JEVTANA 60 mg/1.5 ml infüzyonluk konsantre çözelti 1 flakon Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Bir ml konsantre 40 mg kabazitaksel içerir.

Her 1.5 ml İnfüzyonluk Konsantre Çözelti 60 mg kabazitaksel içerir.

Çözücünün tamamı ile seyreltilmesi sonrasında, çözeltinin kabazitaksel konsantrasyonu 10 mg/ml’dir

Tek kullanımlık çözücü flakonu 573.3 mg %96’lık etanol içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

İnfüzyonluk konsantre çözelti (steril) ve çözücü Konsantre açık sarı-kahverengimsi sarı renkte yağlı çözeltidir.

Çözücü berrak ve renksiz bir çözeltidir.

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

JEVTANA kullanımı sitotoksik uygulamasında uzmanlaşmış birimlerde ve antikanser kemoterapi kullanımında deneyimli bir hekimin gözetiminde yürütülmelidir. Hipotansiyon ve bronkospazm gibi ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik uygun koşullar ve ekipman hazır bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Premedikasvon

Hipersensitivite riskini ve şiddetini azalmak amacıyla her JEVTANA uygulamasından en az 30 dakika önce aşağıdaki intravenöz ilaçlarla önerilen premedikasyon rejimi uygulanmalıdır:

• antihistaminik (deksklorfeniramin 5 mg ya da difenhidramin 25 mg ya da eşdeğeri),

• kortikosteroid (deksametazon 8 mg ya da eşdeğeri) ve

• H2 antagonisti (ranitidin ya da eşdeğeri) (bkz. bölüm 4.4).

Antiemetik profılaksi önerilir; oral ya da gerektiğinde intravenöz olarak uygulanabilir.

Böbrek yetmezliği gibi komplikasyonların önüne geçmek için, tedavi süresince hastada yeterli hidratasyon sağlanmalıdır.

Pozoloji

Önerilen JEVTANA dozu 25 mg/m2 olup, tedavi boyunca günde 10 mg prednizon ya da prednizolon kombinasyonu ile birlikte, 3 hafta aralıklarla 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Aşağıdaki advers reaksiyonlann görüldüğü hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır (Dereceler, Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Ölçütlerine göre verilmiştir (CTCAE 4.0 -Common Terminology Criteria for Adverse Events)):

Tablo 1 - Kabazitaksel ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonda önerilen doz ayarlaması

20 mg/m2 dozda bu reaksiyonlardan herhangi biri hastada deneyimleniyorsa tedavi kesilmelidir.

Uygulama şekli

JEVTANA yalnızca sitotoksik ilaçların hazırlanması konusunda eğitilmiş personel tarafından hazırlanmalı ve kullanılmalıdır. Ürün, gebe personel tarafından hazırlanmamalıdır. Diğer antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi, JEVTANA çözeltisinin hazırlanması sırasında koruyucu araç kullanımı, kişisel koruyucu ekipman (eldiven vb.) ve hazırlama işlemleri dikkate alınmalıdır. Hazırlama sırasında JEVTANA deri ile temas ettiğinde hemen su ve sabun ile iyice yıkanmalıdır. Mukoza membranlanna teması halinde hemen ve iyice su ile yıkanmalıdır.

İnfüzyonluk konsantre çözeltiyi infüzyon çözeltisine eklemeden önce, her zaman ambalajda tedarik edilen çözücü ile seyreltiniz.

İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanmasında aşağıdaki iki basamaklı seyreltme işlemi aseptik koşullarda yürütülmelidir.

Basamak 1: İnfüzyonluk konsantre çözeltinin tedarik edilen çözücü ile ilk seyreltilmesi işlemi

• JEVTANA konsantre flakonu ve çözücü alınır. Konsantre çözelti flakonu içindeki çözelti berrak olmalıdır.

• Bir enjektör ile çözücü içeriğinin tümü kısmen ters çevrilerek çekilir ve JEVTANA konsantre flakonuna eklenir. Çözücü enjeksiyonu sırasında köpüklenmeyi önlemek için iğne konsantre flakonunun duvanna doğru tutularak yavaşça enjekte edilir.

• Enjektör ve iğne çıkarılır, el ile yavaşça, birkaç kez ters çevrilerek ve berrak/homojen bir çözelti elde edilinceye dek karıştırılır. Bu işlem yaklaşık 45 saniye sürmelidir.

• Çözelti yaklaşık 5 dakika dinlendirilir ve tekrar berrak/homojen olup olmadığı kontrol edilir. Bu sürenin sonunda köpüğün olması normaldir.

Elde edilen konsantre-çözücü karışımı 10 mg/ml kabazitaksel içermektedir (en az 6 ml çekilebilir hacimli). Ardından hemen (1 saat içinde) ikinci basamaktaki seyreltme işlemine geçilir.

Elde edilen konsantre-çözücü karışımı 10 mg/ml kabazitaksel içermektedir (en az 6 ml çekilebilir hacimli). Ardından hemen (1 saat içinde) ikinci basamaktaki seyreltme işlemine geçilir.

