JINARC 30 mg 28 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diüretikler, vazopressin antagonistleri ATC kodu: C03XA01

Etki mekanizması

Tolvaptan, spesifik olarak nefronun distal kısımlarında bulunan V2 reseptörlerindeki arginin vazopresin (AVP) bağlanmasını bloke eden bir vazopresin antagonistidir. Tolvaptan, insan V2- reseptörleri için doğal AVP'e göre 1,8 kat daha fazla afinite göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler

Sağlıklı deneklerde ve ADPKD görülen hastalarda KBY evreleri 1 ilâ 4 boyunca tolvaptanın farmakodinamik etkileri değerlendirilmiştir. Tolvaptanın serbest su klirensi ve idrar hacmi üzerindeki etkileri, daha sonraki safhalarda gözlemlenen daha az mutlak etkiyle tüm KBY evreleri boyunca aşikârdır – ki bu da, tam işleyen nefron sayısının azalmasıyla tutarlıdır. Ayrıca, 3 haftalık tedaviyi takiben, tüm KBY evrelerinde ortalama toplam böbrek hacminde akut azalmalar gözlemlenmiş ve bu azalmalar KBY evre 1 için %-4,6 değerinden KBY evre 4 için

%-1,9 değerine kadar çeşitlilik göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tolvaptan tabletlerin ADPKD tedavisi için geliştirilmesine yönelik klinik programın asli odak noktası bir tek pivotal, çok uluslu, faz 3, randomize, plasebo kontrollü çalışmadır ve bu çalışmada oral yoldan bölünmüş dozlar halinde uygulanan tolvaptan tedavi rejimlerinin (60 mg/gün ve 120 mg/gün arasında titre edilmiş) uzun süreli güvenlilik ve etkililiği ADPKD'si olan 1.445 hastada plasebo ile karşılaştırılır. ADPKD endikasyonunda, ABD'de 8, Hollanda'da 1, Japonya'da 3, Kore'de 1 adet çalışma ve birçok uluslu faz 3 pivotal klinik çalışma olmak üzere dünya çapında toplam 14 tane tolvaptan içeren klinik çalışma tamamlanmıştır.

Faz 3 pivotal klinik çalışmada (TEMPO 3:4, 156-04-251) Amerika kıtası, Japonya, Avrupa ve diğer ülkelerdeki 129 merkezden denekler yer almıştır. Bu çalışmanın temel amacı, plasebo ile tedavi edilen deneklere kıyasla, tolvaptanla tedavi edilen denekler için ölçülen toplam böbrek hacmindeki (TBH) değişiklik (yüzdelik olarak; %) oranı kullanılarak tolvaptanın ADPKD hastalarındaki uzun süreli etkililiği değerlendirimiştir. Bu çalışmada hızlı ilerleyen, erken ADPKD (modifiye edilmiş Ravine kriterlerini karşılayan TBH ≥750 mL, tahmin edilen kreatinin klirensi ≥ 60 mL/dk) kanıt ve bulgularını gösteren toplam 1.445 yetişkin (18-50 yaş) hasta, 2:1 oranıyla tolvaptan ve plasebo tedavilerine randomize edilmiştir. Hastalar 3 yıla kadar tedavi edilmiştir. Tolvaptan (N=961) ve plasebo (N=484) grupları, 39 olan yaş ortalamasıyla cinsiyet açısından iyi eşleştirilmiştir. Dahil etme kriterleri, başlangıçta erken hastalık ilerlemesi kanıt ve bulgularını gösteren hastaları tanımlamıştır. Başlangıçta, hastalar, 82 mL/dk/1,73 m'lik (Kronik böbrek hastalığı – epidemiyoloji işbirliği; CKD-EPI) ortalama tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızına (eGFR) sahipti ve hastaların %79'unun hipertansiyonu ve 1692 mL'lik bir ortalama TBH'si (972 mL/m'ye ayarlanan yükseklik) vardı. Deneklerin yaklaşık

%35'i kronik böbrek hastalığı (KBY) evre 1, %48'i KBY evre 2 ve %17'si KBY evre 3 (eGFR) hastalarından seçilmiştir. Her ne kadar bu kriterler çalışma popülasyonunun hastalığı hızlı progresyon gösteren hastalarla zenginleştirilmesi açısından faydalı olsa da, stratifikasyon kriterlerini (yaş, TBH, GFR, Albüminüri, Hipertansiyon) esas alan alt-grup analizleri, bu tür risk faktörlerinin genç yaştaki hastalardaki mevcudiyetinin daha hızlı hastalık progresyonu öngördüğünü göstermektedir.

Primer sonlanım noktasına ait sonuçlar ve plasebo grubundaki denekler için TBH'de ölçülen değişiklik oranına kıyasla, tolvaptan grubuna randomize edilen (yüzde cinsinden normalize edilen) denekler için ölçülen değişiklik oranı istatistiksel olarak oldukça anlamlıydı. 3 yıl boyunca gözlemlenen TBH artış oranı, plasebo kullanan deneklerle kıyaslandığında, tolvaptanla tedavi edilen denekler için anlamlı düzeyde daha düşüktü: sırasıyla yılda %5,51'e kıyasla yılda %2,80 (geometrik ortalama oranı 0,974; %95 GA 0,969 – 0,980; p < 0,0001).

