5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ilaçlar, Protein kinaz inhibitörleri, Janus-İlişkili Kinaz inhibitörü

ATC kodu: L01EJ01

Etki mekanizması

Ruksolitinib, Janus İlişkili Kinazlar (JAKs) JAK1 ve JAK2'in selektif bir inhibitörüdür (ICdeğerleri JAK1 ve JAK2 enzimleri için sırasıyla 3,3 nM ve 2,8 nM). Bunlar, hematopoez ve immün fonksiyon açısından önemli olan bir dizi sitokininin ve büyüme faktörünün sinyallemesine aracılık ederler.

MF ve PV, disregüle JAK1 ve JAK2 sinyallemesi ile ilişkili olduğu bilinen miyeloproliferatif bir neoplazmadır (MPN). Bu disregülasyonun temelinde, JAK-STAT yolağını aktive eden dolaşımdaki sitokinlerin artmış düzeyinin, JAK2V617F gibi fonksiyon kazandırıcı mutasyonların ve negatif regülatör mekanizmaların etkisizleşmesinin yattığına inanılmaktadır. MF hastaları JAK2V617F mutasyon durumu fark etmeksizin disregüle JAK sinyallemesi gösterirler. PV hastalarının >%95'inde JAK2'de (V617F veya ekson 12) aktive edici mutasyonlar bulunmuştur.

Ruksolitinib, JAK-STAT sinyallemesini ve hematolojik malignitelerin sitokine bağımlı hücre modellerinde hücre proliferasyonunu inhibe eder. Ayrıca JAK2V617F mutasyonu eksprese ettiği için sitokinden bağımsız hale gelen Ba/F3 hücrelerinin proliferasyonunu, 80-320 nM aralığındaki ICdeğerleri ile inhibe eder.

JAK-STAT sinyal yolakları, GvHD patogenezi için önemli olan çeşitli immün hücre tiplerinin gelişimi, proliferasyonu ve aktivasyonunun düzenlenmesinde rol oynar.

Farmakodinamik etkiler

Ruksolitinib, sağlıklı gönüllülerin, MF ve PV hastalarının tam kanlarında sitokinin indüklediği STAT3 fosforilasyonunu inhibe eder. Ruksolitinib, doz uygulandıktan 2 saat sonra STAT3 fosforilasyonunda maksimal inhibisyon sağlamış, gerek sağlıklı gönüllülerde gerekse miyelofibrozis hastalarında bu değer 8 saatte başlangıç düzeylerine yakın değerlere dönerek ana bileşik ya da aktif metabolitlerde birikme olmadığına işaret etmiştir.

Miyelofibrozisli hastalarda TNF, IL-6, ve CRP gibi, konstitüsyonel semptomlarla ilişkili enflamatuvar belirteçlerde başlangıçtaki yükselmeler, ruksolitinib ile tedavi sonrasında düşmüştür. Miyelofibrozisli hastalar zaman içinde ruksolitinib tedavisinin farmakodinamik etkilerine refrakter hale gelmemiştir. Benzer şekilde, PV hastaları da başlangıçta enflamatuvar belirteçlerde yükselmeler ile başvurmuşlardır ve bu belirteçler ruksolitinib ile tedavi sonrasında azalmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde kapsamlı bir QT çalışmasında, 200 mg supraterapötik dozlara kadarki tek dozlarda ruksolitinib verilmesinin QT/QTc uzatıcı etkisine dair bir belirti bulunamamıştır. Bu da ruksolitinibin kardiyak repolarizasyon üzerinde bir etkisi olmadığına işaret etmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Miyelofibrozis

MF (Primer MF, Polisitemi Vera Sonrası MF ya da Esansiyel Trombositemi Sonrası MF) hastalarında iki randomize faz 3 çalışma gerçekleştirilmiştir (COMFORT-I ve COMFORT- II). İki çalışmada da hastalarda kot kavsi altında en az 5 cm ele gelen splenomegali ve Uluslararası Çalışma Grubu (IWG) Konsensüs Kriterlerine göre orta-2 veya daha yüksek risk kategorisi söz konusudur.JAKAVI başlangıç dozundatrombosit sayısı esas alınmıştır.