Basamak 2: İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanması

• Hasta için gerekli olan doza uygun hacimde ve 10 mg/ml konsantrasyonundaki konsantre-çözücü karışımı dereceli bir enjektör ile çekilir. Örneğin, 45 mg JEVTANA için 4.5 ml konsantre-çözücü karışımı gerekmektedir. Uygun doz için birden fazla konsantre-çözücü flakonu gerekebilir.

• Bu çözelti flakonunun duvarında köpük olabileceğinden enjektör iğnesinin çekilirken ortadan yerleştirilmesi tercih edilir.

• PVC içermeyen infüzyon torbası kullanılır ve çekilen miktar %5 glukoz çözeltisi veya %0.9 (9 mg/ml) sodyum klorür çözeltisi içine alınır. İnfüzyonluk çözeltinin konsantrasyonu 0.10 -0.26 mg/ml olmalıdır.

• Enjektör çıkarılır ve infüzyon poşeti/torbası içeriği el ile döndürülerek karıştırılır.

JEVTANA infüzyonluk çözelti hemen kullanılmalıdır. Bununla birlikte, kullanım sırasındaki saklama süresi bölüm 6.3’de belirtilen özel koşullarda daha uzun olabilir. Tüm parenteral ürünlerde olduğu gibi, elde edilen infüzyonluk çözelti kullanılmadan önce görsel olarak incelenmelidir. İnfüzyonluk çözelti aşırı doymuş olduğundan zaman içinde kristalleşebilir. Bu durumda çözelti kullanılmamalı ve imha edilmelidir.

PVC infüzyon kaplan ve poliüretan infüzyon setleri kullanılmamalıdır.

Uygulama sırasında 0.22 |iin’lil< (0,2 mikrometre olarak da adlandınlır) dahili filtre kullanılması önerilmektedir.

İnfüzyon çözeltisi aşırı doymuş olduğundan zaman içinde kristalleşebilir. Bu durumda çözelti kullanılmamalı ve atılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği:

Kabazitaksel yaygın olarak karaciğerde metabolize olur. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda resmi çalışmalar yürütülmemiştir. Önlem olarak, kabazitaksel karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanmamalıdır (bilirübin > 1 x Normalin Üst Sınırı (ULN), ya da AST ve/veya ALT >1.5 x ULN) (bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Kabazitaksel çok az miktarda böbreklerden atılır. Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi (CLCr): 50-80 ml/dk) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Orta (CLCr: 30-50 ml/dk) derecede böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili veri sınırlıdır ve ciddi böbrek yetmezliği (CLcr <30 ml/dk) veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili veri sınırlıdır; bu nedenle bu hastalarda tedavi dikkatli uygulanmalıdır ve hasta tedavi sırasında yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5. 2).

Pediyatrik popülasyon:

Kabazitakselin çocuklardaki ve 18 yaşın altındaki ergenlerdeki güvenilirliği ve etkinliği saptanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda kabazitaksel için özel bir doz ayarlanması önerilmez, (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kabazitaksel e, diğer taksanlara veya polisorbat 80 dahil ilacın formül asy onunda bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı ciddi aşırı duyarlılık öyküsü

• Nötrofıl sayısının < 1500/mm3 olması

• Hepatik yetmezlik (bilirübin >1 x ULN veya AST ve/veya ALT>1.5 x ULN)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık reaksiyonlan

Tüm hastalara, kabazitaksel infüzyonuna başlamadan önce premedikasyon yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Özellikle ilk ve ikinci infüzyon sırasında olmak üzere hastalar aşın duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. Hipersensitivite reaksiyonlan kabazitaksel infüzyonuna başlanmasından sonra birkaç dakika içinde meydana gelebilir, bu nedenle hipotansiyon ve bronkospazm tedavisi için uygun koşullar ve ekipman hazır bulunmalıdır. Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir ve yaygın döküntü/eritem, hipotansiyon ve bronkospazmı içerebilir. Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlannda kabazitaksel infüzyonu hemen kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Aşın duyarlılık reaksiyonu görülen hastalarda JEVTANA tedavisi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Nötropeni riski

Kabazitaksel tedavisi gören hastalar, Amerikan Klinik Onkoloji Demeği (ASCO) ve/veya güncel kurumsal kılavuzlara göre nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik infeksiyon) riskinin düşürülmesi için profilaktik G-CSF alabilir. Klinik özellikleri açısından yüksek riskli olan (>65 yaş, zayıf performans düzeyi, önceden geçirilmiş febril nötropeni, önceden yapılan yoğun radyasyon uygulamalan, zayıf beslenme düzeyi veya eşlik eden diğer ciddi hastalıklar) ve bu özellikleri nedeniyle uzamış nötropeninin komplikasyonlanna daha yatkın olan hastalarda, G-CSF ile primer profılaksi düşünülmelidir. G-CSF kullanımının nötropeni insidans ve şiddetini sınırladığı gösterilmiştir.

