4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

JARDIANCE, erişkinlerde, yeterli kontrol sağlanamayan Tip-2 diyabetes mellitus tedavisinde, diyet ve egzersizle birlikte;

İntolerans nedeniyle metformin kullanımının uygun bulunmadığı durumlarda monoterapi olarak

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Diyabet tedavisinde, monoterapi şeklinde veya diğer ilaçlarla kombinasyonu şeklinde ekleme tedavisi olarak önerilen başlangıç dozu, günde bir kez 10 mg empagliflozindir. Günde bir kez empagliflozin 10 mg dozu tolere eden eGFR değerleri ≥60 mL/dk/1,73 m2 olan ve daha sıkı bir glisemik kontrole ihtiyaç duyan hastalarda, doz, günde bir kez 25 mg'a yükseltilebilir. Maksimum günlük doz 25 mg'dır (Bkz. Aşağıdaki bilgiler ve Bölüm 4.4).

Empagliflozin, bir sülfonilüre veya insülinle kombine şekilde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre veya insülin dozunun düşürülmesi düşünülebilir (Bkz. Bölüm

4.5 ve Bölüm 4.8).

Uygulama şekli:

Tabletler yiyeceklerle birlikte veya yiyeceklerden ayrı olarak alınabilir. Bütün olarak su ile yutulmalıdır. Eğer bir doz atlanırsa hatırlar hatırlamaz alınmalıdır. Aynı gün içinde iki doz alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Tip-2 diyabetes mellitus hastalarında, empagliflozinin glisemik etkililiği renal fonksiyonlara bağlıdır. Standart tedaviye ek olarak kardiyovasküler riskin azaltılması için, eGFR 60 ml/dk/1,73 m2'nin altında olan hastalarda günde bir kez 10 mg empagliflozin dozu kullanılmalıdır (Bkz. Tablo 1). Empagliflozinin glisemik düşürücü etkililiği, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda azaldığı ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda muhtemelen bulunmadığı için, daha fazla glisemik kontrol gerekiyorsa, diğer anti- hiperglisemik ajanların eklenmesi düşünülmelidir. eGFR veya CrCl değerlerine göre doz ayarlama önerileri için Tablo 1'e bakınız.

Tablo1: Doz ayarlama önerileria

Endikasyon	eGFR [ml/dk/1,73 m²] veya CrCL [ml/dk]	Toplam günlük doz
Tip 2 diyabetes mellitus	≥60	10 mg empagliflozin ile başlanır 10 mg empagliflozini tolere eden ve ek glisemik kontrol gerektiren hastalarda, doz 25 mg empagliflozine artırılabilir.
	45 ila <60	10 mg empagliflozin ile başlanır Halihazırda JARDIANCE kullanmakta olan hastalarda 10 mg empagliflozin ile devam edilir.
	30 ila <45	10 mg empagliflozin ile başlanır. Halihazırda JARDIANCE kullanmakta olan hastalarda 10 mg empagliflozin ile devam edilir.
	<30	Empagliflozin önerilmemektedir.

a Bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2

b Tip 2 diyabetes mellitus ve tanımlanmış kardiyovasküler hastalığı olanlarda

Empagliflozin, son dönem böbrek hastalarında (ESRD) veya diyalizdeki hastalarda kullanılmamalıdır. Bu hastalarda kullanımı destekleyecek yeterli veri bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.4, 5.1 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalarda empagliflozin maruziyeti artar. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır, bu nedenle bu hastalarda kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Empagliflozinin çocuklarda ve ergenlerde etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaş nedeniyle herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. 75 yaş ve üzerindeki hastalarda hacim azalması riskinin arttığı dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Empagliflozin dahil, SGLT-2 inhibitörleri ile tedavi edilen diabetes mellitus hastalarında, hayati tehlike oluşturan ve fatal vakaları da içeren ketoasidoz vakaları seyrek olarak bildirilmiştir. Bazı hastalarda ketoasidoz, kan glikoz değerlerinde sadece orta düzeyde (14 mmol/L'nin (250 mg/dL) altında) bir yükselme şeklinde ortaya çıkan atipik bir tablo şeklinde görülmüştür. Ketoasidoz vakalarının ortaya çıkma olasılığının, daha yüksek empagliflozinin dozlarıyla artıp artmadığı bilinmemektedir.