Trombosit sayıları ≤100.000/mm3 olan hastalar COMFORT çalışmalarına kayıt için uygun değildir. Ancak başlangıç trombosit sayıları ≥50.000 ve <100.000/mm3 olan 69 hasta, MF hastalarında (Primer MF, Polisitemi Vera sonrası MF ya da Esansiyel Trombositemi sonrası MF) bir Faz Ib açık etiketli, doz belirleme çalışması olan EXPAND çalışmasına dahil edilmiştir.

COMFORT-I, mevcut tedaviye dirençli ya da bu tedaviler için aday olamayan 309 hastanın dahil edildiği, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Hastalara JAKAVI ya da plasebo uygulanmıştır. Birincil etkililik sonlanım noktası, 24. haftada manyetik rezonans görüntüleme (MR) ya da bilgisayarlı tomografi (BT) ile görüntülemede dalak hacminde başlangıca göre ≥%35 küçülme elde eden hastaların oranıdır.

İkincil sonlanım noktaları dalak hacminde başlangıca göre ≥%35 azalmanın korunduğu süre, toplam semptom skorunda ≥%50 azalma olan hastaların oranı, başlangıçtan 24. haftaya kadar toplam semptom skorlarında değişiklikler (modifiye MF Semptom Değerlendirme Formu [MFSAF] v2.0 günlüğü ile ölçülen) ve genel sağkalımı içermiştir.

COMFORT-II, 219 hasta ile yürütülen açık etiketli, randomize bir çalışmadır. Hastalar 2:1 oranında ruksolitinib ya da mevcut en iyi tedaviye randomize edilmiştir. Mevcut en iyi tedavi araştırmacı tarafından hasta bazında seçilmiştir. Mevcut en iyi tedavi kolunda hastaların

%47'si hidroksiüre ve %16'sı glukokortikoidler almıştır. Birincil etkililik sonlanım noktası,

48. haftada MR ya da BT ile görüntülemede dalak hacminde başlangıca göre ≥%35 küçülme

elde eden hastaların oranı olmuştur.

İkincil sonlanım noktaları 24. haftada dalak hacminde başlangıca göre ≥%35 azalmaya ulaşan hastaların oranı ve dalak hacminde başlangıca göre ≥%35 azalmanın korunduğu süreyi içermiştir.

COMFORT-I ve COMFORT-II çalışmalarında hasta başlangıç demografik özellikleri ve hasta karakteristikleri tedavi kolları arasında benzerdir.

Tablo 6 COMFORT-I'de 24. haftada ve COMFORT-II'de 48 haftada (ITT) dalak boyutunda başlangıca göre ≥%35 küçülme elde eden hastaların yüzdeleri

	COMFORT-I		COMFORT-II
	JAKAVI (N=155)	Plasebo (N=153)	JAKAVI (N=144)	Mevcut En İyi Tedavi (N=72)
Zaman noktaları	24. hafta		48. hafta
Dalak boyutu ≥%35 küçülen hasta sayısı (%)	65 (41,9)	1 (0,7)	41 (28,5)	0
%95 güven aralıkları	34,1-50,1	0-3,6	21,3-36,6	0-5
P değeri	< 0,0001		< 0,0001

JAK2V617F mutasyonunun veya hastalık alt tipinin (primer MF, polisitemi vera sonrası MF, esansiyel trombositemi sonrası MF) varlığına veya yokluğuna bakılmaksızın, JAKAVI grubundaki hastaların anlamlı derecede daha büyük bir oranı, dalak hacminde başlangıca göre

≥%35 küçülme elde etmiştir.

