  Kardiyojenik şok,

    • •  Komplikasyon gelişmiş akut miyokard enfarktüsü vakaları (bradikardi, hipotansiyon, sol kalp yetmezliği),

    • •  Şiddetli iletim bozuklukları (örneğin II. ve III. derece SA ya da AV blok; kalp pili kullanan hastalar hariç); bradikardi (dakikada 50 atımın altında); dekompanse kalp yetersizliği,

    • •  Hasta sinüs sendromu (kalp pili kullanan hastalar hariç),

    • •  Ejeksiyon fraksiyonunun %35’in altına düşmesi ve/veya oklüzyon fraksiyonunun 20 mmHg’nin üstünde olması halinde kalp yetmezliği (verapamil ile tedavi edilebilir bir supraventriküler taşikardiye bağlı olmamak koşuluyla)

    • •  Aynı zamanda aksesuar ileti yollarının varlığında atriyal fibrilasyon/flatter (örneğin Wolff-Parkinson-White (WPW) sendromu ya da Lown-Ganong-Levine sendromu). Bu hastalara verapamil verildiğinde ventriküler taşikardi gelişme riski artar.

    • •  Eş zamanlı intravenöz beta bloker kullanan hastalar (yoğun bakım servisleri hariç; Bu belge 5070 saBkZelBfflllülfflz4K5ı).ıııi-i uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyS3k0SHY3S3k0ak1UZW56S3k0

    İvabradin ile eş zamanlı kullanılması (Bkz. Bölüm 4.5) Hipotansiyon (sistolik 90 mmHg’nin altında)

    • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Akut miyokard enfarktüsü

      Komplikasyonların (bradikardi, hipotansiyon, sol kalp yetmezliği) bulunduğu akut miyokard enfarktüsünde verapamil çok dikkatli şekilde uygulanmalıdır.

      Uyarı iletim bozukluğu/ 1. derece AV blok/ bradikardi / asistoli

      Verapamil AV ve sinüs nodlarını etkiler ve AV iletimini geciktirir. II. veya III. derece bir AV blok (kontrendikasyon) veya tek sinir demetinde, iki sinir demetinde veya üç sinir demetinde dal bloğu tedavinin durdurulmasını ve gerekirse uygun başka bir tedaviye başlanılmasını gerektirdiği için verapamil dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

      Verapamil, AV nodunu ve sinüs nodunu etkiler ve nadir durumlarda II. veya III. derece AV blok ve bradikardiye veya en uç durumda asistoliye neden olabilir. Bu durum büyük olasılıkla hasta sinüs nodu sendromu bulunan hastalarda ve daha çok yaşlı hastalarda meydana gelir.

      Hasta sinüs sendromu bulunmayan hastalarda asistoli normalde kısa süreli (birkaç saniye veya daha kısa) olup, spontan şekilde bir AV nodu ritmine veya normal sinüs ritmine döner. Bunun hemen meydana gelmemesi durumunda, gecikmeksizin uygun bir tedaviye başlanması gerekir (bkz. ayrıca Bölüm 4.8).

      Verapamil, impuls iletimini etkileyebilir ve 1. derece AV bloklu hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Verapamil ile beta blokerlerin veya diğer ilaçların etkileri hem ileti hem de kasılma açısından aditif olabilir, bu nedenle bu ilaçlar yakın veya eşzamanlı olarak birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Bu durum özellikle ilaçlardan biri intravenöz verildiğinde geçerlidir.

      Antiaritmikler, beta blokerler ve inhale anestezikler

      Antiaritmikler (örneğin flekainid, dizopiramid), beta-reseptör blokerleri (örneğin metoprolol, propranolol) ve inhale anestezikler verapamil hidroklorür ile birlikte kullanıldığında kardiyovasküler etkilerini karşılıklı olarak artırırlar (daha yüksek dereceli AV blok, kalp frekansında daha yüksek dereceli düşüş, kalp yetmezliğinin ortaya çıkması, şiddetli kalp basınç düşüşü) (bkz. ayrıca Bölüm 4.5).

