JANUVIA 100 mg 28 film tablet { 8699636090138 } Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: DPP-4 İnhibitörü

ATC kodu: A10BH01. Etki mekanizması

Sitagliptin, dipeptil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörü olarak adlandırılan oral antihiperglisemik ilaç sınıfının bir üyesidir. Bu ilaçla birlikte glisemik kontrolde gözlenen gelişme, aktif inkretin hormonların seviyelerinin artması aracılığıyla olabilmektedir.

Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP) gibi inkretin hormonlar, gün boyunca barsak tarafından salgılanır ve yemek yenmesine yanıt olarak düzeyleri yükselir. İnkretinler glukoz homeostazının fizyolojik olarak düzenlenmesinden sorumlu endojen sistemin bir parçasıdır. Kan glukoz konsantrasyonları normal veya yüksek olduğunda, GLP-1 ve GIP insülin sentezini artırır ve siklik AMP dahil hücre içi sinyalleme yolakları aracılığıyla pankreastaki beta hücrelerinden insülin salıverilmesi artar. Tip II diyabetli hayvan modellerinde, GLP-1 veya DPP-4 inhibitörleri ile tedavinin glukoza beta hücre cevabını geliştirdiği ve insülin biyosentezini ve salıverilmesini uyardığı kanıtlanmıştır. İnsülin seviyeleri daha yüksek olduğunda, dokuya glukoz alımı artar. Ek olarak, GLP-1 pankreas alfa hücrelerinden glukagon salgısını azaltır. Glukagon konsantrasyonlarının azalması ve insülin seviyelerinin yükselmesi ile karaciğerdeki glukoz üretimi azalır ve bunun sonucunda kandaki glukoz seviyeleri düşer. GLP-1 ve GIP’in etkileri glukoza bağımlıdır. Kandaki glukoz konsantrasyonları düşük olduğunda insülin salıverilmesinin uyarılması ve GLP-1 ile glukagon salgısının baskılanması gözlenmez.

Glukoz seviyesi normal konsantrasyonların üstüne çıktığında hem GLP-1 hem de GIP, insülin salıverilmesinin uyarımını artırır. GLP-1 ayrıca, hipoglisemiye normal glukagon cevabı oluşumuna zarar vermez. GLP-1 ve GIP’ın etkisi DPP-4 enzimi ile sınırlıdır. DPP-4 enzimi, inkretin hormonları hızlı bir şekilde hidrolize ederek inaktif maddeler üretir. Sitagliptin, DPP-4’ün inkretin hormonları hidrolize etmesini önler, böylece GLP-1 ve GIP’ın aktif formlarının plazma konsantrasyonları artar. Artan aktif inkretin seviyeleri ile, sitagliptin insülin salıverilmesini artırır ve glukoza bağımlı olarak glukagon seviyelerini düşürür. Hiperglisemisi olan tip II diyabet hastalarında, insülindeki bu değişiklikler ve glukagon seviyeleri hemoglobin A1c (HbA1c) azalmasına ve açlık ve yemek sonrası glukoz konsantrasyonlarının düşmesine sebep olur. Sitagliptinin glukoza bağımlı mekanizması, sülfonilüre mekanizmasından farklıdır. Sitagliptin, glukoz seviyeleri düşük olsa bile insülin salgılanmasını artırır ve bu da normal bireylerde ve tip II diyabet hastalarında hipoglisemiye sebep olabilir. Sitagliptin DPP-4 enziminin yüksek seçiciliği olan ve güçlü bir inhibitörüdür. Yakın ilişkili enzimler olan DPP-8 veya DPP-9’u terapötik konsantrasyonlarda inhibe etmez.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen iki günlük bir çalışmada, tek başına sitagliptin aktif GLP-1 konsantrasyonlarını yükseltmiş, buna karşılık tek başına metformin aktif ve toplam GLP-1 konsantrasyonlarını benzer derecelerde yükseltmiştir. Sitagliptin ile metforminin eş zamanlı uygulanması aktif GLP-1 konsantrasyonları üzerinde aditif bir etki göstermiştir. Sitagliptin aktif GIP konsantrasyonlarını yükseltirken, metformin yükseltmemiştir.

Genel olarak sitagliptin monoterapi şeklinde veya kombinasyon tedavisinde kullanıldığında glisemik kontrolü iyileştirmiştir (bkz. Tablo 2).

