JANUVIA 100 mg 28 film tablet { 8699636090138 } Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

Sitagliptin Tip II diyabet hastalarında;

• Diyet ve egzersizle birlikte metforminin tek başına yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumda metforminle kombine kullanılarak glisemik kontrolü geliştirmek,

• Diyet ve egzersizle birlikte maksimal tolere edilebilir dozda sülfonilürenin tek başına yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumda ve metforminin kontrendikasyonlar veya intolerans nedeni ile uygun olmadığı durumlarda sülfonilüre ile kombine kullanımda glisemik kontrolü geliştirmek,

• Diyet ve egzersizle birlikte ikili sülfonilüre + metformin tedavisinin yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumlarda sitagliptinin sülfonilüre ve metformin ile kombine kullanılarak glisemik kontrolü geliştirmek,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

Sitagliptin günde tek doz 100 mg olarak uygulanır. Metformin dozu korunmalı ve sitagliptin eş zamanlı olarak verilmelidir.

Sitagliptin sülfonilüre ile ya da insülin ile kombine olarak kullanıldığında, sülfonilürenin neden olabileceği hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilürenin ya da insülinin dozunu düşürmek düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4).

Eğer sitagliptinin bir dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz ilacı almalıdır. Aynı gün içinde çift doz alınmamalıdır.

Uygulama şekli

Sitagliptin yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerensi > 50 ml/dak) doz ayarlaması yapmaya gerek yoktur.

Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sitagliptin ile klinik çalışma deneyimi sınırlıdır. Bu nedenle bu hasta popülasyonunda sitagliptin kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılmış klinik çalışma bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyon

18 yaşından küçük çocuklarda sitagliptinin etkililik ve güvenliliğine dair yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel uyarılar

Tip I diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidozu olan hastaların tedavisinde kullanılmamalıdır.

Diğer anti-hiperglisemik ajanlarla kombine edilerek kullanıldığında hipoglisemi Sitagliptin ile monoterapi ve hipoglisemiye sebep olup olmadığı bilinmeyen (ör. metformin) ajanlarla beraber kombine tedavide, oluşan hipoglisemi oranı, plasebo alan hastalarda oluşan hipoglisemi oranıyla benzer bulunmuştur. Sitagliptin, sülfonilüre ile ya da insülinle yapılan tedaviye eklendiğinde, hipogliseminin sıklığı plasebo grubuna göre daha fazla olarak bulunmuştur (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük dozda sülfonilüre ya da insülin kullanımı düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda deneyim sınırlı olduğundan bu hastalar sitagliptin ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 5.2).

Hipersensitivite reaksiyonları

Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası ciddi hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar anaflaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu dahil eksfoliyatif deri reaksiyonlarıdır. Reaksiyonların başlangıcı sitagliptin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk 3 ayda, bazıları ilk dozdan sonra görülmüştür. Eğer bir hipersensitivite reaksiyonundan şüpheleniliyorsa sitagliptin kullanımına devam edilmemeli, reaksiyonların diğer potansiyel nedenleri değerlendirilmeli ve gerekiyorsa alternatif bir diyabet tedavisine başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Pankreatit

Sitagliptin kullanan hastalarda pazarlama sonrası spontan olarak bildirilen akut pankreatit olguları bildirilmiştir. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomları açısından bilgilendirilmelidir: persistan, şiddetli abdominal ağrı. Sitagliptin tedavisine son verildikten sonra pankreatit gözlemlenmiştir (ek tedaviyle ya da ek tedavisiz); ama nekrotizan ya da hemorajik pankreatitin çok nadir vakaları ve/veya ölüm bildirilmiştir. Pankreatit şüphesi varsa, JANUVIA ya da diğer potansiyel şüpheli tedaviler bırakılmalıdır.

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların sitagliptin üzerine etkileri

Aşağıdaki klinik verilerde sitagliptin ile birlikte uygulanan ilaçların klinik olarak anlamlı etkileşim oluşturma riskinin düşük olduğu belirtilmektedir.

Metformin: 50 mg sitagliptinin günde 2 defa çoklu dozlarda 1000 mg metformin ile beraber kullanımı, tip II diyabetli hastalarda metforminin farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmemiştir.