Bulantı, kusma, anoreksi, abdominal ağrı, aşırı susama, nefes almakta güçlük, konfüzyon, olağandışı yorgunluk veya uyku hali gibi spesifik olmayan semptomların görülmesi halinde, ketoasidoz riski düşünülmelidir. Bu semptomlar ortaya çıkarsa, hasta, kan şekeri düzeyi ne olursa olsun, derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.

Ketoasidoz şüphesi bulunan veya ketoasidoz tanısı konan hastalarda, empagliflozin tedavisi derhal sonlandırılmalıdır.

Majör cerrahi işlemler veya akut ciddi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılmış hastalarda tedaviye ara verilmelidir. Bu hastalarda ketonların izlenmesi önerilmektedir. Kan keton düzeylerinin ölçülmesi idrar ölçümlerine tercih edilmelidir. Keton düzeyleri normale döndükten ve hastanın durumu stabilize edildikten sonra empagliflozin tedavisi yeniden başlatılabilir.

Empagliflozin tedavisine başlamadan önce, hastanın geçmişindeki ketoasidoza yatkınlık yaratan faktörler dikkate alınmalıdır.

Ketoasidoz riski daha yüksek olan hastalar arasında, beta hücre fonksiyonu rezervi düşük olan hastalar (Örneğin, C-peptid düzeyi düşük tip-2 diyabet hastaları veya erişkinlerde latent otoimmün diyabeti olanlar veya pankreatit öyküsü olan hastalar), besin alımının kısıtlanmasına veya şiddetli dehidratasyona neden olan durumlara sahip hastalar, insülin dozları azaltılmış hastalar ve akut hastalık, cerrahi veya alkol bağımlılığına bağlı olarak insülin gereksinimleri artmış hastalar bulunur. Bu hastalarda, SGLT-2 inhibitörleri dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Daha önce SGLT-2 inhibitör tedavisi uygulanırken ketoasidoz görülen hastalarda, başka bir tetikleyici faktör net olarak tanımlanıp çözümlenmedikçe, SGLT-2 inhibitör tedavisine yeniden başlanması önerilmez.

JARDIANCE, Tip 1 diyabet hastalarının tedavisi için kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, insülin tedavisine ek olarak 10 mg ve 25 mg empagliflozin ile tedavi edilen Tip I diyabet hastalarında, plaseboya göre DKA'nın ortaya çıkma sıklığının arttığını göstermiştir.

Renal yetmezlik

Tip 2 diabetes mellitus endikasyonu için, eGFR<60 mL/dk/1,73 m2 veya CrCl<60 mL/dk olan hastalarda günlük empagliflozin dozu 10 mg ile sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.2). eGFR<30 mL/dk/1,73 m2 veya CrCl<30 mL/dk olduğunda empagliflozin önerilmemektedir.

Empagliflozin, son dönem böbrek yetmezliği hastalarında veya diyalizdeki hastalarda kullanılmamalıdır. Bu hastalarda kullanımı destekleyecek yeterli veri bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.2, 5.1 ve 5.2).

Renal fonksiyonların aşağıdaki şekilde değerlendirilmesi önerilir:

Empagliflozin tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak, yani en az yılda bir kez (Bkz. Bölüm 4.2, 5.1 ve 5.2).

Renal fonksiyonlar üzerinde negatif etkisi olabilecek ilaçlarla eş zamanlı herhangi bir

tedaviye başlamadan önce.

Hacim azalması riski

SGLT-2 inhibitörlerinin etki mekanizmasına dayanarak, glikozüriye eşlik eden osmotik diürez, kan basıncında orta dereceli bir düşüşe yol açabilir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan, geçmişinde hipotansiyon öyküsü olup antihipertansif tedavi gören hastalar veya 75 yaş ve üzerindeki hastalar gibi, empagliflozine bağlı kan basıncı düşmesinin risk oluşturabileceği hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Empagliflozin tedavisi gören hastalarda, sıvı kaybına yol açan durumlar varsa (örneğin, gastrointestinal hastalıklar), hacim durumunun (örneğin, fiziksel muayene, kan basıncı ölçümleri, hematokrit dahil laboratuvar testleri) ve elektrolitlerin dikkatle izlenmesi gerekir. Sıvı kaybı düzeltilinceye kadar, empagliflozin tedavisinin geçici olarak durdurulması düşünülmelidir.

