5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Oral antidiyabetik ilaçlar, Kan glukozu düşüren oral ilaçlar

kombinasyonu

ATC kodu: A10BD07

JANUMET, tip II diyabet hastalarında glisemik kontrolü düzenleyen birbirini tamamlayan mekanizmalara sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: sitagliptin, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Sitagliptin

Etki mekanizması

Sitagliptin fosfat, dipeptidil peptidaz enziminin (DPP-4) oral yolla aktif, güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür ve tip 2 diyabet tedavisinde kullanılır. DPP-4 inhibitörleri inkretin güçlendiriciler olarak etki gösteren bir madde sınıfıdır. DPP-4 enzimini inhibe ederek sitagliptin bilinen iki aktif inkretin hormonun düzeylerini yükseltir: glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP). İnkretinler glukoz homeostazının fizyolojik regülasyonundan sorumlu olan endojen sistemin bir parçasıdır. Kandaki glukoz konsantrasyonları normal olduğunda veya yükseldiğinde, GLP-1 ve GIP pankreasın beta

hücrelerinden insülin sentezini ve salıverilmesini arttırır. GLP-1 pankreasın alfa hücrelerinden

glukagon sekresyonunu da azaltarak karaciğerde glukoz üretiminin azalmasına yol açar.

Kandaki glukoz düzeyleri düştüğünde, insülin salıverilmesi artmaz ve glukagon sekresyonu baskılanmaz. Sitagliptin, DPP-4 enziminin güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür ve terapötik konsantrasyonlarda, çok benzer yapıdaki DPP-8 veya DPP-9 enzimlerini inhibe etmez. Sitagliptin kimyasal yapı ve farmakolojik etki bakımından GLP-1 analogları, insülin, sülfonilüreler veya meglitinidler, biguanidler, peroksizom proliferatörüyle aktifleşen reseptör gama (PPARγ) agonistleri, alfa glukozidaz inhibitörleri ve amilin analoglarından farklıdır.

Sağlıklı bireylerdeki iki günlük çalışmada, tek başına sitagliptin GLP-1 konsantrasyonunu artırırken, tek başına metformin aktif ve total GLP-1 konsantrasyonlarını benzer oranda artırmıştır. Sitagliptin ve metforminin GLP-1 konsantrasyonları üzerinde aditif etkisi bulunmuştur. Sitagliptin GIP konsantrasyonlarını artırırken, metformin artırmamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Genel olarak, tip 2 diyabetli yetişkin hastalardaki monoterapi veya kombinasyon tedavisi

şeklinde kullanılan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirmiştir.

Klinik çalışmalarda, monoterapi şeklinde uygulanan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirmiştir ve hemoglobin A(HbA) ile açlık ve öğün sonrası glukoz düzeylerinde anlamlı azalmalar sağlamıştır. Açlık plazma glukozunda (FPG) azalma, FPG'nin ölçüldüğü ilk zaman noktası olan 3. haftada gözlenmiştir. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plaseboyla benzerdir. Vücut ağırlığı sitagliptin tedavisiyle başlangıca göre artmamıştır. Beta hücresi fonksiyonuna ait dolaylı markerlerde (HOMA-β (Homeostaz Modeli Değerlendirmesi-β), proinsülin/insülin oranı) ve sık aralıklarla örneklerin alındığı öğün tolerans testinde beta hücresi yanıtı ölçütlerinde iyileşmeler gözlenmiştir.

Sitagliptin ile metformin kombinasyonuyla yapılan çalışmalar

Devam eden metformin tedavisine ilave edilen günde 100 mg sitagliptinin etkililik ve güvenliliğini değerlendiren 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir klinik çalışmada, sitagliptin glisemik parametrelerde plaseboya göre anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda vücut ağırlığında başlangıca göre değişim plasebo ile benzerdir. Bu çalışmada sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda bildirilen hipoglisemi insidansı benzerdir.