      Verapamil alırken eşzamanlı olarak Timolol (bir beta-bloker) içeren bir göz damlası kullanan bir hastada değişen atriyal aritmi ile birlikte asemptomatik bradikardi (dakikada 36 atım) gözlemlenmiştir.

      Digoksin

      Eşzamanlı uygulama durumunda digoksinin dozu düşürülmelidir (bkz. ayrıca Bölüm 4.5).

      Kalp yetmezliği

      Ejeksiyon fraksiyonu %35’in altında olan kalp yetmezliği hastaları, tedaviden önce Bu belge ^5odesıgel^Elhtdv^ıkgem^zT^Kmel’i ’ vv^rılbvı Aıfadh üvdumşeki’lde- ttedlam-’i¹ edi^:l’m^ıeiⁱi^;di-K’^v-^{tr/Basvuru/EImza/Kontro1} adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyS3k0SHY3S3k0ak1UZW56S3k0

      Verapamil, etki şeklinin sonucu olarak sol ventrikül kontraktilitesini etkileyebilir. Bu etki küçük olup normalde önemli değildir. Bununla birlikte, kalp yetmezliği varsa hızlanabilir veya ağırlaşabilir. Ventrikül fonksiyonunun zayıf olduğu durumlarda, verapamil yalnızca digitalis gibi uygun bir kalp yetmezliği tedavisinden sonra uygulanmalıdır.

      HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler)

      Bkz. Bölüm 4.5

      Nöromusküler iletimin engellendiği hastalıklar

      Nöromüsküler iletimin engellendiği hastalıkların (Miyastenia gravis, Lambert-Eaton Sendromu, ileri Duchenne kas distropisi) varlığı durumunda verapamil dikkatli şekilde uygulanmalıdır.

      Atriyal fibrilasyon/flutter ve aksesuar yolu (örn. Wolff-Parkinson-White sendromu) olan hastalarda nadiren anormal yolak boyunca artmış ileti gelişir ve ventriküler taşikardi hızlanabilir.

      Hipotansiyon

      Hipotansiyon durumunda (sistolik basınç 90 mmHg’den düşük) çok özenli bir takip gereklidir.

      Böbrek yetmezliği

      Karşılaştırmalı çalışmalarda böbrek fonksiyon bozukluğunun verapamilin farmakokinetiği üzerinde bir etkisinin olmadığı gösterilmiş olmakla birlikte, bazı son dönem böbrek yetmezliği hastalarında rapor edilen bireysel vaka raporları göz önünde bulundurularak böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda verapamil dikkatle ve yakın takip altında (EKG, kan basıncı) uygulanmalıdır.

      Verapamil hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır.

      Karaciğer yetmezliği

      Verapamil karaciğerde yoğun şekilde metabolize edildiğinden, karaciğer hastalığı olan hastalarda verapamilin dikkatli doz titrasyonu yapılması gerekir.

      Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu durumunda dikkatli şekilde uygulanmalıdır (bkz. ayrıca Bölüm 4.2’de karaciğer fonksiyon bozukluğuna ilişkin bilgiler).

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

        In vitro metabolik çalışmalar verapamil hidroklorürün sitokrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C18 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir. Verapamilin CYP3A4 enzimlerinin ve P-glikoproteinin (P-gp) inhibitörü olduğu gösterilmiştir.

        CYP3A4 indükleyicileri verapamilin plazma düzeyinde düşmeye sebep olurken, CYP3A4 inhibitörlerinin plazma verapamil düzeyinde yükselmeye sebep olduğu ve bu etkileşimlerin klinik açıdan anlamlı oldukları bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar ilaç etkileşmeleri açısından izlenmelidir.

        Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyS3k0SHY3S3k0ak1UZW56S3k0 Farmakokinetik nedenlere bağlı potansiyel ilaç etkileşimleri aşağıdaki tabloda verilmektedir:

        Verapamil ile bağlantılı olan Potansiyel İlaç Etkileşimleri

        Bu belge 50	Eş-zamanlı ilaç	Verapamil veya eş-zamanlı ilaç üzerindeki potansiyel etki	Yorum
        	Alfa blokerler
        	Prazosin	t Prazosin Cmaks (~%40) yarılanma ömründe etki olmaksızın	Antihipertansif etkide artış
        	Terazosin	t Terazosin EAA (~%24) ve Cmaks (~%25)
        	A ntiaritmikler
        	Flekainid	Flekainid plazma klerensi üzerinde minimal etki (<~%10); verapamil plazma klerensi üzerinde hiç etki yoktur	(bkz. Bölüm 4.4-Antiaritmikler, beta-reseptör blokerleri ve inhale anestezikler)
        	Amiodaron	t Amiodaron plazma düzeyinde
        	Kinidin	1 Oral kinidin klerensi (~%35)	Hipotansiyon Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatisi olan hastalarda akciğer ödemi oluşabilir.
        	A ntiastmatikler
        	Teofilin	1 Oral ve sistemik Cl (~%20)	Cl azalması sigara içenlerde daha azdır (~ %11)
        	A ntikonvülsanlar/ A ntiepileptikler
        	Karbamazepin	İnatçı parsiyel epilepsi hastalarında t karbamazepin EAA (~%46)	Karbamazepin seviyesinde yükselme Bu, karbamazepinin diplopi, baş ağrısı, ataksi veya baş dönmesi / halsizlik gibi istenmeyen etkilerine neden olabilir.
        	Fenitoin	Verapamil plazma düzeyinde olası 1_________________________________________
        	A ntidepresanlar
        	İmipramin	t İmipramin EAA (~%15)	Aktif metabolit desipraminin düzeylerini etkilemez
        		Verapamil hidroklorür plazma seviyesinde artış
        	A ntidiyabetikler
        	Glibenklamid	t Glibenklamid Cmaks (~%28), EAA (~%26) t Verapamil hidroklorür plazma seviyesi
        	Gut ilaçları
        	7(JKolş İElİbtronik tmza	kLKo UyârmCa. EAAn(ol2Jka0avenCmaİDokı	nnKoJşisebl.dozgondaiaViaUtmnZa/Kontrol

        adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyS3k0SHY3S3k0ak1UZW56S3k0

        	(~1.3 kat)	(Kolşisinin verapamil hidroklorür ile eşzamanlı alınması tavsiye edilmez)
        A ntiinfektifler
        Klaritromisin	Verapamil düzeylerinde olası $
        Eritromisin	Verapamil düzeylerinde olası $
        Rifampisin	j verapamil EAA (~%97), Cmaks (~%94), oral biyoyararlanım (~%92) İntravenöz verapamil uygulamasında değişiklik yok	Antihipertansif etki azalabilir.
        Telitromisin	Verapamil düzeylerinde olası $
        A ntineoplastikler
        Doksorubisin	Oral verapamil uygulaması ile $ doksorubisin EAA (%104) ve Cmaks (%61)	Küçük hücreli akciğer kanseri olan hastalarda
        	IV verapamil uygulaması ile doksorubisin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik olmaz	İleri evre neoplazması olan hastalarda
        Azol grubu antifungaller
        Klotrimazol	$ Verapamil hidroklorür plazma seviyesi
        Ketokonazol	$ Verapamil hidroklorür plazma seviyesi
        İtrakonazol	$ Verapamil hidroklorür plazma seviyesi
        Barbitüratlar
        Fenobarbital	$ Oral verapamil klerensi (~ 5 kat)
        Benzodiyazepinler ve diğer anksiyolitikler
        Buspiron	$ Buspironun EAA değerinde ve Cmaks değerinde (~ 3-4 kat)
        	Verapamil hidroklorür plazma seviyesinde artış
        Midazolam	$ Midazolamın EAA değerinde (~3 kat) ve Cmaks değerinde (~2 kat)
        	$ Verapamil hidroklorür plazma seviyesi
        Beta blokerler
        Metoprolol	Anjina hastalarında $ metoprolol EAA (~%32.5) ve Cmaks (~%41) $ Verapamil hidroklorür plazma seviyesi	İlave bilgi aşağıdadır man //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol
        Propranolol 70 sayılı Elektronik İmza	Anjina hastalarında $ propranolol KEAAuy~%65ektvon1C-imakk (irz%ı9ı4ı).tır. Doki