Yaşlı hastalar

Empagliflozinin idrarda glikoz atılımı üzerindeki etkileri osmotik diürez ile ilişkilidir, bu durum hidrasyon durumunu etkileyebilir. 75 yaş ve üzerindeki hastalar, hacim azalması açısından daha büyük risk altında olabilirler. Hacim azalması ile ilgili advers etkiler, plasebo ile karşılaştırıldığında, empagliflozin ile tedavi edilen bu grup hastalarda daha fazla bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, sıvı azalmasına yol açabilecek ilaçlarla (örneğin, diüretikler, ACE inhibitörleri) birlikte kullanılması halinde, bu hastaların sıvı alımlarına özel bir dikkat gösterilmelidir.

Komplike idrar yolu enfeksiyonları

Empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, piyelonefrit ve ürosepsis içeren komplike idrar yolu enfeksiyonu vakaları raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Komplike idrar yolu enfeksiyonları olan hastalarda empagliflozin tedavisinin geçici olarak durdurulması düşünülmelidir.

Perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni)

SGLT2 inhibitörü kullanan diyabeti olan kadın ve erkek hastalarda, perineumda nekrotizan

fasiit (Fournier gangreni olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Bu durum, seyrek ama ciddi ve potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir olaydır ve acil cerrahi girişim ve antibiyotik tedavisini gerektirir.

Hastalar, genital veya perineal bölgelerde ağrı, hassasiyet, eritem veya şişlik ile birlikte ateş veya kırıklık semptomlarından bazılarını birlikte hissetmeleri halinde doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır. Ürogenital enfeksiyon veya perineal absenin, nekrotizan fasiitten önce ortaya çıkabileceği akılda tutulmalıdır. Eğer Fournier gangreninden şüphe edilirse, JARDIANCE tedavisi kesilmeli ve derhal tedavi (antibiyotikler ve cerrahi debridman dahil) başlanmalıdır.

Alt ekstremite amputasyonları

Başka bir SGLT2 inhibitörü ile devam eden uzun dönemli klinik çalışmalarda alt ekstremite amputasyon (başlıca, ayak parmağı) vakalarında artış gözlenmiştir. Bu durumun sınıf etkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Tüm diyabet hastalarında olduğu gibi, hastalar rutin olarak koruyucu ayak bakımı üzerine konsülte edilmelidir.

Hepatik hasar

Klinik çalışmalarda empagliflozin ile hepatik hasar vakaları bildirilmiştir. Empagliflozin ile hepatik hasar arasında bir nedensellik ilişkisi tespit edilmemiştir.

Hematokrit yükselmesi

Empagliflozin tedavisi ile hematokritte yükselme gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kronik böbrek hastalığı

Albüminürinin eşlik ettiği veya etmediği kronik böbrek hastalığı (eGFR ≥30 mL/dk/1,73 m2) olan diyabet hastalarında diyabet tedavisi için empagliflozin ile deneyim mevcuttur. Albüminürisi olan hastalar empagliflozin tedavisinden daha fazla yarar görebilir.

İnfiltratif hastalık veya Takotsubo kardiyomiyopatisi

İnfiltratif hastalığı veya Takotsubo kardiyomiyopatisi olan hastalar özel olarak çalışılmamıştır. Bu nedenle, bu hastalarda etkinlik belirlenmemiştir.

İdrar laboratuvar değerlendirmeleri

Etki mekanizmasına bağlı olarak, JARDIANCE alan hastalarda idrarda glikoz testi pozitif çıkacaktır.

1,5-anhidroglusitol (1,5-AG) testi ile etkileşim

SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda glisemik kontrolün değerlendirilmesinde, 1,5-AG ölçümlerinin güvenilir olmaması nedeniyle, glisemik kontrolün 1,5-AG testi ile izlenmesi önerilmez. Glisemik kontrolü izlemek için alternatif yöntemlerin kullanılması önerilir.

Laktoz

Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz- galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum

JARDIANCE her “dozâ€�unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir; yani aslında “sodyum içermezâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diüretikler:

Empagliflozin, tiyazid ve loop diüretiklerin diüretik etkisine ek etki yapabilir, böylece dehidratasyon ve hipotansiyon riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

İnsülin ve insülin salgılatıcılar:

İnsülin ve sülfonilüreler gibi insülin salgılatıcılar hipoglisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, hipoglisemi riskini azaltmak için, empagliflozin ile kombine olarak kullanıldığında insülin veya insülin salgılatıcıların daha düşük dozda kullanılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.8).