Tablo 7 JAK mutasyon durumuna göre dalak hacminde başlangıca göre ≥%35 azalma yaşayan hasta yüzdesi (güvenlilik seti)

	COMFORT-I				COMFORT-II
	JAKAVI		Plasebo		JAKAVI		En iyi mevcut tedavi
JAK mutasyon durumu	Pozitif (N=113) n (%)	Negatif (N=40) n (%)	Pozitif (N=121) n (%)	Negatif (N=27) n (%)	Pozitif (N=110) n (%)	Negatif (N=35) n (%)	Pozitif (N=49) n (%)	Negatif (N=20) n (%)
Dalak hacmi ≥%35 azalmış gönüllü sayısı (%)	54 (47,8)	11 (27,5)	1 (0,8)	0	36 (32,7)	5 (14.3)	0	0
Zaman noktası	24 hafta sonra				48 hafta sonra

JAKAVI tedavisinde en az 24 hafta süreyle dalak yanıtını (≥%35 azalma) sürdürme olasılığı COMFORT-I çalışmasında %89 ve COMFORT-II çalışmasında %87 olmuştur; COMFORT- II çalışmasında hastaların %52'si dalak yanıtlarını en az 48 hafta süreyle korumuştur.

COMFORT-I çalışmasında JAKAVI grubundaki hastaların %45,9'unda toplam semptom skorunda (MFSAF günlüğü v2.0 kullanılarak ölçülen) 24. haftada başlangıca göre ≥%50 düzelme elde edilirken bu oran plasebo grubunda %5,3 bulunmuştur (ki-kare testi kullanılarak p<0,0001). 24. haftada Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu (EORTC) QLQ C30 ile ölçülen global sağlık durumundaki ortalama değişiklik JAKAVI için +12,3 iken plasebo için -3,4 olmuştur (p<0,0001).

COMFORT-I çalışmasında 34,3 aylık medyan takip sonrasında ölüm oranı, ruksolitinib koluna randomize edilen hastalarda %27,1 iken plaseboya randomize edilen hastalarda %35.1 bulunmuştur; HR 0,687; %95 GA 0,459-1,029; p=0,0668.

COMFORT-I çalışmasında 61,7 aylık medyan takip sonrasında ölüm oranı, ruksolitinib koluna randomize edilen hastalarda %44,5 (155 hastanın 69'u) iken plaseboya randomize edilen hastalarda %53,2 (154 hastanın 82'si) bulunmuştur. Ruxolitinib kolunda plaseboya göre ölüm riskinde % 31'lik bir azalma olmuştur (HR 0,69; % 95 GA 0,50-0,96; p = 0,025).

COMFORT-II çalışmasında 34,7 aylık medyan takip sonrasında ölüm oranı, ruksolitinib koluna randomize edilen hastalarda %19,9 iken mevcut en iyi tedaviye (BAT) randomize edilen hastalarda %30,1 olmuştur; HR 0,48; %95 GA 0,28-0,85; p=0,009. Her iki çalışmada da ruksolitinib kolunda belirlenen daha düşük ölçüm oranlarının ağırlıklı sebebi, post- polisitemi vera ve post-esansiyel trombositemi alt gruplarında elde edilen sonuçlar olmuştur.

COMFORT-II çalışmasında 55,9 aylık medyan takip sonrasında ölüm oranı, ruksolitinib koluna randomize edilen hastalarda %40,4 (146 hastanın 59'u) iken mevcut en iyi tedaviye (BAT) randomize edilen hastalarda %47,9 (73 hastanın 35'i) olmuştur; Ruksolitinib kolunda plaseboya göre ölüm riskinde % 33'lik bir azalma olmuştur (HR 0,67; % 95 GA 0,44-1,02; p

= 0,062).