Nötropeni kabazitaksel tedavisinde görülen en yaygın advers reaksiyondur (bkz. bölüm 4.8). İlk siklus boyunca haftalık olarak ve daha sonraki siklusların başında tam kan sayımının izlenmesi gerekir; buna göre gerektiğinde doz ayarlaması yapılır.

Febril nötropeni ya da uygun tedaviye karşın uzamış nötropeni durumunda doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Ancak hastanın nötrofıl sayısı 1500/mm3 ve üzerine çıktığında tedaviye tekrar başlanır (bkz. bölüm 4.3).

Bulantı, kusma, diyare ve dehidratasyon riski

Kabazitaksel uygulamasının ardından diyare gelişen hastalar, yaygın kullanılan antidiyareik ilaçlarla tedavi edilmelidir. Hastanın rehidratasyonu için uygun önlemler alınmalıdır. Diyare, önceden abdominopelvik radyasyon uygulanmış olan hastalarda daha sık görülebilir. Dehidratasyon 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha sıktır. Hastaların rehidratasyonu ve başta potasyum olmak üzere, serum elektrolit düzeylerinin takibi ve düzeltilmesi için gereken önlemler alınmalıdır. Derece >3 diyarede tedavinin ertelenmesi ya da doz azaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.2). Bulantı ve kusması olan hastalar yaygın kullanılan antiemetiklerle tedavi edilebilir.

Periferik nöropati

Kabazitaksel alan hastalarda, periferik nöropati, periferik duyusal nöropati (örn. paresteziler, dizesteziler) ve periferik motor nöropati olguları bildirilmiştir. Kabazitaksel tedavisi alan hastalar, ağrı, yanma, karıncalanma, uyuşma veya kuvvetsizlik gibi nöropati semptomlarının gelişmesi halinde, tedaviye devam etmeden önce doktorlarını bu durum hakkında bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Nöropatinin varlığı veya ilerleyip ilerlemediği, her tedaviden önce hekim tarafından değerlendirilmelidir. Tedavi, semptomlar düzelene kadar ertelenmelidir. Persistan derece > 2 periferik nöropatide, kabazitaksel dozu 25 mg/m ’den 20 mg/m ’ye düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği riski

Sepsis, diyareye bağlı ciddi dehidratasyon, kusma ve obstrüktif üropati ile ilişkili renal bozukluklar bildirilmiştir. Ölümcül sonlanımları olan olgular da olmak üzere böbrek yetmezliği gözlenmiştir. Bu durumda, nedenin saptanması için uygun önlemler alınmalı ve gözlenmesi durumunda hasta yoğun biçimde tedavi edilmelidir. Böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

Kabazitakselle tedavi sırasında yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Hastalar, günlük idrar çıkışında anlamlı bir değişiklik olması halinde bu durumu hemen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Serum kreatinini, başlangıçta, her kan sayımında ve hastanın idrar çıkışında bir değişiklik olduğunu bildirmesi halinde ölçülmelidir. Kabazitaksel tedavisi > Evre 3 CTCAE

4.0 böbrek yetmezliği gelişmesi halinde kesilmelidir.

Kardiyak aritmi riski

En sık taşikardi ve atrial fibrilasyon olmak üzere, kardiyak aritmiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm

4.8).

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) nötropeni veya febril nötropeni dahil olmak üzere bazı advers reaksiyonlar daha fazla görülebilir (bkz. bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

JEVTANA tedavisi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.3). Kabazitaksel büyük oranda karaciğerde metabolize edilir ve karaciğer yetmezliği, kabazitaksel konsantrasyonlarını artırabilir (bkz. bölüm 5.2)

Karaciğer yetmezliği, JEVTANA ile aynı sınıfta yer alan diğer ilaçlarla tedavi edilen hastalarda ağır ve yaşamı tehdit eden komplikasyonların ortaya çıkma riskini artırır. JEVTANA karaciğer yetmezliği olan hastalara (total bilirübin > ULN veya AST ve/veya ALT > 1.5 x ULN) verilmemelidir.

Anemisi olan hastalar

Hemoglobin düzeyi <10 g/dl olan hastalarda dikkatli olunmalı ve klinik olarak gereken uygun önlemler alınmalıdır.

Etkileşmeler

Kabazitakselin plazma konsantrasyonlarını yükseltebileceklerinden, güçlü CYP3A4

inhibitörlerinin birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Kabazitakselin plazma konsantrasyonlarını düşürebileceklerinden, güçlü CYP3A4

indükleyicilerinin birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Yardımcı maddeler:

Çözücü, 14 ml bira veya 6 ml şaraba eşdeğer olmak üzere 573.3 mg %96’lık (15% v/v) etanol içerir.

Alkolizm sorunu olanlar için zararlıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

In vitro çalışmalar kabazitakselin esas olarak CYP3A (%80-90) enzimi ile metabolize olduğunu ve CYP3 A enzimini inhibe ettiğini göstermiştir.