        Bu belge

        adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyS3k0SHY3S3k0ak1UZW56S3k0

        Bu belge 5( adresinden		t Verapamil hidroklorür plazma seviyesi
        	Kalp glikozitleri
        	Digitoksin	j Digitoksin toplam vücut klerensi (~%27) ve ekstrarenal klerens (~%29)
        	Digoksin	Sağlıklı bireylerde: t digoksin Cmaks (~%44), digoksin C12saat (~%53), digoksin Css (~%44) ve digoksin EAA (~%50)	Digoksin dozunun düşürülmesi (bkz. ayrıca Bölüm 4.4)
        	H2 Reseptör antagonistleri
        	Simetidin	t Verapamil EAA, R: (~%25), S: (~%40); ve R- ve S-verapamil klerensinde buna karşılık gelen j	Simetidin, Verapamilin intravenöz olarak verilmesini takiben verapamil klerensini düşürmektedir.
        	İmmünolojikler/İmmünsüpresifler
        	Siklosporin	t Siklosporin EAA, Css, Cmaks (~%45)
        	Everolimus	Everolimus: tEAA (~3.5 kat) ve Cmaks (~2.3 kat) değerlerinde Verapamil: t Cdip değerinde (~2.3 kat)	Everolimus konsantrasyon tayini ve doz ayarlaması gerekebilir
        	Sirolimus	Sirolimus t EAA değerinde (~2.2 kat) ; S-verapamil $EAA değerinde (~1.5 kat)	Sirolimus konsantrasyon tayini ve doz ayarlaması gerekebilir
        	Takrolimus	Takrolimus düzeylerinde olası t
        	Lipid düşürücü ajanlar (HMGCoA redüktaz inhibitörleri)
        	Atorvastatin	Atorvastatin düzeylerinde olası t t verapamil EAA (~%43)	İlave bilgi aşağıdadır
        	Lovastatin	Lovastatin düzeyinde olası artış Verapamil EAA (~%63) veCmaks (~%32) değerlerinde olası t
        	Simvastatin	t Simvastatin EAA (~2.6 kat), Cmaks (~4.6 kat)
        	Serotonin reseptör agonistleri
        	Almotriptan	t Almotriptan EAA (~%20) t Cmaks (~%24) t Verapamil hidroklorür plazma seviyesi
        	Ürikozürikler
        	Sulfinpirazon	t Verapamil oral klerensi (~3 kat) j Biyoyararlanım (~%60) İntravenöz verapamil uygulamasının ardından FK değişimi yok	Antihipertansif etki azalabilir
        	AayltiİEoagÜkİmlaKanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : ıınuy&3ku&HY3&3kuakıuzw5öS3ku

        Dabigatran	Dabigatran EAA (%150’ye kadar) ve Cmaks (%180’e kadar) değerinde T	Kanama riski artabilir. Eş zamanlı olarak oral verapamil alınması durumunda dabigatranın dozunun düşürülmesi gerekir (ayrıca dabigatranın doz talimatına bakınız).
        Diğer kardiyak ajanlar
        ivabradin	Verapamilin ivabradine ilave olarak kalp hızını düşürücü etkisi nedeniyle, ivabradin ile eş zamanlı kullanılması kontrendikedir.	Bkz. Bölüm 4.3
        Diğer
        Greyfurt suyu	t R- (~%49) ve S- (~%37) verapamil EAA t R- (~%75) ve S- (~%51) verapamil Cmaks	Eliminasyon yarı ömrü ve renal klerens etkilenmez. Verapamil uygulaması sırasında greyfurt suyu içeren yiyecek ve içecekler tüketilmemelidir.
        St. John bitkisi	1 R- (~%78) ve S- (~%80) Verapamil EAA ile buna karşılık gelen Cmaks azalmaları