Polisitemi vera

Avrupa LeukemiaNet (ELN) uluslararası çalışma grubunun yayımlamış olduğu kriterlere göre tanımlanan, hidroksiüre tedavisine dirençli veya yanıt vermeyen 222 PV hastası ile randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir faz 3 çalışma (RESPONSE) gerçekleştirilmiştir. 110 hasta ruksolitinib koluna ve 112 hasta BAT koluna randomize edilmiştir. JAKAVI'nin başlangıç dozu günde iki kez 10 mg olmuştur. Dozlar daha sonra tolerabilite ve etkililik esas alınarak, maksimum doz günde iki kez 25 mg olacak şekilde hasta bazında düzenlenmiştir. BAT araştırmacı tarafından hasta bazında seçilmiştir ve şunları içermiştir: hidroksiüre (%59,5), interferon/pegile interferon (%11,7), anagrelid (%7,2), pipobroman (%1,8) ve

gözlem (%15,3).

Başlangıçtaki demografik özellikler ve hastalık karakteristikleri iki tedavi kolu arasında karşılaştırılabilir niteliktedir. Medyan yaş 60'tır (aralık 33-90 yaş). Ruksolitinib kolundaki hastalarda medyan 8,2 yıl PV tanısı mevcuttur ve bu hastalar önceden medyan olarak yaklaşık 3 yıl süreyle hidroksiüre tedavisi almıştır. Çoğu hastaya (>%80) tarama öncesindeki son 24 haftada en az iki flebotomi uygulanmıştır. Uzun süreli sağkalım ve hastalık komplikasyonlarının insidansına yönelik karşılaştırmalı veri mevcut değildir.

Birincil bileşik sonlanım noktasını hem flebotomiye uygunluğun (HCT kontrolü) olmayışı hem de 32. haftada dalak büyüklüğünde başlangıca göre ≥%35 azalma durumuna ulaşan hastaların oranı oluşturmuştur. Flebotomiye uygunluk, doğrulanan HCT >%45 şeklinde, yani başlangıçta elde edilen HCT'ye kıyasla en az 3 yüzde puanı fazla ya da doğrulanan HCT

>%48 şeklinde (hangisinin daha düşük olduğuna bağlı olarak) tanımlanmıştır. Başlıca ikincil sonlanım noktaları arasında birincil sonlanım noktasına ulaşan ve 48. haftada progresyonsuz kalan hastaların yanı sıra 32. haftada tam hematolojik remisyona ulaşan hastaların oranı yer almıştır.

Çalışma birincil amacını karşılamıştır ve JAKAVI grubundaki hastaların daha yüksek bir oranı birincil bileşik sonlanım noktasına ve bileşenlerinin her birine ulaşmıştır. BAT (%0,9) ile karşılaştırıldığında, JAKAVI ile tedavi edilen hastaların anlamlı derecede daha çoğu (%23) bir birincil yanıta ulaşmıştır (p<0,0001). Hematokrit kontrolü JAKAVI kolundaki hastaların

%60'ında elde edilirken bu oran BAT kolunda %18,8 bulunmuştur ve dalak hacminde ≥%35 azalma, JAKAVI kolundaki hastaların %40'ında, BAT kolundaki hastaların ise %0,9'unda elde edilmiştir (Şekil 1).

Ayrıca her iki ikincil sonlanım noktası da karşılanmıştır. Tam hematolojik remisyona ulaşan

hastaların oranı JAKAVI kolunda %23,6 iken BAT kolunda %8,0 bulunmuştur (p=0,0013) ve

48. haftada kalıcı birincil yanıta ulaşan hastaların oranı JAKAVI ile %20 ve BAT ile %0,9 olmuştur (p<0,0001).

Şekil 1 32. haftada birincil sonlanım noktasına ve birincil sonlanım noktasının bileşenlerine ulaşan hastalar



Semptom yükü, 14 sorudan oluşan MPN-SAF toplam semptom skoru (TSS) elektronik hasta günlüğü kullanılarak değerlendirilmiştir. 32. haftada ruksolitinib ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %49'unda ve %64'ünde TSS-14 ve TSS-5'te ≥%50 azalma elde edilirken BAT tedavisindeki hastalarda bu oranlar sadece %5 ve %11 olmuştur.