CYP3 A inhibitörleri

Kabazitakselle formel ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmadığından, güçlü CYP3A

inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfmavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin, vorikonazol) kabazitaksel konsantrasyonlarını artırması beklenir. Bu nedenle, güçlü CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. CYP3A’nm orta derecedeki inhibitörleriyle birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

CYP3 A indükleyicileri

Kabazitakselle formel ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmadığından, güçlü CYP3A

indüktörlerinin (örn. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) kabazitaksel konsantrasyonlarını azaltması beklenir. Bu nedenle, güçlü CYP3A

indüktörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Buna ek olarak, hastalann St. John’s Wort (Sarı kantaron) kullanımından da kaçınmalan gerekir.

Aşılamalar

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Kabazitakselin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılması önerilmez.

Gebelik dönemi

Kabazitakselin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan klinik dışı çalışmalarda, insanlara önerilen dozlarda beklenenden anlamlı olarak daha düşük maruziyet dozlarında, kabazitakselin embriyotoksik, fetotoksik ve düşüğe yol açıcı etki gösterdiği ve kabazitakselin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir, (bkz. bölüm 5.3). Diğer sitotoksik tıbbi ürünler gibi kabazitaksel de, ürüne maruz kalan gebe kadınlarda fetüse zarar verebilir.

Kabazitakselin gebelik sırasında kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda mevcut farmakokinetik veriler kabazitaksel ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Bebek üzerindeki risk dışlanamaz. Kabazitaksel emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

Hayvan çalışmaları kabazitakselin erkek sıçanlarda ve köpeklerde, fertilite üzerinde fonksiyonel bir etkiye neden olmadan üreme sistemini etkilediğini göstermiştir (bkz. bölüm

5.3). Bununla beraber, taksanların farmakolojik etkinliği, genotoksik potansiyeli ve bu sınıftaki çeşitli bileşiklerin hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde gözlenen etkileri göz önünde bulundurulduğunda, insanlarda erkeklerin üreme yeteneği üzerindeki etkisi dışlanamaz.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Prednizon ya da prednizolon ile kombine olarak kullanılan ile çok yaygm görülen (>%10) Derece 1-4 advers reaksiyonlar, anemi, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, diyare, yorgunluk, bulantı, kusma, kabızlık, halsizlik, karın ağnsı, hematüri, sırt ağnsı, iştahsızlık, periferik nöropati (duysal ve motor periferik nöropati), ateş, dispne, tat alma bozukluğu, öksürük, eklem ağnsı ve alopesidir.

Kabazitaksel alan hastalarda yaygın (>%5) olarak görülen derece >3 advers reaksiyonlar, nötropeni, lökopeni, anemi, febril nötropeni, diyare , yorgunluk ve astenidir.

JEVTANA kullanan hastalardan 68’i (% 18.3) ve mitoksantron kullanan hastalardan 18’i (%8.4’ü) advers ilaç reaksiyonu nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. JEVTANA tedavisinin bırakılmasına yol açan en yaygın advers reaksiyon nötropeni ve böbrek yetmezliği olmuştur.

TROPIC Çalışması’nda (n=371) prednizon ya da prednizolon kombinasyonunda JEVTANA ile bildirilen advers reaksiyonlar ve hematolojik anormallikler, sıklıkları ile birlikte aşağıda sunulmaktadır.

Sıklık şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:

Septik şok, sepsis,selülit, idrar yolu enfeksiyonu, influenza,sistit,üst solunum yolu enfeksiyonu, Herpes zoster, kandidiyazis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Nötropenia ,Anemia, lökopeni a, trombositopenia Yaygın:

Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın:

Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Anoreksi

Yaygın:

Dehidratasyon, hiperglisemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

Anksiyete, zihin bulanıklığı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Tat alma bozukluğu Yaygın:

Periferik nöropati, periferik duyusal nöropati, başdönmesi, başağrısı, parestezi, letaıji, hipoestezi, siyatik

Göz hastalıkları

Yaygın:

Konjonktivit, gözyaşı artışı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Kulak çınlaması, vertigo

Kardiyak hastalıklar *

Yaygın:

Atriyal fibrilasyon, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Hipotansiyon, derin ven trombozu, hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, ateş basması, kızarma

Solunum, göğüs ve mediastin ile ilgili hastalıklar

Çok yaygın:

Dispne, öksürük Yaygın:

Orofarengeal ağrı, pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Diyare, bulantı, kusma, konstipasyon, karın ağrısı Yaygın:

Dispepsi, üst karın ağrısı, hemoroid, gastroözofageal reflü, rektal kanama, ağız kuruluğu, kannda şişlik

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Alopesi

Yaygın:

Deride kuruluk, eritem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:

Sırt ağrısı, eklem ağrısı Yaygın:

Kol ve bacak ağnsı, kas spazmlan, kas ağrısı, kas-iskelet kaynaklı göğüs ağnsı, böğür ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın:

Hematüri

Yaygın:

Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, dizüri, renal kolik, pollakiüri, hidronefroz, üriner retansiyon, üriner enkontinans, üreter tıkanması

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Yaygın:

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Yorgunluk, halsizlik, ateşlenme Yaygın:

Periferik ödem, mukoza enflamasyonu, ağn, göğüs ağrısı, ödem, titreme, kınklık

Araştırmalar

Yaygın:

Kilo kaybı, aspartat aminotransferaz artışı, transaminaz artışı

a laboratuvar değerleri temelinde * aşağıda aynntılı kısma bkz.