        Diğer İlaç Etkileşimleri ve İlave İlaç Etkileşim Bilgileri

        HIV antiviral ajanlar

        Ritonavir gibi bazı HIV antiviral ajanların potansiyel metabolik inhibisyonuna bağlı olarak, verapamilin plazma konsantrasyonları artabilir. Verapamil dikkatli kullanılmalı veya dozu azaltılmalıdır. Benzer şekilde verapamil yıkımlarını etkileyerek bu ilaçların plazma seviyesinde artışa neden olabilir.

        Lityum

        Verapamil hidroklorür ve lityum ile yapılan eşzamanlı tedavide, lityumun etkilerine karşı duyarlılığın arttığı (nörotoksisite) bildirilmiştir; bu sırada lityum seviyesi ya değişmemiş ya da yükselmiştir.

        Ancak, verapamil hidroklorür verilmesi, sürekli olarak oral lityum kullanan hastaların serumunda lityum seviyesinin düşmesine neden olmuştur. Bu nedenle, her iki etkin maddeyi de alan hastaların sık aralıklarla izlenmeleri gerekir.

        Nöromusküler blokerler

        Gerek klinik veriler gerekse hayvan çalışmalarında elde edilen veriler, verapamilin kas gevşeticilerin etkilerini artırılabileceğini göstermektedir (kürar tip ve depolarize edici). Bu nedenle, ikisi birlikte verildiğinde verapamil dozunun ve/veya kas gevşeticinin dozunun düşürülmesi gerekebilmektedir.

        Asetil salisilik asit

        Kanama eğiliminde artış görülebilir.

        Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyS3k0SHY3S3k0ak1UZW56S3k0

        Etanol (Alkol)

        Etanol yıkımında gecikme ve etanol plazma seviyesinde artış, bununla birlikte verapamilden dolayı alkolün etkisinde de artış görülebilir.

        HMG Co-A Redüktaz tnhibitörleri (“Statinler”)

        Verapamil alan bir hastada HMG CoA redüktaz inhibitörleriyle (simvastatin, atorvastatin veya lovastatin) tedaviye mümkün olan en düşük dozda başlanmalı ve yukarı doğru titre edilmelidir. Eğer halen HMG CoA redüktaz inhibitörü alan bir hastaya verapamil tedavisi eklenecekse, statin dozunun azaltılması ve serum kolesterol konsantrasyonlarına göre yeniden titre edilmesi gündeme getirilmelidir.

        Verapamil ile simvastatinin yüksek dozlarda ve eşzamanlı kullanılmaları durumunda miyopati/rabdomiyoliz riski artmaktadır. Simvastatin dozunun uygun şekilde ayarlanması gerekir. (Bkz. Üreticinin ürün bilgisi; bkz. ayrıca Bölüm 4.4).

        Fluvastatin, pravastatin ve rosuvastatin CYP3A4 tarafından metabolize edilmezler ve verapamil ile etkileşim olasılıkları daha azdır.

        Antihipertansifler, diüretikler, vazodilatörler:

        Kan basıncında aşırı düşme riski ile birlikte antihipertansif etkide artış görülebilir.

        Antiaritmikler (örn. flekainid, disopiramid), beta reseptörü blokerleri (örn. metoprolol, propranolol), inhale anestezikler:

        Kardiyovasküler etkilerde karşılıklı artış (daha yüksek dereceli AV blokajı, kalp frekansında daha yüksek dereceli düşüş, kalp yetmezliğinin ortaya çıkması, kan basıncında şiddetli düşüş) görülebilir.