Sitagliptin ile monoterapinin etkinlik ve güvenliliğini değerlendirmek için iki çalışma yürütülmüştür. Monoterapi olarak günde bir defa 100 mg sitagliptin ile tedavi bir tanesi 18 ve bir tanesi de 24 haftalık iki çalışmada plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c, açlık plazma glukozu ve yemekten 2 saat sonrası tokluk glukozunda önemli gelişmeler sağlanmıştır. HOMA- B (homeostazis model değerlendirmesi - B), proinsüline insülin oranı, sık aralıklarla örnek alınan öğün toleransı testine beta hücre yanıtı ölçümü dahil olmak üzere beta hücresi fonksiyonunun yerine geçen marker’larda gelişme gözlenmiştir.Hipoglisemi insidansı, sitagliptin ile tedavi edilen hastalar ile plasebo grubunda benzer olarak gözlenmiştir. Her iki çalışmada da sitagliptin tedavisi ile vücut ağırlığında başlangıca göre artış görülmemiştir ve plasebo verilen hastalarda küçük bir azalma oluşmuştur.

Tip II diyabetli ve kronik böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) olan hastalardaki çalışmada, sitagliptinin azaltılmış dozlarının tolerabilitesi ve güvenliliği araştırılmış ve genellikle plasebo grubuna benzer bulunmuştur. Ek olarak, sitagliptinle tedavideki açlık kan glukozu ve HbA1c’deki düşüşler plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla yapılan diğer monoterapi çalışmalarında gözlendiği gibi genellikle benzer (bkz. bölüm 5.2) bulunmuştur. Sitagliptinin bu gibi hastalarda güvenli kullanımının onaylanabilmesi için çalışmada ki orta dereceli ve ağır böbrek yetmezliği olan hastaların sayısı yeterli değildir.

Günde tek doz sitagliptin 100 mg’ın birinde metforminle diğerinde pioglitazon ile kombine kullanıldığı 24 haftalık iki sitagliptin ek-tedavi çalışmasında plasebo ile karşılaştırıldığında glisemik parametreler açısından önemli gelişmeler sağlandığı saptanmıştır. Vücut ağırlığındaki başlangıca göre değişiklik sitagliptinle tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilenlere benzer bulunmuştur. Bu çalışmalarda sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi sıklığı benzer oranlarda bildirilmiştir.

Tek başına glimepirid veya glimepirid ile metformin kombinasyonuna eklenen sitagliptinin (100 mg günde tek doz) etkisi ve güvenliliğini değerlendirmek için 24 haftalık plasebo kontrollü çalışma planlanmıştır. Sitagliptinin tek başına glimepirid veya glimepirid ve metformin kombinasyonuna eklenmesi glisemik parametrelerde önemli gelişmeler sağlamıştır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalar plasebo verilenlerle karşılaştırıldığında vücut ağırlığında az miktarda artış olmuştur.

Başlangıç tedavisinin 24 haftalık plasebo kontrollü faktoriyel çalışmasında, metformin (500 mg veya 1000 mg günde iki defa) ile kombine günde iki defa kullanılan 50 mg sitagliptinin monoterapi ile glisemik parametreler açısından karşılaştırıldığında önemli gelişmeler sağladığı saptanmıştır. Sitagliptin ve metformin kombinasyonundaki vücut ağırlığındaki azalma metformin tek başına veya plasebo kullanıldığı zaman elde edilen değere benzer bulunmuştur. Tek başına sitagliptin alan hastalarda başlangıca göre değişiklik saptanmamıştır. Hipoglisemi insidansı tedavi grubuna karşı benzer bulunmuştur.

Rosiglitazon ve metformin kombinasyonuna eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkinliğini ve güvenilirliğini değerlendirmek amacıyla 54 haftalık, plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Sitagliptinin rosiglitazon ve metformine eklenmesi primer zaman noktası olan 18. haftada glisemik parametrelerde anlamlı iyileşmeler sağlamış ve bu iyileşmeler çalışmanın sonuna kadar devam etmiştir.Vücut ağırlığında başlangıca göre değişim sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile benzerdir (1.9 kg’a karşı 1.3 kg).

Metformin ile birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1500 mg) insülin tedavisine (en az 10 hafta stabil dozda) eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkinliğini ve güvenilirliğini değerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Premiks insülin alan hastalarda ortalama günlük doz 70.9 U/gündür. Premiks olmayan insülin (orta/uzun etkili) alan hastalarda, ortalama günlük doz 44.3 U/gündü. Sitagliptinin insüline eklenmesi glisemik parametrelerde anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. İki gruptan herhangi birinde vücut ağırlığında başlangıca göre anlamlı değişiklikler olmamıştır.