Bazı advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalar Nötropeni ve ilgili klinik olaylar

Derece >3 nötropeni insidansı laboratuvar verilerine göre %81.7’dir. Derece >3 klinik ve febril nötropeni advers reaksiyon insidansı sırasıyla %21.3 ve %7.5’dir.

Nötropenik komplikasyonlar bazı olgularda ölümcül sonlanabilen nötropenik infeksiyonlar (%0.5), nötropenik sepsis (%0.8) ve septik şoku (%1.1) içermektedir.

G-CSF kullanımının nötropeni insidans ve şiddetini sınırladığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Kardiyak hastalıklar ve aritmiler

Kardiyak hastalıklar arasında Bütün Derecelerden olaylar, 6 hastada (%1,6) Derece >3 kardiyak aritminin görüldüğü kabazitaksel grubunda daha sık görülmüştür. Kabazitakselle taşikardi olaylannın hiçbiri Derece >3 değildir. Atriyal fibrilasyon insidansı kabazitaksel grubunda %1,1’dir. Kabazitakselle kalp yetmezliği olaylan daha sık görülmüştür. Kabazitaksel grubunda bir hasta kalp yetmezliğinden ölmüştür. 1 hastada fatal ventriküler fibrilasyon, 2 hastada kardiyak arest bildirilmiştir. Araştıncı tarafından bunların hiçbiri ilişkili bulunmamıştır.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

JEVTANA grubunda bütün derecelerde böbrek yetmezliği %2.2, derece >3 böbrek yetmezliği %1,6 oranında gözlenmiştir.

Araştırmalar

Derece >3 anemi, AST, ALT ve bilirübin artışı insidansı sırasıyla %10.6, %0.7, %0.9 ve %0.6 olmuştur.

Yaslı popülasyon

Prostat kanseri çalışmasında JEVTANA ile tedavi edilen 371 hastadan 240’ı 65 yaş üzerinde olup 70’i 75 yaşından büyüktür.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha genç hastalara göre >%5 daha yüksek oranda bildirilmiştir: yorgunluk, klinik nötropeni, asteni, pireksi, baş dönmesi, üriner sistem infeksiyonu ve dehidrasyon .

65 yaş ve üzerindeki hastalarda genç hastalara göre daha fazla görülen derece >3 advers reaksiyonlar: laboratuvara dayalı nötropeni, klinik nötropeni ve febril nötropeni (bkz. bölüm

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

JEVTANA’nın bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kemik iliği baskılanması ve gastrointestinal bozukluklar gibi advers reaksiyon alevlenmesinden oluşur. Doz aşımında hasta özel bir birime alınmalı ve yakından izlenmelidir. Doz aşımı saptandıktan sonra hastalara hemen terapötik G-CSF uygulanmalıdır. Diğer uygun semptomatik önlemler alınmalıdır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC Kodu: Henüz belirlenmemiştir.

Etki mekanizması

Kabazitaksel bir antineoplastik ilaç olup hücrelerin mikrotübüler ağını bozarak etki göstermektedir. Kabazitaksel tübülüne bağlanır ve mikrotübüllerde tübülinleri bir araya getirirken aynı zamanda ayrışmalarını da baskılar. Bu durum mitotik ve interfaz sellüler işlevlerin inhibisyonuna yol açacak biçimde mikrotübül stabilizasyonuna yola açar.

Farmakodinamik etkiler

Kabazitaksel, farelerde ileri insan tümörü ksenograflarında geniş bir antitümör aktivite göstermiştir. Kabazitaksel dosetaksele duyarlı tümörlere karşı aktiftir. İlave olarak, kabazitaksel dosetaksel dahil olmak üzere kemoterapiye duyarsız tümör modellerinde de aktivite göstermiştir.

Klinik etkinlik ve güvenilirlik

Prednizon ya da prednizolon kombinasyonunda JEVTANA etkinlik ve güvenilirliği, önceden dosetaksel içeren rejim ile tedavi görmüş hormona dirençli metastatik prostat kanseri hastalannda yürütülen randomize, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz IU çalışmasında değerlendirilmiştir.

Toplam 755 hasta en fazla 10 siklus 3 hafta ara ile günde 10 mg oral prednizon ya da

2 2 prednizolon eşliğinde JEVTANA 25 mg/m iv (n=378) ya da mitoksantron 12 mg/m iv

tedavilerine randomize edilmiştir (n=377).