Başlangıç tedavisinin incelendiği 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir faktöriyel çalışmada, günde iki kez sitagliptin 50 mg ile metformin (günde iki kez 500 mg veya 1000 mg) glisemik parametrelerde her bir ajanla monoterapiye göre anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Sitagliptin ve metformin kombinasyonuyla vücut ağırlığında azalma tek başına metformin veya plaseboyla gözlenen benzerdir; tek başına sitagliptin alan hastalarda başlangıca göre değişiklik yoktur. Tüm tedavi gruplarında hipoglisemi insidansı benzerdir.

Sitagliptin ile metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonunu inceleyen çalışma

Glimepiride (tek başına veya metformin ile kombine) ilave edilen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Sitagliptinin glimepirid ve metformine eklenmesi glisemik parametrelerde anlamlı iyileşme sağlamıştır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücut ağırlığında plaseboya göre hafif bir artış (+1,1 kg) gözlenmiştir.

Sitagliptin ile metformin ve bir PPARγ agonistinin kombinasyonunu inceleyen çalışma Pioglitazon ve metformin kombinasyonuna eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 26 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Sitagliptinin pioglitazon ve metformine eklenmesi glisemik parametrelerde anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Vücut ağırlığında başlangıca göre değişim sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzer bulunmuştur. Sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi insidansı da benzerdir.

Sitagliptin ile metformin ve insülin kombinasyonunu inceleyen çalışma

Metformin ile birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1500 mg) insülin tedavisine (en az 10 hafta stabil dozda) eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Premiks insülin alan hastalarda ortalama günlük doz 70,9 U/gündü. Premiks olmayan insülin (orta/uzun etkili) alan hastalarda, ortalama günlük doz 44,3 U/gündü. Metformin alan hastaların %73'üne ait veriler Tablo 2'de sunulmaktadır. Sitagliptinin insüline eklenmesi glisemi parametrelerinde anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. İki gruptan herhangi birinde vücut ağırlığında başlangıca göre anlamlı değişiklikler olmamıştır.

Tablo 2: Sitagliptin ve metformini inceleyen plasebo-kontrollü kombine tedavi çalışmalarında HbAsonuçları*

Çalışma	Başlangıçtaki ortalama HbA(%)	Başlangıçtaki HbA'ye göre ortalama değişim (%)	HbA'de (%) plaseboya göre düzeltilmiş ortalama değişim (%95 GA)
Devam eden metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin (n= 453)	8	-0,7	-0,7 (-0,8, -0,5)
Devam eden glimepirid + metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin (n= 115)	8,3	-0,6	0,9 (-1,1, -0,7)
Devam eden pioglitazon + metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin (N=152)	8,8	-1,2	-0,7 (-1, -0,5)
Devam eden insülin + metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin (N=223)	8,7	-0.7	-0.5 (-0.7, -0.4)
Başlangıç Tedavisi (günde iki kez) : Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (n= 183)	8,8	-1,4	-1,6 (-1,8, -1,3)
Başlangıç Tedavisi (günde	8,8	-1,9	-2,1

iki kez) : Sitagliptin 50 mg + metformin 1.000 mg (n= 178)

(-2,3, -1,8)

24 haftalık HbA(%)

26 haftalık HbA(%)

Metformin monoterapisiyle glisemik kontrolü yetersiz hastalarda, tedaviye ilave edilen günde 100 mg sitagliptin veya glipizidin (bir sülfonilüre ajan) etkililik ve güvenliliğini karşılaştıran 52 haftalık bir çalışmada, sitagliptin HbA'yi düşürmede glipizid ile benzerdir (52. haftada başlangıç düzeylerine göre ortalama değişim -%0,7; her iki grupta başlangıçtaki HbA1c yaklaşık %7,5). Karşılaştırma grubunda kullanılan ortalama glipizid dozu günde 10 mg'ydi ve hastaların yaklaşık %40'ı çalışma süresince günde ≤5 mg glipizid dozuna ihtiyaç duyulmuştur. Ancak sitagliptin grubunda etkililik yokluğu nedeniyle tedaviyi bırakan hasta sayısı glipizid grubuna göre daha fazladır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücut ağırlığında başlangıca göre anlamlı ortalama azalma (-1,5 kg) gözlenirken, glipizid uygulanan hastalarda anlamlı kilo artışı (+1,1 kg) gözlenmiştir. Bu çalışmada insülin sentezini ve salınımını gösteren bir marker olan proinsülin/insülin oranı sitagliptin ile iyileşirken, glipizid tedavisiyle kötüleşmiştir. Sitagliptin grubunda hipoglisemi insidansı (%4,9) glipizid grubuna göre anlamlı olarak düşüktür (%32).