        İntravenöz verapamil hidroklorür uygulanan hastalarda intravenöz beta reseptör blokerleri eşzamanlı uygulanmamalıdır (yoğun bakım servisi hariç; bkz. ayrıca Bölüm 4.3). İntravenöz verapamil ile antiadreneıjik etkin maddelerin eşzamanlı uygulanması kan basıncında aşırı düşme meydana gelmesine neden olabilir. Özellikle de geçmişinde örneğin ağır kardiyomiyopati, konjestif kalp yetmezliği veya kısa süre önce geçirilmiş kalp enfarktüsü gibi kardiyovasküler hastalıkları olan hastalarda, intravenöz verapamil hidroklorür ile eşzamanlı olarak intravenöz beta-bloker veya disopiramid verildiğinde, bu istenmeyen etkilere yönelik risk artmaktadır, çünkü her iki madde sınıfı da miyokard kontraktiliteyi ve AV iletimini baskılamaktadır (bkz. ayrıca Bölüm 4.8).

        • 4.6. Gebelik ve laktasyon

          Genel tavsiye

          Gebelik kategorisi C’dir.

          Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

          Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyS3k0SHY3S3k0ak1UZW56S3k0

          Gebelik dönemi

          İSOPTİN’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. İSOPTİN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

          Verapamil hidroklorür plasentaya geçmektedir. Umbilikal vendeki plazma konsantrasyonu anne kanının plazma konsantrasyonunun %20-92’si kadardır. Verapamil hidroklorürün gebelik sırasında kullanılması ile ilgili olarak yeterli deneyim bulunmamaktadır. Oral olarak uygulama yapılmış gebe kadınlarla ilgili sınırlı sayıdaki veriler teratojen etkiler hakkında bir sonuca varmak için yeterli değildir. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

          Bu nedenle verapamil hidroklorür gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde kullanılmamalıdır. Gebeliğin üçüncü trimesterinde de sadece zorunlu endikasyon durumunda ve anne ve çocukla ilgili risk dikkate alınarak kullanılmalıdır. Verapamilin uterus kasının gevşemesine neden olabileceği olasılığı göz önüne alınmalıdır.

          Laktasyon dönemi

          Verapamil, anne sütüne geçer (sütteki konsantrasyonu anne plazma konsantrasyonunun yaklaşık %23’ü oranında). Oral yoldan verapamil uygulanan insanlardan alınan sınırlı verilere göre bebekteki verapamil bağıl dozun düşük olduğu tespit edilmiştir (annenin ağızdan aldığı dozun 0,1-1%) ve bundan dolayı verapamil kullanımı emzirme döneminde uygun olabilir. Süt emen bebeklerdeki potansiyel yan etkiler göz önünde bulundurulduğunda, laktasyon döneminde verapamil ancak anne sağlığı için gerekliyse kullanılmalıdır.

          İzole vakalarda verapamilin prolaktin sekresyonunu artırdığına ve galaktoreye neden olabileceğine dair veriler bulunmaktadır.

          Üreme yeteneği (fertilite)

          Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

          • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

            Farklı bireysel reaksiyonlara bağlı olarak, bazen araba ve diğer makineleri kullanma ve riskli koşullarda çalışma yetisi azalabilir. Bu durum özellikle tedavinin başlangıcında, doz yükseltildiğinde, başka bir ilaçtan geçiş yapıldığında ve alkol alınması halinde geçerlidir. Muhtemelen verapamil alkolün kandaki seviyesini artırmakta ve eliminasyonunu yavaşlatmakta, bunun sonucunda da alkolün etkilerini artırabilmektedir.

            • 4.8. İstenmeyen etkiler

              Verapamilin aşağıda belirtilen istenmeyen etkilerine ilişkin bildirimler klinik araştırmalar, pazarlama sonrası deneyimler veya IV. faz klinik çalışmalara dayanmakta olup, sistem organ sınıfına göre sınıflandırılmaktadır:

              Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyS3k0SHY3S3k0ak1UZW56S3k0 Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000, <1/100), seyrek (>1/10,000, <1/1.000), çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

              En yaygın bildirilen istenmeyen etkiler baş ağrısı, baş dönmesi ve uyuşukluk hissi, gastrointestinal şikayetler (bulantı, konstipasyon, abdominal şikayetler), ayrıca bradikardi, taşikardi, palpitasyonlar, hipotansiyon, sıcak basması, periferik ödem ve yorgunluk olmuştur.