Çalışmaya 18 yaşından büyük, hormona dirençli metastatik prostat kanseri olup RECIST ölçütleri ile ölçülebilir ya da ölçülemeyen hastalığı olup PSA düzeyinde yükselme ya da yeni lezyon saptanmış olan ve Doğu İşbirliği Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 0- 2 arasındaki hastalar katılmıştır. Hastalann nötrofıl sayısı >1500/mm3, trombosit sayısı >100000/mm3, hemoglobin >10 gr/dl, kreatinin <1.5 x ULN, total bilirübin <1 x ULN, AST ve ALT <1.5 x ULN olması istenmiştir.

Son 6 ayda konjestif kalp yetmezliği ya da miyokard enfarktüsü öyküsü olan hastalar ya da kontrolsüz kardiyak aritmi, anjina pektoris ve/veya hipertansiyonu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.

Yaş, ırk ve ECOG performans durumunu (0-2) içeren demografik veriler tedavi grupları arasında dengelenmiştir. JEVTANA grubunda ortalama yaş 68 (46-92)dir.

Medyan siklus sayısı JEVTANA grubunda 6 ve mitoksantron grubunda 4 olmuştur. Çalışma tedavisini tamamlayan (10 siklus) hasta oranı JEVTANA grubunda %29.4 ve karşılaştırma grubunda % 13.5 olmuştur.

Toplam sağkalım JEVTANA grubunda mitoksantron grubuna göre anlamlı derecede uzun bulunmuştur (15.1 aya 12.7 ay); ölüm riskinde mitoksantron grubuna göre %30 azalma saptanmıştır.

Tablo 3 - Hormona dirençli metastatik prostat kanserinde hastalarının tedavisinde

JEVTANA etkinliği

’Cox modeline göre hesaplanan HR; risk oranının l’den küçük olması JEVTANA lehinedir.

Number at Risk Time (Months)

mıto:-:antrnna ___ _ . _ „ , _

+ prednisone J / / 300 1 88 67 11 1

cabazitaxei 3y8 321 231 90 28 4

+ prednisone

Risk altındaki hasta sayısı Zaman(ay)

Şekil 1: Kaplan Meier genel sağkalım eğrileri

Genel sağkalım oranı

JEVTANA kolunda mitoksantron koluna göre anlamlı PFS düzelmesi saptanmıştır, 2.8 (2.43.0) aya 1.4 (1.4-1.7), HR (%95 GA) 0.74 (0.64-0.86), pO.OOOl.

JEVTANA kolunda mitoksantron koluna göre tümör yanıtı oranı anlamlı derecede yüksek bulunmuştur: %14.4 (%95 GA: 9. 6-19. 3) - %4. 4 (%95 GA: 1. 6-7. 2) (p=0. 0005).

JEVTANA kolunda PSA ikincil sonlanımları pozitif bulunmuştur. JEVTANA kolundaki hastalarda 6.4 ay (%95 GA: 5.1-7.3) ve mitoksantron kolundaki hastalarda 3.1 ay (%95 GA: 2.2-4.4) olup HR 0.75 ay (%95 GA: 0.63-0.90) bulunmuştur, p=0.0010. PSA yanıtı JEVTANA kolunda %39.2 (%95 GA: 33.9-44.5) ve mitoksantron kolunda % 17.8 (%95 GA: 13.7-22.0) bulunmuştur (p=0.0002).

5.2. Farmakokinetik özellikler

İleri solid tümör (n=69), metastatik meme kanseri (n=34) ve metastatik prostat kanseri (n=67) hastalannı içeren 170 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yürütülmüştür. Bu hastalar 3 hafta ara ile haftalık 10 -30 mg/m’ dozda kabazitaksel kullanmıştır.

25 mg/m kabazitakselin 1 saatlik IV uygulaması ardından metastatik prostat kanseri hastalannda (n=67) Cmaks 226 ng/ml (Değişim katsayısı (CV): %107) olup, bu değere 1 saatlik infüzyon sonunda ulaşılmıştır (Tmaks). Ortalama EAA 991 ng.saat/ml (CV: %34) olmuştur.

İleri solid tümörü olan hastalarda (n=126) 10- 30 mg/m2 doz aralığında doz oransallığında majör sapma gözlenmemiştir.

Dağılım:

Kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 4870 litre olarak (2640 l/m2 ; medyan BSA 1.84 m2) bulunmuştur.

In vitro, kabazitakselin insanda serum proteinlerine bağlanma oranı %89-92 olup 50000 ng/ml konsantrasyona dek satürasyon sağlanmamıştır. Kabazitaksel esas olarak insanda serum albüminine (%82.0) ve lipoproteinlerine (%87.9 HDL, %69.8 LDL ve %55.8 VLDL) bağlanır. In vitro koşullarda insan kanında kan-plazma konsantrasyon oranı 0.90 - 0.99 olup kabazitakselin kan ve plazmaya dağılımının eşit olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasvon:

Kabazitaksel karaciğerde yaygın biçimde metabolize olur (>%95), esas olarak CYP3A4 izoenzimi metabolizmadan sorumludur (%80-90). Kabazitaksel insan plazmasında dolaşımdaki temel bileşiktir. Plazmada yedi metabolit saptanmıştır (O-demetilasyondan ortaya çıkan 3 aktif metaboliti de içeren); temel bir metabolit ana ilaç maruziyetinin %5’inden sorumludur. İnsanda idrar ve feçes ile yaklaşık 20 kabazitaksel metaboliti atılmaktadır.