İnsülin tedavisinin yoğunlaştırılması sırasında, metforminle birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1500 mg) insülin glarjine sitagliptin (günde 100 mg) eklenmesinin insülin gereksinimini azaltma etkililiği ve sitagliptinin güvenliliğini değerlendirmek için 660 hastanın katıldığı, 24 haftalık plasebo kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Başlangıç HbAdeğeri

%8,70 ve başlangıç insülin dozu 37 IU/gün'dür. Hastalara insülin glarjin dozlarını parmaktan ölçülen açlık glukoz değerlerine göre titre etmeleri söylenmiştir. 24. haftada günlük insülin dozu artışı sitagliptinle tedavi edilen hastalarda 19 IU/gün iken plasebo kullananlarda 24 IU/gün olmuştur. Metforminle birlikte veya metformin olmaksızın sitagliptin ve insülin tedavisi gören hastalarda HbA'de azalma -%1,35'ken, metforminle birlikte veya metformin olmaksızın plasebo ve insülin alan hastalarda -%0,90 olmuştur; bu -%0,45'lik bir farka karşılık gelmektedir (%95 GA: -0.62, -0,29). Hipoglisemi insidansı, sitagliptin, metformin ve insülin kullanan hastalarda %24,9 iken plasebo, metformin ve insülin kullanan hastalarda

%37,8 olmuştur. Farklılığın temel sebebi 3 veya daha fazla hipoglisemi episodu geçiren hasta yüzdesinin plasebo grubunda daha yüksek olmasıdır (%9,1'e karşılık %19,8). Ciddi hipoglisemi insidansında fark olmamıştır.

Metformin

Etki mekanizması

Metformin antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir ve hem bazal hem de öğün sonrası plazma glukozunu düşürür. Metformin insülin salınımını uyarmaz; dolayısıyla hipoglisemiye yol açmaz.

Metformin üç mekanizmayla etki gösterebilir:

Glukoneogenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğerde glukoz üretiminde azalma sağlar

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

JANUMET

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir biyoeşdeğerlik çalışması JANUMET (sitagliptin/metformin hidroklorür) kombinasyon tabletlerinin, sitagliptin fosfat ve metformin hidroklorürün ayrı tabletlerde eş zamanlı uygulanmasıyla biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

Aşağıdaki bölümler JANUMET'in her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini yansıtır.

Emilim:

Sitagliptin

Sağlıklı bireylere 100 mg oral uygulama sonrasında, sitagliptinin hızlıca emildiği, doz uygulamasından sonraki bir ile dört saatlik süre içinde plazma doruk seviyelerine (medyan T) ulaştığı ve ortalama plazma EAA değeri 8,52 µM•saat, C950 nM olduğu gözlenmektedir. Sitagliptinin mutlak biyoyararlanım oranı yaklaşık %87'dir. Sitagliptinin yüksek oranda yağ içeren yemeklerle birlikte alınmasının ilacın farmakokinetiği üzerine etkisi olmadığından sitagliptin yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir.

Sitagliptinin plazma EAA değeri doz ile orantılı olarak artmaktadır. Doz ile orantısallık Cve Ciçin saptanmamıştır (Cdoz ile orantılı biçimden daha fazla artmıştır ve Cdoz ile orantılı biçimden daha az artmıştır).

Metformin

Metforminin oral tek dozundan sonra, T'a 2,5 saatte ulaşılır. 500 mg metformin tabletinin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı gönüllülerde yaklaşık %50-60'dır. Oral dozdan sonra, feçesle atılan emilmemiş kısım %20-30'dır.

Oral uygulama sonrasında metforminin emilimi satüre edilebilir ve tam değildir. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Önerilen metformin dozları ve doz uygulama programında kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte ulaşılır ve düzeyler genellikle 1 mikrogram/mL'den küçüktür. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (C) maksimum dozlarda bile 5 mikrogram/mL'yi geçmemiştir).