Siklosporin: P-glikoproteinin potent bir probe inhibitörü olan, oral yoldan tek doz 600 mg siklosporinin ve yine oral yoldan tek doz 100 mg sitagliptin ile birlikte alınması sitagliptinin EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla yaklaşık %29 ve %68 oranında artmıştır. Sitagliptinin farmakokinetik özelliklerinde gözlenen bu orta derece değişikliklerin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Sitagliptinin renal klerensi anlamlı olarak değişmemiştir. Bu nedenle diğer p-glikoprotein inhibitörleri ile de anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.

In vitro çalışmalar sitagliptinin sınırlı metabolizmasından sorumlu olan primer enzimin CYP2C8’in katkısıyla CYP3A4 olduğunu göstermiştir. Renal fonksiyonları normal olan hastalarda metabolizma (CYP3A4 yoluyla metabolizma dahil), sitagliptin klerensinde küçük rol oynamaktadır. Ciddi renal yetmezliği veya son evre renal hastalığı (SERH) olan hastalarda metabolizma sitagliptin eliminasyonunda daha önemli rol oynamaktadır. Bu nedenle ciddi renal yetmezliği veya son evre renal hastalığı (SERH) olanlarda potent CYP3A4 inhibitörlerinin (ör: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromisin) sitagliptin farmakokinetiğini değiştirme olasılığı vardır. CYP3A4 inhibitörlerinin renal yetmezliği olan hastalardaki etkisi herhangi bir klinik çalışmada değerlendirilmemiştir.

In vitro transport çalışmaları sitagliptinin p-glikoprotein ve OAT3’ün (organik anyon taşıyıcısı-3) substratı olduğunu göstermiştir. Klinik olarak anlamlı etkileşim riskinin düşük olmasına rağmen, OAT3 aracılığıyla taşınan sitagliptin probenesid tarafından in vitro olarak inhibe edilmiştir. OAT3 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı in vivo olarak incelenmemiştir.

Sitagliptinin diğer ilaçlar üzerine etkileri

In vitro veriler sitagliptinin CYP450 izoenzimlerini inhibe etmediğini ve indüklemediğini göstermiştir. Klinik çalışmalarda, sitagliptinin; metformin, gliburid, simvastatin, rosiglitazon, varfarin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetik özelliklerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığı saptanmıştır. Bu çalışmalar CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ve organik katyonik taşıcıların (OKT) substratları ile ilaç etkileşimlerine neden olma eğiliminin düşük olduğunu gösteren in vivo kanıtlar sağlamıştır.

Sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonları üzerine etkisi azdır ve in vivo olarak p-glikoproteinin hafif inhibitörü olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

JANUVIA’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. JANUVIA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Organogenez döneminde, sıçanlara oral yoldan 250 mg/kg doza kadar veya tavşanlara 125 mg/kg’a kadar verilen sitagliptin teratojenik değildir (önerilen günlük 100 mg’lık yetişkin dozu temel alınarak, insanın 20 ve 30 defaya kadar maruz kaldığı dozdur).

Sıçanlarda oral yoldan günde 1000 mg/kg (önerilen günlük 100 mg’lık yetişkin dozu temel alınarak insanın yaklaşık 100 defa maruz kaldığı doz) doz alımında fetal göğüs kafesi malformasyonlarının (kaburgaların oluşmaması, hipoplastik ve kıvrımlı kaburga) sıklığında hafif artış saptanmıştır.

Hamilelerde yeterli sayıda ve kontrollü yapılmış çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle Sitagliptinin hamilelerdeki güvenliliği bilinmemektedir. Sitagliptin diğer oral antihiperglisemik ilaçlar gibi gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Yeni doğan sıçanlarda oral yoldan günlük 1000 mg/kg doz verildiğinde her iki cinsiyette emzirme sonlandırılmadan önce ortalama vücut ağırlıklarının hafifçe düştüğü, erkek sıçanlarda ise emzirme sonlandırıldıktan sonra vücut ağırlıklarının arttığı gözlenmiştir. Ancak hayvan üreme çalışmaları, insanların oluşturacağı cevaplar için daima ön bir ölçü oluşturmayabilir.

Sitagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, sitagliptinin sütle atıldığını göstermektedir. JANUVIA laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

İki yıla kadar devam eden 11 büyük klinik çalışmada, 3200’den fazla hasta tek başına veya metformin veya bir sülfonilüre (metformin ile birlikte veya hariç) veya bir PPARy ajanı (metformin ile birlikte veya hariç), insülin (metformin ile birlikte veya hariç) ile kombine olarak günde bir kez sitagliptin 100 mg almıştır. Bu çalışmalardan 9’unun birleştirildiği bir analizde, ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı günde 100 mg ile %0.8 ve diğer tedavilerde %1.5’di. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda, kontrolle tedavi edilen hastalara göre daha sık (>%0.2 ve fark >1 hasta) ortaya çıkan, ilaca bağlı olduğu kabul edilmiş istenmeyen reaksiyon bildirilmemiştir.

Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda, plaseboyla tedavi edilen hastalara göre daha sık (>%0.2 ve fark >1 hasta) bildirilen, ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonlar aşağıda Tablo 1’de sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmiştir:

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, < 1/100); seyrek (> 1/10000, < 1/1000) ve çok seyrek (< 1/10000).

Tablo 1. Plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda tanımlanan istenmeyen reaksiyon sıklığı

JANUVIA’nın monoterapi şeklinde ve sitagliptinin metformin ve/veya bir PPARy ajan ile kombine tedavinin bir parçası olarak uygulandığı klinik çalışmalarda, sitaliptin ile bildirilen hipoglisemi oranları plasebo alan hastalardaki oranlarla benzerdi.

1Metformin ile kombine günde tek doz sitagliptin 100 mg ile yapılan 24 haftalık plasebo-kontrollü çalışmada, sitagliptin/metformin ile tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonların sıklığı plasebo/metformin ile tedavi edilen hastalarda oluşan istenmeyen reaksiyon sıklığı ile karşılaştırıldığında oranlar sırasıyla %9.3 ve %10.1 olarak bulunmuştur.

Günde tek doz sitagliptin 100 mg ile metformin kombine olarak kullanıldığı 1 yıllık ek bir çalışmada, sitagliptin/metformin ile tedavi edilen hastalarda ve sülfonilüre/metformin ile

tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonların insidansı sırasıyla %14.5 ve %30.3 olarak bulunmuştur.

Sitagliptin/metformini bir sülfonilüre ajan/metformin ile karşılaştıran 1 yıla kadar devam eden birleştirilmiş çalışmalarda, sitagliptin 100 mg ile tedavi edilen hastalarda sülfonilüre ajan alan hastalara göre daha yüksek sıklıkta (> %0.2 ve fark > 1 hasta) bildirilen, ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir:

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Anoreksi (yaygın olmayan)

Araştırmalar:

Kilo kaybı (yaygın olmayan).

2 Glimepirid ile kombine günde tek doz alınan sitagliptin 100 mg ile yapılan 24 haftalık bu çalışmada, sitagliptin/glimepirid ile tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu düşünülen istenmeyen reaksiyonların sıklığı plasebo/glimepirid ile tedavi edilen hastalarda oluşan istenmeyen reaksiyon sıklığı ile karşılaştırıldığında oranlar sırasıyla % 11.3 ve % 6.6 olarak bulunmuştur.

3 Glimepirid ve metformin ile kombine günde tek doz alınan sitagliptin 100 mg ile yapılan 24 haftalık bu çalışmada, glimepirid/metformin ile kombine sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu düşünülen istenmeyen reaksiyonların sıklığı glimepirid/metformin ile kombine plasebo ile tedavi edilen hastalarda oluşan istenmeyen reaksiyon sıklığı ile karşılaştırıldığında oranlar sırasıyla % 18.1 ve % 7.1 olarak bulunmuştur.

4İnsülin tedavisine (metformin ile birlikte veya metformin olmaksızın) ilave tedavi olarak günde bir kez sitagliptin 100 mg’yi inceleyen bu 24 haftalık çalışmada, sitagliptin/insülin (metformin ile birlikte veya metformin olmaksızın) ile tedavi edilen hastalarda bildirilen, ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonların insidansı plasebo/insülin (metformin ile birlikte veya metformin olmaksızın) tedavisine kıyasla sırasıyla %15.5 ve %8.5’di. Bu çalışmada sitagliptin/insülin tedavisi alan hastaların %0.9’u ve plasebo/insülin tedavisi alan hastaların %0.0’ı tedaviyi ilaca bağlı kabul edilen istenmeyen reaksiyonlar nedeniyle bırakmıştır.