Başlangıç tedavisini inceleyen 24 haftalık plasebo-kontrollü, faktöryel bir çalışmada, günde iki kez 50 mg sitagliptin ile metformin kombinasyonu (günde iki kez 500 mg veya 1000 mg) monoterapiye kıyasla glisemik parametrelerde anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Sitagliptin ve metformin kombinasyonuyla vücut ağırlığında azalma, tek başına metformin veya plaseboyla gözlenen azalmayla benzerdi; tek başına sitagliptin alan hastalarda başlangıca göre hiçbir değişim olmamıştır. Hipoglisemi insidansı tedavi gruplarında benzerdir.

Tablo 2. Kombine tedavi çalışmalarında ve plasebo kontrollü monoterapide HbAıc

sonuçları

* Tüm tedavi edilen hastalar (tedavisi planlanan hastaların analizi, tedavi amaçlı analiz)

* En küçük kareler başlangıç değeri ve antihiperglisemik tedavi durumundan öncesi için ayarlanmış ortalamalar demektir. İstatistiksel ortalama, önceki antihiperglisemik tedavi durumu ve başlangıç değerine göre ayarlanır.

] HbA1c (%) 24. haftada

* p<0.001 plasebo ile veya plasebo + kombinasyon tedavisi karşılaştırılan § 18. Hafta’da (%) HbA1c

l En küçük kareler metformin kullanımı için Vizit 1 (yes/no), insülin kullanımı Vizit 1 (pre-mikse karşı pre-miks olamayan ara ya da uzun süreli etkili) ve başlangıç değerine göre düzeltilmiştir. Sıralı tedaviyle (metformin ve insülin kullanımı) etkileşimler anlamlı değildir (p>0.10).

Antihiperglisemik tedavi almayan (en az 4 aydır tedavi almayan) ve diyet/egzersiz ile glisemik kontrolü yetersiz olan hastalarda günde bir kez 100 mg sitagliptinin (N=528) etkinliğini ve güvenilirliğini metformin (N=522) ile karşılaştırmak amacıyla 24 haftalık aktif (metformin) kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Ortalama metformin dozu günde yaklaşık 1900 mg’dı. Başlangıç değerlerine (%7.2) göre HbA1c’de azalma sitagliptin için -%0.38 ve metformin için -%0.55’di. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu kabul edilen gastrointestinal istenmeyen reaksiyonların genel insidansı %2.7 iken, metformin ile tedavi edilen hastalarda %12.6’ydı. Tedavi grupları arasında hipoglisemi insidansı anlamlı olarak farklı değildi (sitagliptin, %1.3; metformin, %1.9). Her iki grupta vücut ağırlığı başlangıca göre azalmıştır (sitagliptin, -0.6 kg; metformin -1.9 kg). Metformin monoterapisiyle glisemik kontrolü yetersiz olan hastalarda tedaviye günde bir kez 100 mg JANUVIA veya glipizid (bir sülfonilüre ajan) eklenmesinin etkinliğini ve güvenliliğini karşılaştıran bir çalışmada sitagliptin HbA1c’yi azaltma bakımından glipizid ile benzerdi. Karşılaştırma grubunda kullanılan ortalama glipizid dozu günde 10 mg’dı ve hastaların

yaklaşık %40’ı çalışma döneminde günde >5 mg glipizid dozuna ihtiyaç duydu. Ancak sitagliptin grubunda etkinlik yokluğu nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların sayısı glipizid grubuna göre daha yüksekti. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücut ağırlığında başlangıca göre anlamlı bir ortalama azalma gözlenirken, glipizid uygulanan hastalarda anlamlı kilo artışı gözlenmiştir (-1.5 kg’a karşı +1.1 kg). Bu çalışmada proinsülin/ insülin oranı (insülin sentezi ve salınımının etkinliğini gösteren bir marker) sitagliptin ile iyileşmiş, glipizid ile kötüleşmiştir. Sitagliptin grubunda hipoglisemi insidansı (%4.9) glipizid grubuna göre anlamlı olarak daha düşüktü (%32.0).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sitagliptinin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı bireylerde ve tip II diyabet hastalarında benzerdir.