Tedavi faydası algısı, Hasta Global Değişiklik İzlenimi (PGIC) anketi kullanılarak ölçülmüştür. BAT ile tedavi edilen hastaların %19'u karşısında ruksolitinib ile tedavi edilen hastaların %66'sı, tedavi başladıktan sonra henüz 4 hafta gibi kısa bir sürede bir düzelme bildirmiştir. Tedavi faydası algısında düzelme 32. haftada da ruksolitinib ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek olmuştur (%78 karşısında %33).

RESPONSE çalışmasında, randomizasyonun ardından 80. haftada ve 256. haftada yanıtın kalıcılığına yönelik ek analizler gerçekleştirilmiştir. 32. haftada birincil yanıt elde edilen 25 hastadan 3 hasta 80. hafta itibariyle, 6 hasta 256. hafta itibariyle progrese olmuştur. Yanıtın

32. haftadan sonra 80. hafta ve 256. haftaya kadar devam etme olasılığı sırasıyla % 92 ve % 74 olmuştur (bkz. Tablo 4).

Tablo 8 RESPONSE çalışmasında birincil yanıtın kalıcılığı

	Hafta 32	Hafta 80	Hafta 256
32. haftada ulaşılan birincil yanıt * n/N (%)	25/110 (% 23)	n/a	n/a
Birincil yanıtı sürdüren hastalar	n/a	22/25	19/25
Birincil yanıtı sürdürme olasılığı	n/a	% 92	% 74

* Birincil yanıt bileşik sonlanım noktası kriterlerine göre: flebotomi uygunluğunun olmaması (HCT kontrolü) ve dalak hacminde başlangıca göre ≥ % 35 azalma.

n/a : uygulanamaz

Hidroksiüreye dirençli olan ya da hidroksiüreyi tolere edemeyen fakat palpabl splenomegalisi olmayan 149 PV hastasında ikinci bir randomize, açık etiketli, aktif kontrollü, faz 3b çalışma (RESPONSE 2) gerçekleştirilmiştir. 28. haftada HCT kontrolü (flebotomiye uygunluğun olmaması) elde edilen hastaların oranı şeklinde tanımlı birincil sonlanım noktası karşılanmıştır (JAKAVI kolunda %62,2 karşısında BAT kolunda %18,7). 28. haftada tam hematolojik remisyona ulaşan hastaların oranı şeklinde tanımlı ana ikincil sonlanım noktasına da ulaşılmıştır (JAKAVI kolunda %23 karşısında BAT kolunda %5,3).

Graft-versus-host hastalığı

İki randomize faz 3, açık etiketli, çok merkezli çalışmada allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonundan (alloSCT) sonra akut GvHD (REACH2) ve kronik GvHD'si (REACH3) olan ve kortikosteroidlere/veya diğer sistemik tedavilere yetersiz yanıt veren 12 yaş ve üzerindeki hastalarda JAKAVI incelenmiştir. JAKAVI'nin başlangıç dozu günde iki kez 10 mg olmuştur.

Akut graft-versus-host hastalığı

REACH2'de, kortikosteroidlere derece II ila IV dirençli, akut GvHD'li 309 hasta, JAKAVİ veya mevcut en iyi tedaviye 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastalar, randomizasyon sırasında akut GvHD'nin ciddiyetine göre katmanlandırılmıştır. Kortikosteroid refrakterliği, hastalarda en az 3 gün sonra progresyon olduğunda, 7 gün sonra yanıt alınamadığında veya kortikosteroid azaltımının başarısız olduğu durumlar olarak belirlenmiştir.

Mevcut en iyi tedavi(BAT), araştırmacı tarafından hasta bazında seçilmiştir ve anti-timosit globulin (ATG), ekstrakorporeal fotoferez (ECP), mezenkimal stromal hücreler (MSC), düşük doz metotreksat (MTX), mikofenolat mofetil (MMF), mTOR inhibitörleri (everolimus veya sirolimus), etanersept veya infliksimabi içermiştir.