Farmakokinetik etkileşimler:

In vitro veriler, insanlarda empagliflozinin primer metabolizma yolunun, üridin 5´- difosfoglukuronoziltransferazlar olan UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ve UGT2B7 aracılığı ile glukuronidasyon olduğunu düşündürmektedir. Empagliflozin bir insan uptake taşıyıcısı olan OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 substratıdır, ancak OAT1 ve OCT2'nin substratı değildir. Empagliflozin, P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) bir substratıdır.

Empagliflozinin, UGT enzimleri ve OAT3'ün bir inhibitörü olan probenesid ile eş zamanlı uygulanması, empagliflozinin pik plazma konsantrasyonlarında (C) % 26 oranında artışla ve konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alanda (EAA) % 53 oranında yükselmeyle sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

UGT indüksiyonunun (örneğin rifampisin veya fenitoin ile indüksiyon) empagliflozin üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. Etkililikte muhtemel bir azalma riski nedeniyle, UGT enzimlerinin bilinen indükleyicileriyle eş zamanlı uygulanması önerilmez. Bu UGT enzimlerinin bir indükleyicisinin birlikte uygulanması gerekiyorsa, JARDIANCE'a yanıtı değerlendirmek için glisemik kontrolün izlenmesi uygundur.

Gemfibrozil (OAT3 ve OATP1B1/B3 taşıyıcılarının bir in vitro inhibitörü) ile yapılan bir etkileşim çalışması, eş zamanlı kullanımı takiben, empagliflozin C değerinin % 15 ve EAA değerinin % 59 oranında arttığını göstermiştir. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Eş zamanlı rifampisin uygulanması ile OATP1B1/1B3 taşıyıcılarının inhibe edilmesi, empagliflozinin C değerinde % 75 ve EAA değerinde % 35 oranında artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Bir P-gp inhibitörü olan verapamil ile birlikte veya verapamil olmaksızın uygulanması halinde, empagliflozin maruziyeti benzerdir. Bu durum, P-gp inhibisyonunun empagliflozin üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

Etkileşim çalışmaları, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, varfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid ve hidroklorotiyazid ile eş zamanlı kullanımlarının, empagliflozinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisinin olmadığını

düşündürmektedir.

Empagliflozinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri:

Empagliflozin renal lityum atılımını artırabilir ve kan lityum seviyesi düşebilir. Empagliflozin başlatıldıktan ve doz değişikliklerinden sonra serum lityum konsantrasyonu daha sık izlenmelidir. Lityum serum konsantrasyonunu izlemek için, hasta lityum reçete eden doktora sevk edilmelidir.

In-vitro çalışmalara dayanarak, empagliflozin, CYP450 izoformlarını inhibe etmez, inaktive etmez veya indüklemez. Empagliflozin UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 veya UGT2B7'yi inhibe etmez. Bu nedenle, majör CYP450 veya UGT izoformlarının empagliflozin ile ve bu enzimlerin substratları ile eş zamanlı uygulanması sonucunda ilaç–ilaç etkileşmesi beklenmez.

Empagliflozin terapötik dozlarda P-gp'yi inhibe etmez. In-vitro çalışmalara dayanarak, empagliflozinin P-gp substratları ile etkileşmesi beklenmez. Bir P-gp substratı olan digoksinin empagliflozin ile eş zamanlı kullanılması, digoksinin Cdeğerinde % 14 ve EAA değerinde

% 6 oranında artışa yol açmıştır. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmüştür.

Empagliflozin, in vitro koşullarda, klinik olarak anlamlı plazma konsantrasyonlarında, OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 gibi insan uptake taşıyıcılarını inhibe etmez ve bu uptake taşıyıcılarının substratları ile ilaç-ilaç etkileşmesi beklenmez.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen etkileşim çalışmaları, empagliflozinin, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, varfarin, ramipril, digoksin, diüretikler ve oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını düşündürmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C‌

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) JARDIANCE tedavisi sırasında uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanılabilir. Bölüm 4.5'te açıklandığı gibi empagliflozinin, oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir klinik etkisi olmadığı düşünülmektedir.

Gebelik dönemi

JARDIANCE'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal / fetal gelişim / ve-veya / doğum / ve-veya

/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.