Emilim:

Sağlıklı bireylere 100 mg oral uygulama sonrasında, sitagliptinin hızlıca emildiği ve doz uygulamasından sonraki bir ile dört saatlik süre içinde plazma doruk seviyelerine (medyan Tmaks) ulaştığı, ortalama plazma EAA değeri 8.52 ^M^saat, Cmaks 950 nM olduğu gözlenmektedir. Sitagliptinin mutlak biyoyararlanım oranı yaklaşık %87’dir. Sitagliptinin yüksek yağ oranlı yemeklerle birlikte alınmasının ilacın farmakokinetiği üzerine etkisi olmadığından sitagliptin yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir.

Sitagliptinin plazma EAA değeri doz ile orantılı olarak artmaktadır. Orantısal doz Cmaks ve C24sa için saptanmamıştır (Cmaks doz ile orantılı biçimden daha fazla artmıştır ve C24sa doz ile orantılı biçimden daha az artmıştır).

Dağılım:

Sağlıklı kişilerde intravenöz tek doz 100 mg olarak verilmesini izleyen kararlı durumda ortalama dağılım hacmi 198 litredir. Plazma proteinlerine geçici olarak bağlanan fraksiyonları düşüktür (%38).

Biyotransformasyon:

Sitagliptin esas olarak idrardan değişmeden atılır. Metabolizma ise minör bir yolaktır. Sitagliptinin yaklaşık %79’u idrarla değişmeden atılır.

[14C] ile işaretli sitagliptinin oral yoldan verilmesini takiben radyoaktivitenin yaklaşık %16’sı metabolit olarak atılmıştır. Altı metabolit eser miktarda saptanmıştır ve sitagliptinin plazma DDP-4 inhibitör etkisine bir katkıda bulunmadığı düşünülmektedir. In vitro çalışmalar sitagliptinin sınırlı metabolizması için esas enzim sorumluluğunun CYP2C8’in katkısıyla CYP3A4’de olduğunu göstermektedir.

In vitro veri sitagliptinin CYP izoenzimleri olan CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 veya 2B6’nin inhibitörü olmadığını ve CYP3A4’ün ve CYP1A2’nin indükleyicisi olmadığını göstermiştir.

Eliminasyon:

Sağlıklı kişilere [14C] ile işaretli sitagliptinin oral yolla verilmesinden sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %100’ünün bir haftalık kullanım sırasında feçes (%13) veya idrarla (%87) eliminasyonu görülmüştür. 100 mg dozun oral yoldan alınmasını takiben oluşan görünen terminal t^ yaklaşık 12.4 saattir. Sitagliptin çoklu dozlarda sadece minimal olarak birikir. Renal klerens yaklaşık 350 ml/dakikadır.

Sitagliptinin eliminasyonu esas olarak böbrekler yoluyla ve aktif tübüler sekresyonla olur. Sitagliptin, renal eliminasyonda rol oynayabilecek insan organik anyon taşıyıcısı-3 (hOAT-3) substratıdır. Sitagliptinin transportundaki hOAT-3’ün klinik olarak ilişkilendirilebilirliği henüz anlaşılamamıştır. Sitagliptin kendisinin renal atılımı aracılığıyla ilgili p-glikoprotein substratıdır. Ancak bir p-glikoprotein inhibitörü olan siklosporin sitagliptinin renal atılımını azaltmaz. Sitagliptin OCT2 veya OAT1 veya PEPT1/2 taşıyıcıları için substrat değildir. In vitro olarak sitagliptinin ilgili terapötik plazma konsantrasyonlarında OAT3(IC50=160 |JM) veya p-glikoproteini (250 pM’e kadar) transport aracılığıyla inhibe etmemektedir. Sitagliptin klinik çalışmasında sitagliptinin p-glikoproteinin hafif inhibitörü olabileceğini gösteren plazma digoksin konsantrasyonları üzerine küçük etkileri bulunmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Tek doz, açık bir çalışmada sitagliptinin (50 mg doz), normal sağlıklı bireylerle, değişik derecelerde kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, farmakokinetik özellikleri karşılaştırılmıştır. Çalışmada yer alan böbrek yetmezliği olan hastaların, kreatin klerens değerleri temel alınarak hafif (50 ile <80 ml/dak), orta dereceli (30 ile <50 ml/dak), şiddetli (<30 ml/dak) böbrek yetmezliği ve hemodiyalizde olan son evre böbrek hastalığı olarak sınıflandırılmaları yapılmıştır.