JAKAVI veya mevcut en iyi tedaviye ek olarak, hastalar anti-enfektif tıbbi ürünler ve transfüzyon desteği dahil olmak üzere standart allojenik kök hücre nakli destekleyici bakım almış olabilir. Ruksolitinib, enstitülerin kılavuzlarına göre kortikosteroidlerin ve/veya siklosporin veya takrolimus gibi kalsinörin inhibitörlerinin (CNI'ler) ve/veya topikal veya inhale kortikosteroid tedavilerinin sürekli kullanımına eklenmiştir.

Akut GvHD için kortikosteroidler ve kalsinörin inhibitörlerinin (CNI) dışında önceden bir sistemik tedavi almış hastalar çalışmaya dahil edilmeye uygun bulunmuştur. Kortikosteroidler ve kalsinörin inhibitörlerine (CNI) ek olarak, akut GvHD için önceki sistemik tıbbi ürünün, yaygın tıbbi uygulamaya göre yalnızca akut GvHD profilaksisi için kullanılması durumunda (yani akut GvHD teşhisinden önce başlamışsa), devamına izin verilmiştir.

Mevcut en iyi tedavi alan hastalar, aşağıdaki kriterleri karşılamaları halinde 28. günden sonra ruksolitinibe geçebilmişlerdir:

28. günde birincil sonlanım noktası yanıt tanımı (tam yanıt [CR] veya kısmi yanıt [PR]) karşılanamamışsa; VEYA

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemine göre ruksolitinib yüksek permeabilite, yüksek çözünürlük ve hızlı dağılım karakteristiklerine sahip bir Sınıf 1 moleküldür. Klinik çalışmalarda, ruksolitinib, oral uygulamadan sonra hızla emilmekte, maksimal plazma konsantrasyonuna (C) dozdan yaklaşık 1 saat sonra ulaşılmaktadır. İnsanda ruksolitinibin oral emilimi ≥ %95'tir. Ortalama ruksolitinib Cve toplam maruziyet (EAA) değerleri, 5 ila 200 mg tek doz aralığında orantılı olarak artmıştır. Yüksek oranda yağ içeren bir öğünle birlikte uygulandığında ruksolitinibin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Yüksek oranda yağ içeren öğünle verildiğinde Corta düzeyde azalma göstermiş (%24), ortalama EAA ise neredeyse hiç değişmemiştir (%4 artış).

Dağılım

MF ve PV hastalarında kararlı durumda görünür dağılım hacmi yaklaşık 75 litredir. Klinik olarak anlamlı ruksolitinib konsantrasyonlarında, in vitro ortamda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık %97 olup ağırlıklı olarak albümine bağlanır. Sıçanlarda tam vücut otoradyografi çalışması, ruksolitinibinkan-beyinbariyerinigeçmediğini göstermiştir.

Biyotransformasyon

Ruksolitinib CYP2C9'un ilave katkısı ile başlıca CYP3A4 ile metabolize edilir (>%50). Ana bileşik, insanlarda baskın olup dolaşımdaki ilaçla ilişkili maddelerin yaklaşık %60'ını oluşturmaktadır. Plazmada ana EAA'nın %25 ve %11'ini temsil eden iki ana ve aktif metabolit mevcuttur. Bu metabolitler, ana bileşiğin JAK ilişkili farmakolojik aktivitesinin yarısı ila beşte birine sahiptir. Tüm aktif metabolitlerin toplamı, ruksolitinibin toplam farmakodinamik etkisine %18 katkı yapmaktadır. İn vitro çalışmalara göre, ruksolitinib, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ya da CYP3A4'ü inhibe etmez ve CYP1A2, CYP2B6 ya da hepatik CYP3A4'ün kuvvetli indükleyicisi değildir. In vitro çalışmalara göre ruksolitinib P-gp ve meme kanserine direnç proteini inhibe edebilir.