In vitro çalışmalar temelinde kabazitakselin klinik konsantrasyonlannda CYP3A enziminin temel substratı olan ilaçlann potansiyel baskılanma riski mevcuttur. Kabazitaksel diğer CYP enzimlerini inhibe etmez. Kabazitaksel aynca in vitro ortamda CYP izozimlerini (CYP1A, CYP2C ve CYP3A) inhibe etmemiştir.

Kabazitaksel in vitro koşullarda varfarinin CYP2C9 ile sağlanan ve 7-hidroksivarfarine dönüştüğü majör transformasyon yolağını baskılamamıştır. Bu nedenle in vivo koşullarda kabazitaksel ile varfarin arasında farmakokinetik etkileşim beklenmez. Kabazitaksel esas olarak CYP3A ile metabolize olduğundan güçlü CYP3A indükleyicisi ya da inhibitörü ilaçlar plazma kabazitaksel konsantrasyonunu etkileyebilir. Günde 10 mg uygulanan prednizon ya da prednizolon kabazitakselin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Kabazitakselin Çoklu İlaç Direnci Olan Proteinleri (MRP), Organik Katyon Taşıyıcısı OCT1, P-glikoprotein (PgP) ve Organik Anyon Taşıyıcı Polipeptidlerin (OATP1B3) ile etkileşim riski in vivo koşullarda 25 mg/m2 dozda olası değildir. OATP1B1 taşıyıcısı ile etkileşim riski infüzyon süresi (1 saat) ve infüzyon tamamlandıktan sonraki 15 dakika ile sınırlıdır.

Eliminasyon:

2 14

25 mg/m dozda 1 saatlik IV [ C]-kabazitaksel infüzyonunda verilen dozun yaklaşık %80’i 2 hafta içinde atılmıştır. Kabazitaksel esas olarak feçesten çeşitli metabolitler halinde atılır (dozun %76’sı); kabazitaksel ve metaboliti erinin renal atılımı dozun %43. T sinden azdır (idrarda değişmemiş ürün oranı %2.3).

Kabazitakselin bir saatlik intravenöz infüzyon sonrasındaki plazma konsantrasyonları, a-, P-, ve y- yanlanma ömürlerinin sırasıyla 4 dakika, 2 saat ve 95 saat olduğu üç kompartmanlı bir

farmakokinetik modelle tanımlanabilir. Kabazitakselin plazma klirensi yüksek olup

48.5 l/saattir (medyan BSA 1.84 m2 olan hastalarda 26.4 l/saat/m2).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

<65 yaş (n=100) ve üzerindeki (n=70) hastalar ile yapılan popülasyon FK (farmakokinetik) analizinde, kabazitakselin FK parametrelerine yaşın etkisi gözlenmemiştir.

Pediyatrik hastalar:

JEVTANA’nın çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerdeki güvenilirliği ve etkinliği saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel çalışma yürütülmemiştir. Bununla beraber, kabazitaksel primer olarak metabolizma aracılığıyla atıldığından, maruziyetin artması beklenebilir.

Böbrek yetmezliği:

Kabazitakselin böbrekler yolu ile atılımı çok düşük düzeydedir (dozun %2.3’ü). Böbrek yetmezliği olan hastalarda kabazitaksel ile resmi FK çalışması yürütülmemiştir. Bununla birlikte, 14 orta (kreatinin klirensi 30-50 ml/dk) ve 59 hafif (kreatinin klirensi 50- 80 ml/ dk) böbrek yetmezliği olan hastayı içeren ve 170 hasta ile yürütülen popülasyon FK analizinde orta ve hafif böbrek yetmezliğinin kabazitaksel FK parametreleri üzerinde anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

Elektrokardivogram üzerindeki etki:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen fakat köpeklerde tek doz, 5 gün ve haftalık uygulamalarda klinik maruziyet düzeyi altındaki maruziyetlerde gözlenen ve klinik ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonlar karaciğerde arteriolar/periarterolar nekroz, safra kanalı hiperplazisi ve/veya hepatosellüler nekrozdur (bkz. Bölüm 4.2).

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen fakat sıçanlarda çoklu siklus uygulamalarında klinik maruziyet düzeyi üzerindeki maruziyetlerde gözlenen ve klinik ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonlar subkapsüler lens lifi şişmesi/dejenerasyonu ile karakterize göz bozukluklarıdır. Bu etkiler 8 hafta sonra düzelmemiştir.

Kabazitaksel ile karsinoj eni site çalışmaları yürütülmemiştir.