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal sağlıklı kontrol bireyleri ile karşılaştırıldığında sitagliptinin plazma konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı bir artış olmadığı görülmüştür.

Normal sağlıklı bireyler ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda sitagliptinin plazma EAA değerinde yaklaşık 2 katı, şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda ve hemodiyalizde olan son evre böbrek hastalığı hastalarında 4 katı kadar bir artış gözlenmiştir.

Sitagliptin hemodiyalizle orta derece atılır. Doz alımından 4 saat sonrasında başlayarak 3-4 saat süreyle yapılan bir hemodiyaliz işlemi sonrasında %13.5 oranında atılım olur. Plazma konsantrasyonlarına ulaşım normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, düşük doz alan son evre böbrek hastalığı dahil orta dereceli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda deneyim çok sınırlı olduğundan sitagliptinin bu hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skor < 9) doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılmış klinik çalışma bulunmamaktadır (Child-Pugh skor >9). Esas olarak böbreklerden atılması nedeniyle, şiddetli karaciğer yetmezliğinde sitagliptinin farmakokinetiğinin etkilenmediği düşünülmektedir.

Yaşlılar:

Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir. Faz I ve Faz II çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizleri temel alındığında, yaşın sitagliptinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmadığı görülmektedir. Yaşlı kişilerde (65-80 yaş), gençlerle karşılaştırıldığında plazma konsantrasyonlarının %19 daha fazla olduğu görülmüştür.

Çocuklar:

Çocuk hastalarda sitagliptin ile çalışma yapılmamıştır. Diğer hasta özellikleri:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kalım değerlerinde kemirgenlerde karaciğer ve böbrek toksisitesi gözlenmiştir; ancak hiçbir etkinin gözlenmediği düzeyin insandaki maruz kalım düzeyinin 19 katı olduğu saptanmıştır. Sıçanlarda klinik maruz kalım düzeyinden 67 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde kesici dişlerde anormallikler gözlenmiştir; 14 haftalık sıçan çalışmasına dayanarak bu bulgu için hiç etki saptanmayan düzeyin 58 kat olduğu saptanmıştır. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir. Bazıları nöral toksisiteyi düşündüren, ağızdan solunum, tükürük salgısında artış, beyaz köpüklü kusma, ataksi, titreme, aktivitede azalma ve/veya kambur postür gibi tedaviye bağlı geçici fiziksel bulgular köpeklerde klinik maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde gözlenmiştir. Ayrıca, insandaki maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerine yol açan dozlarda histolojik olarak iskelet kasında çok hafif ile hafif arasında değişen şiddette dejenerasyon da gözlenmiştir. Bu bulgular için hiç etki saptanmayan düzeyin klinik maruz kalım düzeyinin 6 katı olduğu saptanmıştır.

Klinik öncesi çalışmalarda sitagliptinin genotoksik olduğu gösterilmemiştir. Sitagliptin farelerde karsinojenik değildir. Sıçanlarda insandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde karaciğer adenomları ve karsinomlarının insidansında artış görülmüştür. Karaciğer toksisitesinin sıçanlarda hepatik neoplazi indüksiyonuyla ilişkili olduğu gösterildiğinden, sıçanlarda karaciğer tümörlerinin insidansındaki bu artış bu yüksek dozda muhtemelen kronik hepatik toksisiteye kıyasla sekonderdir. Yüksek güvenlilik aralığı (hiç etki saptanmayan bu düzeyde 19 kat) nedeniyle, bu neoplastik değişikliklerin insanlar için önemli olduğu düşünülmemektedir.

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme süresince sitagliptin verilen erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyle ilgili hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir doğum öncesi/sonrası gelişim çalışmasında istenmeyen etkiler görülmemiştir.

Üreme toksisitesi çalışmaları insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde sıçanların yavrularında fetal kaburga malformasyonlarının (kaburgalar yok, hipoplastik ve dalgalı kaburga) insidansında tedaviye bağlı hafif bir artış gözlenmiştir. Tavşanlarda insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde maternal toksisite gözlenmiştir. Yüksek güvenlilik aralığı nedeniyle bu bulgular insanlarda üreme yönünden bir riske işaret etmemektedir. Sitagliptin emziren sıçanların sütüne önemli miktarlarda geçer (süt/plazma oranı: 4:1).

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.