Ayrıca, tek başına günde 100 mg sitagliptini plaseboya göre inceleyen 24 haftaya kadar devam eden monoterapi çalışmalarında, sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre daha yüksek sıklıkta (> %0.2 ve fark > 1 hasta) bildirilen, ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonlar baş ağrısı, hipoglisemi, konstipasyon ve baş dönmesidir.

Yukarıda belirtilen ilaca bağlı istenmeyen olaylara ek olarak, ilaçla nedensel ilişkiden bağımsız olarak bildirilen ve sitagliptin ile tedavi edilen hastaların en az %5’inde ve daha yaygın olarak ortaya çıkan istenmeyen olaylar üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjittir. İlaçla nedensel ilişkiden bağımsız olarak bildirilen ve sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda daha sık görülen (%5 düzeyine ulaşmayan ancak kontrol grubuna göre sitagliptin ile >%0.5 daha yüksek sıklıkla ortaya çıkan) istenmeyen olaylar osteoartrit ve ekstremite ağrısıdır.

Günde iki kez uygulanan sitagliptin ve metformin ile başlangıç kombinasyon tedavisini inceleyen 24 haftalık bir çalışmada (sitagliptin/metformin 50 mg/500 mg veya 50 mg/1000 mg), sitagliptin ve metformin kombinasyonuyla tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonların genel insidansı plaseboya kıyasla sırasıyla %14.0 ve %9.7’ydi. Sitagliptin ve metformin kombinasyonuyla tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonların genel insidansı tek başına metforminin insidansıyla benzer (her biri %14.0) ve tek başına sitagliptinin insidansından (%6.7) daha yüksekti. Tek başına sitagliptine göre farklar ağırlıklı olarak gastrointestinal istenmeyen reaksiyonlardan kaynaklanmıştır.

Klinik çalışmalarda nötrofillerde artışa bağlı olarak beyaz hücre sayısında (WBC) küçük bir artış görülmüştür (plaseboya göre yaklaşık 200 hücre/mikrol fark; başlangıçtaki ortalama WBC yaklaşık 6600 hücre/mikrol). Bu bulgu tüm çalışmalarda olmasa da çoğunda gözlenmiştir. Laboratuvar parametrelerindeki bu değişiklik klinik yönden önemli kabul edilmemektedir.

JANUVIA tedavisiyle yaşamsal bulgularda veya EKG’de (QTc aralığı dahil) klinik yönden anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyim:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı bireylerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, 800 mg’a kadar alınan sitagliptinin tek başına kullanımı genellikle iyi tolere edilmektedir. 800 mg doz sitagliptin kullanılarak yapılan bir çalışmada QTc deki minimal artışlar klinik açıdan önemli görülmemiştir. İnsanlarda 800 mg doz üzerinde çalışmalar yapılmamıştır. Faz I çoklu-doz çalışmalarında, 10 güne varan sürelerle günde 600 mg’ye kadar ve 28 güne varan sürelerle günde 400 mg dozlarıyla uygulanan sitagliptin ile doza bağlı klinik istenmeyen reaksiyonlar gözlenmemiştir.

Aşırı doz alımında, bilinen genel yöntemlerle destekleyici tedaviler yapılmalıdır, örneğin: gastrointestinal kanaldan emilmemiş olan materyalin uzaklaştırılması, klinik olarak içinde elektrokardiyogram (EKG)’yi de içeren takipler yapılmalı ve eğer gerekirse hastanede destek tedavisi uygulanmalıdır.

Sitagliptin az miktarda diyaliz edilebilir. Klinik çalışmalarda, 3 ile 4 saatlik hemodiyaliz işlemi sonrası, verilen dozun yaklaşık % 13.5’inin uzaklaştırılmış olduğu saptanmıştır. Uzun süreli hemodiyaliz eğer klinik olarak uygun ise yapılabilir. Sitagliptinin periton diyalizi ile diyaliz edilip edilmeyeceği bilinmemektedir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.