Eliminasyon:

Ruksolitinib, büyük oranda metabolizma yoluyla elimine edilir. Ruksolitinibin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir. Sağlıklı erişkin gönüllülerde [14C] işaretli ruksolitinibin tek oral dozundan sonra eliminasyon başlıca metabolizma yoluyla olmuş, radyoaktivitenin %74'ü idrarda ve %22'si feçeste tespit edilmiştir. Değişmemiş ilaç, atılan toplam radyoaktivitenin %1'inden azını oluşturmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tek ve çoklu doz çalışmalarında doz oransallığı gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Vücut yüzey alanı, yaş, cinsiyet veya ırkın etkileri

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalara göre, cinsiyet ve ırka göre ruksolitinib farmakokinetiğinde anlamlı herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. MF hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik değerlendirmesinde, oral klirens ile hastanın yaşı veya ırkı arasında herhangi bir ilişki görülmemiştir. Öngörülen oral klirens, MF hastalarında hastalar arası %39 değişkenlik ile kadınlarda 17,7 L/saat ve erkeklerde 22,1 L/saat olmuştur. PV hastalarında klirens 12,7 L/saat olup hastalar arası değişkenlik %42 bulunmuş ve PV hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik değerlendirmesine göre oral klirens ile cinsiyet, hastanın yaşı veya ırkı arasında herhangi bir ilişki görülmemiştir. Klirens, akut GvHD'li hastalarda 10.4 L/saat ve kronik GvHD'li hastalarda 7,8 L/saat olup, hastalar arasında %49 değişkenlik göstermiştir. GvHD hastalarında bir popülasyon farmakokinetik değerlendirmesine dayalı olarak, oral klirens ile cinsiyet, hastanın yaşı veya ırkı arasında herhangi bir ilişki görülmemiştir. Düşük vücut yüzey alanına sahip GvHD hastalarında maruziyet artmıştır. Vücut yüzey alanı 1 m2, 1,25 m2 ve 1,5 m2 olan hastalarda öngörülen ortalama maruziyet (EAA) tipik bir yetişkinden (1,79 m2) sırasıyla %31, %22 ve %12 daha yüksek olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

MF ve PV'li 18 yaşından küçük pediyatrik hastalarda JAKAVI'nin farmakokinetiği belirlenmemiştir. Akut veya kronik GvHD'li adölesan hastalarda gözlenen farmakokinetik profil, genel hasta popülasyonu ile benzer olmuştur (bkz. Bölüm 5.1, “Pediyatrik popülasyonâ€�). Ruksolitinib, 12 yaşın altındaki akut veya kronik GvHD'li pediyatrik hastalarda henüz değerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu hem Böbrek Hastalığında Diyet Modifikasyonu (MDRD) hem de üriner

kreatinin kullanılarak tespitedilmiştir.Ruksolitinibin25mg'lık tek dozundan sonra

ruksolitinibe maruziyet çeşitli derecede böbrek yetmezliği olan hastalar ile normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlar arasında benzer olmuştur. Ancak ruksolitinib metabolitlerinin plazma EAA değerleri, böbrek yetmezliğinin şiddeti arttıkça yükselme eğilimi göstermiş, bu durum şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda belirginlik kazanmıştır. Artmış metabolit maruziyetinin bir güvenlilik endişesi teşkil edip etmediği bilinmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek yetmezliği hastaları için doz planında düzenleme önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Dozların sadece diyaliz günlerinde uygulanması metabolit maruziyetini azaltır fakat başta diyaliz arası günlerde olmak üzere farmakodinamik etkiyi de azaltmaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda 25 mg'lık tek bir ruksolitinib dozunun uygulanmasının ardından; ruksolitinibin ortalama EAA değeri,hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara kıyasla sırasıyla %87,

%28 ve %65 oranlarda artmıştır.Child-Pugh skorlarına dayalı karaciğer yetmezliği derecesi ile açık bir ilişki bulunmamaktadır. Sağlıklı kontrollere kıyasla karaciğer yetmezliği olan hastalarda terminal eliminasyon yarı ömrü uzamıştır (2,8 saate karşılık 4,1-5,0 saat). Karaciğer yetmezliği olan MF ve PV hastaları için dozun %50 oranında azaltılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