Yiyecekler metformin emilimini azaltır ve bir miktar da geciktirir. 850 mg'lık bir tabletin oral yoldan uygulanması sonrasında plazma doruk konsantrasyonunda %40 azalma, eğri altı alanda (EAA) %25 düşüş ve plazma doruk konsantrasyonuna ulaşma süresinde 35 dakika uzama görülmüştür. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Sitagliptin

Sağlıklı kişilerde sitagliptinin 100 mg'lık tek dozunun intravenöz olarak verilmesini izleyen durağan ortalama dağılım hacmi yaklaşık 198 litredir. Plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak düşük fraksiyonlarda bağlanır (%38).

Metformin

Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içine dağılım göstermektedir. Kan doruk konsantrasyonu plazma doruk konsantrasyonundan düşüktür ve her ikisine yaklaşık olarak aynı sürede ulaşılır. Dağılımın ikincil kompartmanını en büyük olasılıkla kırmızı kan hücreleri oluşturmaktadır. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 L arasında değişmektedir.

Biyotransformasyon:

Sitagliptin

Sitagliptin esas olarak idrarla değişmeden atılır ve metabolizma minör bir yolaktır. Sitagliptinin yaklaşık %79'u idrarla değişmeden atılır.

[C] sitagliptinin oral yoldan verilmesini takiben radyoaktivitenin yaklaşık %16'sı sitagliptin metaboliti olarak atılmıştır. Altı metabolit eser miktarda saptanmıştır ve sitagliptinin plazma DPP–4 inhibitör etkisine bir katkıda bulunması beklenmemektedir. In vitro çalışmalar

sitagliptinin sınırlı metabolizması için esas enzim sorumluluğunun CYP2C8'in katkısıyla CYP3A4'de olduğunu göstermektedir.

In vitro veriler sitagliptinin CYP izoenzimleri CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 veya

2B6'nın inhibitörü olmadığını ve CYP3A4 ile CYP1A2'yi indüklemediğini göstermektedir.

Metformin

Metformin idrar yoluyla, değişmemiş halde atılır. İnsanlarda metaboliti saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Sitagliptin

Sağlıklı kişilere [C] sitagliptinin oral yolla verilmesinden sonra, radyoaktivitenin yaklaşık

%100'ünün, bir haftalık doz uygulama sırasında feçes (%13) veya idrarla (%87) elimine edildiği görülmüştür. 100 mg sitagliptin dozunun oral yoldan alınmasını takiben görünen terminal tyaklaşık 12,4 saattir. Sitagliptin çoklu dozlarda sadece minimal olarak birikir. Renal klerens yaklaşık 350 ml/dakikadır.

Sitagliptinin eliminasyonu esas olarak böbrekler yoluyla ve aktif tübüler sekresyonla gerçekleşir. Sitagliptin, renal eliminasyonunda rol oynayabilecek insan organik anyon taşıyıcısı-3 (hOAT-3) substratıdır. Sitagliptinin taşınmasında hOAT-3' ün klinik ilgisi henüz anlaşılamamıştır. Sitagliptin kendisinin renal atılımı aracılığıyla ilgili p-glikoprotein substratıdır. Ancak bir p-glikoprotein inhibitörü olan siklosporin sitagliptinin renal atılımını azaltmaz. Sitagliptin OCT2, OAT1 veya PEPT1/2 transportları için sübstrat değildir. Terapötik plazma konsantrasyonlarında sitagliptin OAT3 (IC50=160 µM) veya p-glikoprotein (250 µM'ye kadar) aracılıklı transportu in vitro inhibe etmemiştir. Bir klinik çalışmada sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonları üzerinde etkisi az olmuştur; bu da sitagliptinin zayıf p-glikoproteini inhibitörü olabileceğine işaret etmektedir.

Metformin

Metforminin renal klerensi > 400 mL/dakikadır; bu değer metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral dozu takiben görünürdeki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6,5 saattir. Böbrek fonksiyonları bozulduğunda kreatinin klerensiyle orantılı olarak metforminin renal klerensi azalır ve buna bağlı olarak eliminasyon yarılanma ömrü uzar; bu ise metforminin plazma konsantrasyonlarında artış oluşturur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Tip 2 Diyabet

Sitagliptin fosfat

Sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabet hastalarında sitagliptinin farmakokinetik özellikleri genel olarak benzerdir.