Hayvan çalışmaları empagliflozinin geç gestasyon döneminde çok sınırlı bir oranda plasentaya

geçtiğini göstermektedir. Ancak bu çalışmalar, erken embriyonik gelişim dönemi açısından direkt veya indirekt zararlı bir etkiyi işaret etmemektedir. Bununla birlikte, hayvan çalışmaları, postnatal gelişim üzerinde advers etkiler göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bir önlem olarak, gebelik döneminde JARDIANCE kullanımından kaçınılmalıdır.

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. JARDIANCE gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda empagliflozinin süte geçişi ile ilgili bir veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarından elde edilen mevcut toksikolojik veriler, empagliflozinin süte geçtiğini göstermiştir. Yenidoğan/infant açısından bir risk göz ardı edilemez. JARDIANCE emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

JARDIANCE için insan fertilitesi ile ilgili bir çalışma yürütülmemiştir. Hayvan çalışmaları, fertilite ile ilgili direkt veya indirekt zararlı bir etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

JARDIANCE'ın araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi düşüktür. Hastalar, araç ve makine kullanımı sırasında, özellikle JARDIANCE'ı bir sülfonilüre ve/veya insülin ile birlikte alıyorlarsa, ortaya çıkabilecek hipoglisemiden kaçınmak için gerekli önlemleri almaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Tip 2 diabetes mellitus

Empagliflozinin güvenliliğini değerlendirmek üzere tip-2 diyabeti olan toplam 15.582 hasta klinik çalışmalara dahil edilmiştir. Bu hastalardan 10.004 kişi monoterapi olarak veya metformin, bir sülfonilüre, pioglitazon, DPP-4 inhibitörleri veya insülin ile birlikte empagliflozin almıştır.

18-24 hafta süreli, 3.534 hastanın dahil edildiği 6 plasebo kontrollü çalışmada, 1.183 hasta plasebo ile, 2.351 hasta ise empagliflozin ile tedavi edilmiştir. Empagliflozin ile tedavi edilen hastalardaki genel advers olay insidansı plasebo ile benzer bulunmuştur. En sık bildirilen advers reaksiyon, sülfonilüre veya insülin ile birlikte kullanıldığında, hipoglisemidir (“seçilmiş advers reaksiyonların açıklamasıâ€� bölümüne bakınız).



Plasebo kontrollü çalışmalarda empagliflozin alan hastalarda bildirilen ve sistem-organ sınıfına ve MedDRA tercih edilen terimlerine göre sınıflandırılan advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda sunulmuştur (Tablo 2).



Advers reaksiyonlar mutlak sıklık dikkate alınarak listelenmiştir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.,000 ila







<1/100); seyrek (≥1/10.,000 ila <1/1.,000); çok seyrek (<1/10.,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2: Plasebo kontrollü çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers reaksiyonların çizelgeli listesi (MedDRA)

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek
Enfeksiyonlar ve		Vajinal		Perineumda
enfestasyonlar		moniliazis,		nekrotizan
		vulvovajinit,		fasiit
		balanitis ve diğer		(Fournier
		genital		gangreni)
		enfeksiyonlar
		İdrar yolu
		enfeksiyonu
		(piyelonefrit ve
		ürosepsis dahil)
Metabolizma ve	Hipoglisemi	Susama hissi	Diyabetik
beslenme	(sülfonilüre		ketoasidoz*
hastalıkları	veya insülinle
	birlikte
	kullanıldığında)
Vasküler hastalıklar	Hacim azalması
Gastrointestinal hastalıklar		Konstipasyon
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Pirürit (jeneralize) Döküntü	Ürtiker Anjiyoödem
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Ürinasyonda artış	Dizüri		Tübülointerstis yel nefrit
Araştırmalar		Serum lipidlerinde yükselme	Kan kreatinin düzeyinde artış/ Glomerüler Filtrasyon hızında azalma Hematokrit değerinde yükselme

*Bölüm 4.4'e bakınız

Seçilmiş advers etkilerin açıklaması

Hipoglisemi

Hipoglisemi sıklığı, ilgili çalışmalardaki geçmiş tedaviye bağlıdır ve empagliflozin ve plasebo için, monoterapi, metformine ekleme tedavisi, metformin ile birlikte veya birlikte olmayan pioglitazona ekleme tedavisi, linagliptin ve metformine ekleme tedavisi ve standart bakım tedavisine ekleme tedavisinde benzer bulunmuştur. Hipoglisemi sıklığı, daha önce ilaçla tedavi edilmemiş hastalarda, empagliflozinin metforminle kombinasyonu ile empagliflozin ve metformin bileşenlerinden her birinin ayrı ayrı uygulanması karşılaştırıldığında da benzer bulunmuştur.