GvHD ile ilişkili olmayan karaciğer yetmezliği olan GvHD hastalarında, ruksolitinibin başlangıç dozu %50 oranında azaltılmalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ruksolitinib; güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, üreme toksisitesi çalışmalarında ve bir karsinojenisite çalışmasında değerlendirilmiştir. Tekrarlı doz çalışmalarında ruksolitinibin farmakolojik etkisi ile ilişkili hedef organlar kemik iliğini, periferik kanı ve lenfoid dokuları içermiştir. Köpeklerde, genellikle immün sistemin baskılanmasına bağlı enfeksiyonlar gözlenmiştir. Köpek telemetri çalışmasında kan basıncında, kalp hızında artışların eşlik ettiği tersine düşüşler ve sıçanlarda solunum çalışmasında dakika hacminde bir tersine düşüş görülmüştür. Köpek ve sıçan çalışmalarındaki advers olmayan düzeydeki marjlar (bağlanmamış Cbazında), günde iki kez 25 mg şeklindeki maksimum önerilen insan dozundan sırasıyla 15,7 ve 10,4 kat fazladır. Ruksolitinibin nörofarmakolojik etkilerine yönelik bir değerlendirmede herhangi bir etki görülmemiştir.

Jüvenil sıçan çalışmalarında ruksolitinib uygulaması büyüme ve kemik ölçümleri üzerinde etkili olmuştur. ≥5 mg/kg/gün dozlarında tedaviye postnatal 7. günde (insanda yenidoğan ile karşılaştırılabilir) başlandığında ve ≥ 15 mg/kg/gün dozlarında tedaviye postnatal 14 veya 21. günlerde (insanda 1-3 yaş bebek ile karşılaştırılabilir) başladığında azalmış kemik büyümesi gözlenmiştir. ≥30 mg/kg/gün dozlarında tedaviye postnatal 7. günde başlandığında sıçanlarda kırıklar ve erken terminasyon gözlemlenmiştir. Bağlanmamış EAA değerine dayanılarak, postnatal 7. gün gibi erken bir dönemde tedavi edilen jüvenil sıçanlarda NOAEL (advers etkinin gözlenmediği düzey) düzeyinde maruziyet, günde iki kez 25 mg dozunda erişkin hastalarda görülenin 0.3 katı olurken günde iki kez 25 mg dozunda erişkin hastalarda görülenin sırasıyla 1.5 ve 13 katı maruziyetlerde azalmış kemik büyümesi ve kırıklar görülmüştür. Etkiler, tedavi postnatal dönemde daha erken başlandığında genellikle daha şiddetli olmuştur. Kemik gelişimi dışında jüvenil sıçanlarda ruksolitinibin etkisi yetişkin sıçanlardakine benzer olmuştur. Jüvenil sıçanlar, yetişkin sıçanlara göre ruksolitinib toksisitesine karşı daha hassastır.

düşüşler ile ilişkilendirilmiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki yönünde bir kanıt söz konusu olmamıştır. Diğer yandan, en yüksek klinik doz ile karşılaştırıldığında maruziyet marjları düşük bulunmuştur ve dolayısıyla sonuçlar, insanlar açısından sınırlı öneme sahiptir. Fertilite üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında gestasyon süresinde hafif uzama, implantasyon bölgelerinin sayısında azalma ve doğurulan yavru sayısında düşüş gözlenmiştir. Yavru hayvanlarda ilk beden ağırlıkları ortalamasında azalma ve kısa süreli azalmış ortalama beden ağırlığı artışı gözlenmiştir. Emziren sıçanlarda ruksolitinib ve/veya metabolitleri, maternal plazma konsantrasyonlarının 13 katı daha yüksek bir konsantrasyonla süte atılmıştır. Ruksolitinib, mutajenik ya da klastojenik etki göstermemiştir. Ruksolitinib, Tg.rasH2 transjenik fare modelinde karsinojenik etki göstermemiştir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.