Metformin hidroklorür

Böbrek fonksiyonu normal olduğunda, tip 2 diyabetli hastalar ile normal bireyler arasında metforminin tekli veya çoklu doz farmakokinetikleri arasında hiçbir fark yoktur ve olağan klinik dozlarda bu iki gruptan hiçbirinde metformin birikimi görülmez.

Böbrek yetmezliği:

Sitagliptin fosfat

Tek doz, açık etiketli bir çalışmada sitagliptinin azaltılmış bir dozunun (50 mg doz) farmakokinetik özellikleri, normal sağlıklı bireylerde ve değişen derecelerde kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda karşılaştırılmıştır. Çalışma hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaları ve ayrıca hemodiyalizdeki SDBH'li hastaları içermektedir. Ek olarak, tip 2 diyabetli ve hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (SDBH dahil) böbrek yetmezliğinin sitagliptin farmakokinetiği üzerindeki etkileri popülasyon farmakokinetik analizleri kullanılarak değerlendirilmiştir.

Sağlıklı normal kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, sitagliptinin plazma EAA'sı sırasıyla hafif böbrek yetmezliği (GFR ≥ 60 to <90 mL/dak) olan hastalarda yaklaşık 1,2 kat ve orta derecede böbrek yetmezliği (GFR ≥ 45 ila <60 mL/dak) olan hastalarda yaklaşık 1,6 kat artmıştır. Bu büyüklükteki artışlar klinik olarak önemli olmadığı için, bu hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Sitagliptin plazma EAA'sı, hemodiyalizde olan son dönem böbrek hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR ≥ 30 ila <45 mL/dak) yaklaşık 2 kat, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR <30 mL/dak) yaklaşık 4 kat artmıştır. Sitagliptin hemodiyalizle orta derece atılır(Doz alımından 4 saat sonra başlanan, 3–4 saat süreyle yapılan bir hemodiyaliz işlemi sonrasında %13,5 oranında atılım olur.).

Metformin hidroklorür

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda (ölçülen kreatinin klerensiyle saptanır), metforminin plazma ve kandaki yarı ömrü uzar ve kreatinin klerensindeki azalmayla orantılı olarak renal klerens azalır.

Karaciğer yetmezliği:

Sitagliptin fosfat

Hafif ve orta dereceli (Child-Pugh skor ≤9) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skor >9) olan hastalarla yapılmış klinik çalışma bulunmamaktadır. Esas olarak böbreklerden atılması nedeniyle, şiddetli karaciğer yetmezliğinde sitagliptinin farmakokinetiğinin etkilenmediği düşünülmektedir.

Metformin hidroklorür

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metformin için farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir.

Yaşlılar:

Sitagliptin

Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir. Faz I ve Faz II çalışma verilerini içeren bir popülasyon farmakokinetik analizinde, yaş sitagliptinin farmakokinetiği üzerinde klinik yönden anlamlı bir etki oluşturmamıştır. Yaşlı kişilerde (65–80 yaş), gençlerle karşılaştırıldığında plazma konsantrasyonlarının %19 daha yüksek olduğu görülmüştür.

Metformin

Sağlıklı yaşlı kişilerde metformin ile yürütülen kontrollü farmakokinetik çalışmalarının sınırlı verileri, genç sağlıklı kişilere kıyasla metforminin toplam plazma klerensinin azaldığını, yarı- ömrünün uzadığını ve C'ın arttığını ortaya koymaktadır. Bu verilere göre, metformin

farmakokinetiğinde yaşlanmaya bağlı değişikliğin esas olarak böbrek fonksiyonundaki değişiklikten kaynaklandığı anlaşılmaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Sitagliptinin farmakokinetiği (tek doz 50 mg, 100 mg veya 200 mg) tip 2 diyabetli pediyatrik hastalarda (10 ila 17 yaş) araştırılmıştır. Bu popülasyonda, sitagliptinin plazmada doz ayarlı EAA değeri, 100 mg doz için tip 2 diyabetli yetişkin hastalara kıyasla yaklaşık %18 daha düşüktür. 10 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda sitagliptin ile hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Diğer hasta özellikleri

