5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Lokal anestezikler, amidler ATC kodu: N01BB02

Lidokain, diğer lokal anestezikler gibi, sinir membranı boyunca sodyum iyonlarının içeriye doğru hareketlerini önleyerek sinir lifi boyunca uyarı yayılımının tersinir blokajına neden olur. Amid türevi lokal anesteziklerin sinir membranının sodyum kanalları içinde hareket ettiği düşünülmektedir.

Lokal anestezik ilaçlar aynı zamanda beyin ve kalp kasındaki uyarılabilir membranlarda benzer etkiler gösterir. Eğer aşırı miktarda ilaç hızla sistemik dolaşıma girerse, santral sinir sistemi ve kardiyovasküler sistemlerden doğan toksisite semptomları ve belirtileri gözlenir.

Santral sinir sistemi toksisitesi daha düşük plazma konsantrasyonlarında ortaya çıktığı için genellikle kardiyovasküler etkilerden önce olur. Lokal anesteziklerin kalp üzerindeki doğrudan etkileri yavaş iletim, negatif inotropizm ve en sonunda kalp durmasıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Lidokain topikal uygulama sonrası mukoz membranlardan, solunum yollarından, gastrointestinal sistemden ve hasarlı deri yoluyla emilime uğrar. Pre-sistemik metabolizma

nedeniyle oral uygulamadansonralidokaininy alnızcayaklaşık % 30-35'i sistemik olarak

biyoyararlanıma sahiptir. Emilim oranı ve miktarı uygulanan toplam doza ve ilacın konsantrasyonuna, uygulama alanının özelliğine ve uygulamanın süresine bağlıdır. Genel olarak, topikal uygulanan lokal anesteziklerin emilim oranı intratrakeal ve bronşiyal uygulamalardan çok daha hızlıdır. Karaciğerde biyotransformasyon nedeniyle değişime uğramamış ilacın çok azının dolaşımda görülmesine rağmen lidokain gastrointestinal kanaldan oldukça iyi emilir. Trakeobronşiyal ağaçtan emilim özellikle yüksek olabilir. Laringoskopi sırasında spreyden 10 mg lidokain uygulaması, yaklaşık 20 dakika içinde 1,03 (+/-0,25) mcg/ml ortalama maksimum plazma konsantrasyonları üretmiştir. Üst endoskopi sırasında 50, 100 ve 200 mg lidokain uygulaması, sprey ile uygulamadan 20 dakika sonra sırasıyla 0,49, 0,77 ve 1 mcg/ml maksimum plazma seviyeleri ile sonuçlanmıştır. Bronkoskopi sırasında 118 - 572 mg lidokain (% 4 nebülizörün 2'si olarak) uygulanmasını takiben ortalama maksimum plazma seviyeleri 0,657 – 3,63 mcg/ml olarak bildirilmiştir.

Dağılım:

Lidokainin plazma proteinlerine bağlanması ilaç konsantrasyonuna bağlıdır ve konsantrasyon arttıkça bağlanan fraksiyon azalır. Her ml'deki serbest bazın 1 ila 4 mikrogram konsantrasyonlarında, lidokain'in %60 ila %80'i proteinlere bağlanır. Bağlanma ayrıca alfa-1- asit glikoproteininin plazma konsantrasyonuna da bağlıdır. Plazma proteinlerine bağlanma değişkendir ancak yaklaşık % 65'i alfa-1-asit glikoprotein dahil olmak üzere plazma proteinine bağlanır. Lidokain kan-beyin bariyerini ve plasental bariyeri muhtemelen pasif difüzyonla geçer. Anne sütüne geçmektedir.

Biyotransformasyon:

Lidokain hızlı bir şekilde karaciğer tarafından metabolize edilir. Metabolitler ve değişmemiş ilaç böbrekler yoluyla itrah edilir. Biyotransformasyon, oksidatif N-dealkilasyon, halka hidroksilasyonu, amid bağının ayrılması ve konjugasyonu kapsar. N-dealkilasyon, major biyotransformasyon yolağı ile monoetilglisin ksilid ve glisin ksilidid ortaya çıkar. Bu metabolitlerin farmakolojik/toksikolojik etkileri benzerdir fakat lidokainden daha az güçlüdür. Uygulanan lidokainin yaklaşık % 90'ı çeşitli metabolitler şeklinde ve %10'dan azı değişmeden atılır. İdrardaki temel metabolit 4-hidroksi-2,6-dimetilanilin konjugatıdır.

Eliminasyon:

İ.V. bolus enjeksiyon şeklinde uygulandıktan sonra lidokainin eliminasyon yarı ömrü genellikle 1,5- 2 saattir. Hızlı metabolize olmalarından ötürü farmakokinetikleri karaciğer fonksiyonlarındaki tüm değişikliklere duyarlıdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ilacın yarılanma süresi iki kat veya daha fazla artar.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği lidokainin farmakokinetiğini etkilemez fakat metabolitlerin birikmesine yol açar.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Asidoz, santral sinir sistemi stimulanları ve depresanların kullanılması gibi faktörler lidokainin santral sinir sistemi düzeylerini etkiler ve sistemik etkiler oluşmasına yol açar. Objektif advers belirtilerin her ml'de 6 mikrogram serbest baz üzerinde artan venöz plazma düzeyleri ile belirginliği artar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lidokain iyi bilinen bir etkin maddedir.

Hayvan çalışmalarında yüksek dozlarda lidokain sonrası ortaya çıkan toksisite santral sinir sistemi ve kardiyovasküler sistemler üzerindeki etkilerden oluşmaktadır. Üreme toksisitesi çalışmalarında ilaca bağlı advers etki gözlenmemiştir, lidokain in vitro veya in vivo mutajenisite testlerinde mutajenik potansiyel göstermemiştir. Bu ilaç için terapötik kullanım alanı ve süresinden dolayı lidokain ile kanser çalışmaları yapılmamıştır.

Lidokain ile yapılan genotoksisite testleri mutajenik potansiyele dair bir kanıt göstermemiştir. Lidokainin bir metaboliti olan 2,6-dimetilanilin, bazı genotoksisite testlerinde zayıf aktivite kanıtı göstermiştir. 2,6-dimetilanilin metabolitinin kronik maruziyeti değerlendiren klinik

öncesi toksikoloji çalışmalarındakarsinojenikp otansiyelio lduğu gösterilmiştir. Lidokainin

aralıklı kullanımından hesaplanan maksimum insan maruziyeti ile klinik öncesi çalışmalarda kullanılan maruziyetin karşılaştırıldığı risk değerlendirmeleri klinik kullanım için geniş bir güvenlik aralığını işaret etmektedir.

5 mcg/ml'nin üzerindeki plazma seviyelerinde toksisite belirtileri gözlenmektedir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.