              Verapamil ile yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen istenmeyen etkiler

              MedDRA sistem     organ sınıfı	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmiyor
              İmmün sistem hastalıkları					Aşırı duyarlılık
              Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi ve uyuşukluk hissi, baş ağrısı, nöropati		Parestezi, tremor		Ekstrapiramidal semptomlar, paraliz (tetraparezi)1, kramplar
              Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Glukoz toleransında azalma			Hiperkalemi
              Psikiyatrik hastalıklar	Sinirlilik		Somnola ns
              Kulak ve iç kulak hastalıkları			Tinnitus		Vertigo
              Kardiyak hastalıklar	Bradikardi, kalp yetmezliği gelişmesi veya var olan kalp yetmezliğin de kötüleşme, kan basıncında aşırı düşüş ve/veya ortostatik regülasyon bozuklukları	Palpitasyonlar , taşikardi			AV blok (I., II., III. derece), kalp yetmezliği, sinüs arresti, sinüs bradikardisi, asistoli
              Vasküler hastalıklar	Sıcak basması,

              		hipotansiyo n
              	Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar					Bronkospazm, Dispne
              	Gastrointestinal hastalıklar	Konstipasyo n, bulantı	Karın ağrısı	Kusma		Abdominal şikayetler, gingiva hiperplazisi, ileus
              	Hepato-bilier hastalıkları		Muhtemelen alerjiye bağlı hepatit nedeniyle, karaciğer enzimlerinde reversibl artış
              	Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Eritromelalji		Hiperhid roz	Fotodermati t	Anjiyoödem, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme, alopesi, kaşıntı, pruritus, purpura, makulopapulöz ekzantem, ürtiker
              	Kas-iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları				Miyastenia gravis" te, Lambert-Eaton sendromund a ve ilerlemiş Duchenne kas distrofisinde kötüleşme	Artralji, kas zayıflığı, miyalji
              	Renal ve üriner hastalıklar					Böbrek yetmezliği
              	Üreme sistemi ve meme hastalıkları					Erektil disfonksiyon, galaktore, jinekomasti
              Bu belge 507	Genel bozukluklar ve uygulama . 0 sayıiı Elektronik İmza Kan	Periferik ödem unu uyarınca elektron	Yorgunluk ik olarak imzalanmıştır	Doküman http:/	/ebs.titck.gov.tr/Bas	/uru/EImza/Kontrol

              adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyS3k0SHY3S3k0ak1UZW56S3k0

              bölgesine ilişkin hastalıklar
              Araştırmalar					Kandaki prolaktin değerinde yükselme.

              ¹ Verapamil ve kolşisinin birlikte uygulanması ile bağlantılı paraliz (tetraparezi) hakkında tek bir pazarlama sonrası raporu bulunmaktadır. Bunun nedeni, CYP3A4’ün ve P-gp’nin verapamil tarafından inhibe edilmesi sonucunda kolşisinin kan-beyin bariyerini geçmiş olması olabilir (bkz. ayrıca Bölüm 4.5)

              Kalp pili olan hastalarda verapamil tedavisi ile hız ile algı eşiklerinin artabileceği göz ardı edilmemelidir.

              Ağır kardiyomiyopati, konjestif kalp yetmezliği veya kısa süre önce geçirilmiş miyokard enfarktüsü gibi kardiyovasküler hastalıklar öyküsü olan hastalarda intravenöz verapamil ile eşzamanlı olarak intravenöz beta-bloker veya disopiramid verilmesi durumunda ciddi istenmeyen etkilerin ortaya çıkma riski, her iki etken maddenin de kardiyodepresif etkiye sahip olması nedeniyle artmaktadır (bkz. ayrıca Bölüm 4.5).

              Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

              Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

              • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                Aşırı dozun semptomları

                Verapamil hidroklorid zehirlenmesi sonrasında toksisite semptomları, alınan miktara, doz aşımı zamanına ve miyokard kontraktilitesine (yaşa bağımlı) bağlıdır.

                Şiddetli verapamil zehirlenmesi vakalarında şu semptomlar gözlenir:

                Kan basıcında şiddetli düşüş, kalp yetmezliği, kardiyovasküler şok veya kardiyak arestle sonuçlanabilen bradikardi veya taşikardi (AV disosiyasyonla birlikte junctional kaçış ritmi ve yüksek derece AV blok).

                Komaya kadar giden bilinç bulanıklığı, hiperglisemi, hipokalemi, metabolik asidoz, hipoksi, pulmoner ödemle birlikte kardiyojenik şok, böbrek fonksiyonunda bozukluk ve nöbetler. Nadiren ölüm bildirilmiştir.

                Aşırı dozun tedavisi:

                Temel terapötik amaç bileşiğin elimine edilmesinin sağlanması ve stabil kardiyovasküler fonksiyonun geri kazandırılmasıdır.

                Alınacak terapötik önlemler, uygulama zamanı ve şekline ve semptomların cinsi ve şiddetine bağlı olacaktır.

                Uzamış salınımlı formülasyonların büyük miktarları ile zehirlenme durumlarında, ilacın alımından 48 saatten daha uzun bir süre sonra bağırsaklardan salınabileceği ve emilebileceği unutulmamalıdır.

                Gastrointestinal motilite (bağırsak sesleri) yoksa, verapamil hidroklorid ile oral intoksikasyondan sonra ilaç alımını takiben 12 saat geçmiş olsa bile midenin yıkanması tavsiye edilir. Uzamış salınımlı ürünlerle zehirlenmeden şüphe ediliyorsa, yoğun eliminasyon önlemleri endikedir (kusmanın uyarılması, endoskopi gözetiminde mide ve ince bağırsakların drenajı, intestinal lavaj, pürgatifler ve yüksek kolonik lavmanlar).

                Hemodiyaliz önerilmez, çünkü verapamil hidroklorid diyaliz için uygun değildir. Ancak, hemofiltrasyon ve muhtemelen plazmaferez (kalsiyum kanal blokerlerinin plazma proteinlerine yüksek düzeyde bağlanması) önerilir.

                Kapalı kalp masajı, suni solunum, defibrilasyon ve/veya pacemaker tedavisi gibi standart acil resüsitasyon önlemleri önerilir.

                Spesifik önlemler:

                Kardiyodepresan etkiler, hipotansiyon ve bradikardinin giderilmesi.

                Bradikardi semptomatik olarak atropin ve/veya beta sempatomimetikler (isoprenalin, orsiprenalin) uygulayarak tedavi edilir. Yaşamı tehdit eden bradikardi kısa süreli pacemaker tedavisi gerektirir. Asistoli beta adrenerjik stimülasyon (izoprenalin) da dahil olağan metotlarla tedavi edilmelidir.

                Kalsiyum spesifik bir antidottur. %10 kalsiyum glukonat solüsyonundan 10-20 ml intravenöz olarak (2,25-4,5 mmol) verilir ve gerektikçe tekrarlanır veya sürekli infüzyon şeklinde (5 mmol/saat) uygulanır.

                Kardiyojenik şok ve arteriyel vazodilatasyonun bir sonucu olan hipotansiyon dopamin (25 pg /kg/dk’a kadar), dobutamin (15 pg /kg/dk’a kadar), adrenalin veya noradrenalin ile tedavi edilir. Bu ilaçların doz ayarlaması sadece elde edilen yanıta bağlıdır. Serum kalsiyum düzeyleri normalin üst sınırında veya biraz yukarısında tutulmalıdır. Arteriyel dilatasyon nedeni ile detoksifikasyonun erken safhalarında sıvı (Ringer’s solüsyonu veya serum fizyolojik) uygulanmalıdır.

                Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyS3k0SHY3S3k0ak1UZW56S3k0

                • Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

                  Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.