Cinsiyet, ırk ya da vücut kütle indeksini temel alan bir doz değişikliği gerekmemektedir. Bu özelliklerin, Faz I ve Faz II çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizlerine ve Faz I farmakokinetik verilerin kompozit analizine bağlı olarak sitagliptinin farmakokinetiğine klinik olarak anlamlı etkisi saptanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

JANUMET'le hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Köpeklerin tek başına metformin veya metformin ve sitagliptin kombinasyonuyla tedavi edildiği 16 haftalık bir çalışmada, kombinasyondan kaynaklanan ek toksisite gözlenmemiştir. Bu çalışmalarda NOEL (hiç etki gözlenmeyen düzey) sitagliptin insan maruziyetinin yaklaşık 6 katı ve metformin insan maruziyetinin yaklaşık 2,5 katı olarak tespit edilmiştir.

Aşağıda tek başına sitagliptin veya metformin çalışmalarından elde edilen veriler yer

almaktadır.

Sitagliptin

İnsandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kalım değerlerinde kemirgenlerde karaciğer ve böbrek toksisitesi gözlenmiştir; ancak hiçbir etkinin gözlenmediği düzeyin insandaki maruz kalım düzeyinin 19 katı olduğu saptanmıştır. Sıçanlarda klinik maruz kalım düzeyinden 67 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde kesici dişlerde anormallikler gözlenmiştir; 14 haftalık sıçan çalışmasına dayanarak bu bulgu için hiç etki saptanmayan düzeyin 58 kat olduğu saptanmıştır. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir. Bazıları nöral toksisiteyi düşündüren, ağızdan solunum, tükürük salgısında artış, beyaz köpüklü kusma, ataksi, titreme, aktivitede azalma ve/veya kambur postür gibi tedaviye bağlı geçici fiziksel bulgular köpeklerde klinik maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde gözlenmiştir. Ayrıca, insandaki maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerine yol açan dozlarda histolojik olarak iskelet kasında çok hafif ile hafif arasında değişen şiddette dejenerasyon da gözlenmiştir. Bu bulgular için hiç etki saptanmayan düzeyin klinik maruz kalım düzeyinin 6 katı olduğu saptanmıştır.

Klinik öncesi çalışmalarda sitagliptinin genotoksik olduğu gösterilmemiştir. Sitagliptin farelerde karsinojenik değildir. Sıçanlarda insandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde karaciğer adenomları ve karsinomlarının insidansında artış görülmüştür. Karaciğer toksisitesinin sıçanlarda hepatik neoplazi indüksiyonuyla ilişkili olduğu gösterildiğinden, sıçanlarda karaciğer tümörlerinin insidansındaki bu artış bu yüksek dozda muhtemelen kronik hepatik toksisiteye sekonder olarak görülmüştür. Yüksek güvenlilik aralığı (hiç etki saptanmayan bu düzeyde 19 kat) nedeniyle, bu neoplastik değişikliklerin insanlar için önemli olduğu düşünülmemektedir.

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme süresince sitagliptin verilen erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyle ilgili hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir doğum öncesi/sonrası gelişim çalışmasında istenmeyen etkiler

görülmemiştir.

Üreme toksisitesi çalışmaları, insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde sıçanların yavrularında fetal kaburga malformasyonlarının (kaburgalar yok, hipoplastik ve dalgalı kaburga) insidansında tedaviye bağlı hafif bir artış olduğunu göstermiştir. Tavşanlarda insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde maternal toksisite gözlenmiştir. Yüksek güvenlilik aralığı nedeniyle bu bulgular insanlarda üreme yönünden bir riske işaret etmemektedir. Sitagliptin emziren sıçanların sütüne önemli miktarlarda geçer (süt/plazma oranı: 4:1).

Metformin

Metforminin klinik öncesi verileri, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesini inceleyen klasik çalışmalarda insanlar için özel bir tehlikenin varlığını göstermemektedir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.