Metformin ve bir sülfonilüre tedavisine ekleme tedavisi (empagliflozin 10 mg: % 16,1, empagliflozin 25 mg: % 11,5, plasebo: % 8,4), metformin ile birlikte veya birlikte olmayan ve bir sülfonilüre ile birlikte veya birlikte olmayan bazal insülin tedavisine ekleme tedavisi (insülinin ayarlanamadığı ilk 18 haftalık tedavi döneminde empagliflozin 10 mg: % 19,5, empagliflozin 25 mg: % 28,4, plasebo: % 20,6; 78 hafta süreli çalışma boyunca, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg: % 36,1, plasebo: % 35,3) ve metforminle birlikte veya birlikte olmayan MDI (çoklu doz enjeksiyon) insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak kullanıldığında (insülinin ayarlanamadığı ilk 18 haftalık tedavi döneminde empagliflozin 10 mg: % 39,8, empagliflozin 25 mg: % 41,3, plasebo: % 37,2; 52 hafta süreli çalışma boyunca, empagliflozin 10 mg: % 51,1, empagliflozin 25 mg: % 57,7, plasebo: % 58) sıklıklarda artış kaydedilmiştir.

Plasebo ile karşılaştırıldığında, monoterapi, metformin tedavisine ekleme tedavisi, metformin ve bir sülfonilüre tedavisine ekleme tedavisi ve metformin ile birlikte veya birlikte olmayan pioglitazon tedavisine ekleme tedavisi, linagliptin ve metfomin tedavisine ekleme tedavisi, standart bakım tedavisine ilave olarak ve daha önce ilaçla tedavi edilmemiş hastalarda, metformin ile empagliflozin kombinasyonu tedavisi, empagliflozin ve metformin bileşenlerinden her birinin ayrı ayrı uygulanmasıyla yapılan tedavi ile karşılaştırıldığında, majör hipoglisemide bir artış gözlenmemiştir. Metforminle birlikte olan veya birlikte olmayan ve bir sülfonilüre ile birlikte olan veya birlikte olmayan bazal insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak kullanıldığında (insülinin ayarlanamadığı ilk 18 haftalık tedavi döneminde, empagliflozin 10 mg: % 0, empagliflozin 25 mg: % 1,3, plasebo: % 0; 78 hafta süreli çalışma

boyunca, empagliflozin 10 mg: % 0, empagliflozin 25 mg: % 1,3, plasebo: % 0) ve metforminle birlikte veya birlikte olmayan MDI insüline ekleme tedavisi olarak kullanıldığında (insülinin ayarlanamadığı ilk 18 haftalık tedavi döneminde empagliflozin 10 mg: %0,5, empagliflozin 25 mg: %0,5, plasebo: %0,5 ve 52 hafta süreli çalışma boyunca

empagliflozin 10 mg: % 1,6, empagliflozin 25 mg: % 0,5, plasebo: % 1,6) sıklıkta artış kaydedilmiştir.

Vajinal moniliazis, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar, empagliflozin (empagliflozin 10 mg: % 4, empagliflozin 25 mg: % 3,9) ile tedavi edilen hastalarda plaseboya (% 1) göre daha sık bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar, plasebo ile karşılaştırıldığında, empagliflozin ile tedavi edilen kadınlarda daha sık bildirilmiştir. Sıklıktaki farklılıklar erkeklerde daha az belirgindir. Genital sistem enfeksiyonları hafif veya orta şiddettedir.

Ürinasyonda artış

Ürinasyonda artış (önceden tanımlanmış terimler olan pollaküri, poliüri ve noktüri dahil), plaseboya (% 1,4) göre, empagliflozin (empagliflozin 10 mg: % 3,5, empagliflozin 25 mg: %

3,3) ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir. Artmış ürinasyon genellikle hafif veya orta şiddettedir. Bildirilen noktüri sıklığı, empagliflozin ve plasebo için benzerdir (<% 1).