Kabazitaksel bakteriyal ters mutasyon (Ames) testinde mutasyona yol açmamıştır. İn vitro insan lenfosit (yapısal kromozom kırılmasına yol açmamış fakat polipoid hücre sayısını artırmıştır) testinde klastojenik bulunmamıştır ve >0.5 mg/kg dozlarında in vivo sıçan testinde mikronükleus artışına yol açmıştır. Bununla birlikte, bu genotoksisite bulgulan bileşiğin farmakolojik etkinliğine bağlıdır (tübülin depolimerizasyonunu baskılar).

Kabazitaksel tedavi edilen erkek sıçanlarda çiftleşme performansını ya da fertiliteyi etkilememiştir. Bununla birlikte, çoklu siklus çalışmalarında sıçanlarda testiste seminal vezikül dejenerasyonu ve seminifer tüp atrofısi, köpeklerde minimal testiküler dejenerasyon (epididimiste minimal epiteliyal tek hücre nekrozu) gözlenmiştir. Hayvanlardaki maruziyet kabazitakseli klinik dozlarda kullanan insanlardaki maruziyet ile aynı ya da daha düşük olmuştur.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan klinik dışı çalışmalarda, kabazitakselin embriyotoksik, fetotoksik ve düşüğe yol açıcı etki gösterdiği gösterilmiştir. 6 -17 gestasyonel günlerde, günde bir kez iv kabazitaksel uygulanan dişi sıçanlarda fetal ölüm ve iskelet kemikleşmesinde gecikmeye bağlı düşük doğum ağırlığı şeklindeki emriyofetal toksisite, kabazitakseli klinik dozlarda kullanan insanlardakinden daha düşük maruziyette gözlenmiştir. Kabazitaksel sıçanlarda plasentaya geçmiştir.

Sıçanlarda kabazitaksel ve metabolitleri 24 saatte verilen dozun %1.5’i oranında süte geçmiştir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi (ERA)

Çevresel risk değerlendirme çalışmalarının sonuçlan JEVTANA kullanımının akuatik çevrede anlamlı bir riske yol açmayacağını göstermiştir (bkz bölüm 6.6 kullanılmamış ürünlerin atılması).

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Konsantre:

Polisorbat 80 Sitrik asit

Çözücü:

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6,’da verilenlerin dışında başka hiçbir tıbbi ürün ile kanştınlmamalıdır.

İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanması ve uygulanması için PVC infüzyon kaplan veya poliüretan infüzyon setleri kullanmayınız.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonlar: 3 yıl

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Açıldıktan sonra:

Konsantre ve çözücü flakonlan açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise, saklama süresi ve koşullan kullanıcının sorumluluğundadır.

Konsantrenin çözücü ile ilk seyreltilmesi sonrasında:

Kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi oda sıcaklığında (15°C-30°C) 1 saattir. Mikrobiyolojik açıdan, konsantre-çözücü karışımı hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme işlemi kontrollü ve valide aseptik koşullar altında yapılmadığı takdirde, normalde 2°C - 8°C’de 24 saati aşmamalıdır.

İnfüzyon poşetinde/torbasında final seyreltme sonrasında:

İnfüzyonluk çözeltinin kimyasal ve fiziksel stabilitesinin oda sıcaklığında 8 saate kadar devam ettiği (1 saatlik infüzyon süresi dahil) ve buzdolabı koşullarında 48 saat devam ettiği gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, infüzyonluk çözelti hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme işlemi kontrollü ve valide aseptik koşullar altında yapılmadığı takdirde, normalde 2°C - 8°C’de 24 saati aşmamalıdır.

6.4.   Saklamaya yönelik özel uyarılar

Dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir kutu bir konsantre flakonu ve bir çözücü flakonu içerir:

• Konsantre içeren flakon, açık yeşil renkli plastik flip-off kapak ile kaplanmış alüminyum kapüşon ve gri renkli klorobütil kauçuk tapa içeren 15 ml’lik berrak cam (Tip I) flakon şeklindedir. Her flakon 1.5 ml nominal hacim içinde 60 mg kabazitaksel içerir (dolum hacmi: 1.83 ml/73.2 mg kabazitaksel). Bu dolum hacmi, önkarışımın hazırlanması sırasındaki sıvı kaybını telafi etmek amacıyla, kabazitakselin geliştirilmesi sırasında belirlenmiştir. Bu fazladan eklenen miktar, kabazitakselle birlikte verilen çözücü içeriğinin tamamı kullanılarak sulandırma sonrasında, flakondan 10 mg/ml (bir flakonda 60 mg) kabazitaksel içeren en az 6 ml önkarışım çekilebilmesini sağlamak içindir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İnfüzyon çözeltisi aşırı doymuş olduğundan zaman içinde kristalleşebilir. Bu durumda çözelti kullanılmamalı ve atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
JEVTANA	8699809760707	73,277.80TL
NEUTAXAN	8699541761116	73,277.80TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.
	Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.
	Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.