İdrar yolu enfeksiyonu

Advers olay olarak bildirilen idrar yolu enfeksiyonunun genel sıklığı, empagliflozin 25 mg ve plasebo grubunda benzer (% 7 ve % 7,2) ve empagliflozin 10 mg grubunda daha yüksek bulunmuştur (% 8,8). Plaseboya benzer şekilde, empagliflozin grubunda da idrar yolu enfeksiyonları, kronik veya tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu öyküsü bulunan hastalarda daha sık bildirilmiştir. İdrar yolu enfeksiyonlarının şiddeti (hafif, orta, şiddetli), empagliflozin ve plasebo grubundaki hastalarda benzer olmuştur. İdrar yolu enfeksiyonları kadınlarda, empagliflozin ile tedavi edilen grupta plaseboya göre daha sık bildirilirken, erkeklerde bir farklılık gözlenmemiştir.

Hacim azalması

Hacim azalmasının (önceden tanımlanmış terimler olan kan basıncında (ambulatuvar) düşme, sistolik kan basıncında düşme, dehidratasyon, hipotansiyon, hipovolemi, ortostatik hipotansiyon ve senkop dahil) genel sıklığı, empagliflozin (empagliflozin 10 mg: % 0,6, empagliflozin 25 mg: % 0,4) ve plasebo (% 0,3) ile tedavi edilen hastalar arasında benzer bulunmuştur. Hacim azalması olaylarının sıklığı, empagliflozin 10 mg (% 2,3) veya 25 mg (% 4,3) ile tedavi edilen 75 yaş ve üzerindeki hastalarda, plasebo (% 2,1) ile tedavi edilenlere göre artmıştır.

Kan kreatinin düzeyinde yükselme/glomerüler filtrasyon hızında azalma

Kan kreatinin düzeyinde yükselme ve glomerüler filtrasyon hızında azalma olan hastaların genel sıklığı, empagliflozin ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında benzer bulunmuştur (kan kreatininde yükselme: Empagliflozin 10 mg % 0,6, empagliflozin 25 mg % 0,1, plasebo

% 0,5; glomerüler filtrasyon hızında azalma: Empagliflozin 10 mg % 0,1, empagliflozin 25

mg % 0, plasebo % 0,3).

Empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, kreatinin düzeyinde başlangıçtaki yükselmeler ve tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızında başlangıçtaki azalmalar, tedavinin devamı sırasında genellikle geçici özellikte veya ilaç tedavisinin kesilmesinden sonra geri dönüşlü olmuştur.

Bunlarla tutarlı olarak, EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda başlangıçta eGFR düzeyinde bir düşüş (ortalama 3 mL/dk/1,73 m2 ) görülmüştür. Daha sonra, devam eden tedavi sırasında eGFR korunmuştur. Tedavinin kesilmesinden sonra ortalama eGFR başlangıç düzeylerine dönmüştür, bu durum, akut hemodinamik değişikliklerin bu böbrek fonksiyon değişikliklerinde rol oynayabileceğini düşündürür.

Serum lipidlerinde artış

Plasebo karşısında empagliflozin 10 mg ve 25 mg için başlangıca göre ortalama yüzde artışlar sırasıyla şu şekildedir: Total kolesterol, % 3,5'e karşı % 4,9 ve % 5,7; HDL-kolesterol, % 0,4'e karşı % 3,3 ve % 3,6; LDL-kolesterol, % 7,5'e karşı % 9,5 ve % 10,0; trigliseritler, % 10,5'e karşı % 9,2 ve % 9,9.

Hematokrit artışı

Hematokritte başlangıca göre ortalama değişimler, plasebo için % 0,1 karşısında empagliflozin

10 mg ve 25 mg için sırasıyla % 3,4 ve % 3,6 olmuştur. EMPA-REG OUTCOME

çalışmasında, tedavi kesildikten sonra 30 günlük bir izleme dönemini takiben hematokrit değerleri başlangıç değerlerine dönmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Kontrollü klinik çalışmalarda, sağlıklı gönüllülerde empagliflozinin 800 mg'a kadar tek doz uygulaması ve tip-2 diyabeti olan hastalarda günde 100 mg'a kadar çoklu doz uygulaması, herhangi bir toksisiteye neden olmamıştır. Empagliflozin, idrarla glikoz atılımını arttırarak idrar hacminde artışa yol açmıştır. İdrar hacminde gözlenen artış, doza bağımlı değildir ve klinik olarak anlamlı bulunmamıştır. İnsanlarda 800 mg'ın üstündeki dozlarda bir deneyim yoktur.

Tedavi

Doz aşımı halinde, hastanın klinik durumuna uygun bir tedavi başlanmalıdır. Empagliflozinin hemodiyaliz ile uzaklaştırılması çalışılmamıştır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.