Önceden belirlenmiş sekonder sonlanım noktaları sırayla test edildi. Bileşik ikincil sonlanım noktası (ADPKD progresyonu), aşağıda belirtilenlerin çoklu klinik progresyon vakalarına kadar geçen zamandı:

Kötüleşen böbrek fonksiyonu (tedavi süresince [titrasyon işleminin bitişinden son ilaç vizitesine kadar] resiprokal serum kreatinin seviyesinde %25'lik kalıcı [en az 2 hafta boyunca tekrarlandı] bir azalma olarak tanımlandı),

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Tolvaptan, oral uygulamayı takiben, hızla emilerek dozlama işleminden yaklaşık 2 saat sonra pik plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Tolvaptanın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %56'dır.

Tolvaptan yağ oranı yüksek yemeklerle birlikte uygulandığında, tolvaptan pik konsantrasyonları 2 kata kadar arttı, ancak EAA değeri değişmedi. Her ne kadar bu bulgunun klinik olarak ilgili olup olmadığı bilinmese de, maksimal maruziyet düzeyini arttırma riskini asgari düzeye indirmek amacıyla, sabah dozları aç karnına alınmalıdır (bölüm 4.2'ye bakınız).

Dağılım:

Pik plazma konsantrasyonlarının, ≥300 mg'lık tek oral dozları takiben, muhtemelen emilim satürasyonu nedeniyle stabil duruma geldiği görülmektedir. Tolvaptan plazma proteinlerine reversibl olarak (%98) bağlanır.

Biyotransformasyon:

Tolvaptan, neredeyse sadece CYP3A ile karaciğerde kapsamlı olarak metabolize edilir. Tolvaptan zayıf bir CYP3A4 substratıdır ve herhangi bir inhibitör aktivitesi olduğu görülmemiştir.

İn-vitro çalışmalar tolvaptanın CYP3A'ya yönelik hiçbir aktivitesi olmadığını göstermiştir. Plazma, idrar ve dışkıda 14 adet metabolit tayin edilmiştir; biri dışında hepsi CYP3A ile metabolize edilmiştir. Sadece oksobütirik asit metaboliti toplam plazma radyoaktivitesinin

%10'undan daha fazla bir düzeyde mevcuttur; diğer tüm metabolitlerin konsantrasyonları tolvaptanınkinden daha azdır.

Tolvaptan metabolitlerinin tolvaptan farmakolojik etkisine katkısı ya çok azdır ya da hiçbir katkısı yoktur; tolvaptanla kıyaslandığında, tüm metabolitlerin insan V2 reseptörlerine yönelik antagonist aktivitesi ya hiç yoktur ya da zayıftır. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 8 saattir ve ilk dozun ardından tolvaptan kararlı durum konsantrasyonları elde edilir.

Eliminasyon:

İntakt etkin maddenin %1'inden daha azı idrarda değişmeden atılır. Değişmemiş tolvaptanın, radyoaktivitenin %32'sine tekabül ettiği radyoaktif etiketli tolvaptan deneyleri, radyoaktivitenin %40'ının idrarda ve %59'unun dışkıda geri kazanıldığını göstermiştir. Tolvaptan plazmada sadece küçük bir bileşendir (%3).

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Tek oral dozları takiben, Cdeğerleri 30 mg'dan 240 mg'a kadar olan dozlarda doz orantılı artışlardan daha az artış göstermiş ve ardından, 240 mg'dan 480 mg'a kadar olan dozlarda stabil durumda kalmıştır; EAA doğrusal olarak artmıştır.

Tolvaptan maruziyet düzeyi, 30 mg'lık bir doza kıyasla, günlük 300 mg'lık çoklu dozları takiben sadece 6,4 kat arttı. Tolvaptan maruziyet düzeyi (EAA), ADPKD hastalarında 30 mg/gün, 60 mg/gün ve 120 mg/gün'lük bölünmüş doz rejimleri için doğrusal olarak artmıştır.

Özel Popülasyonlardaki Farmakokinetik özellikleri

Yaş:

Hastanın yaşı tolvaptan klirensini anlamlı düzeyde etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ya da orta derecede zarar görmüş hepatik fonksiyonun (Child-Pugh sınıf A ve B) tolvaptanın farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi, farklı sebeplere bağlı karaciğer hastalığı olan 87 hastada araştırıldı. 5 mg'dan 60 mg'a kadar çeşitlilik gösteren dozlar için klirenste klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik görülmemiştir. Şiddetli hepatik bozuklukları olan hastalar için mevcut bilgiler oldukça kısıtlıdır (Child-Pugh sınıf C). Hepatik ödemi olan hastalarla yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde, tolvaptan EAA değeri, sağlıklı deneklere kıyasla, şiddetli (Child-Pugh sınıf C) ve hafif veya orta dereceli (Child-Pugh sınıf A ve B) hepatik bozukluğu olan hastalarda 3,1 kat ve 2,3 kat daha yüksekti.

Böbrek yetmezliği:

Bir popülasyon farmakokinetik analizinde, sağlıklı deneklerle kıyaslandığında, ADPKD'si olan hastaların tolvaptan konsantrasyon seviyeleri yükselmiştir, çünkü renal fonksiyon 60 mL/dak./1,73 m'lik eGFR değerinin altına düşmüştür. eGFRiçin 72,2'den 9,79'a (mL/dak./1,73 m) doğru gerçekleşen bir azalma, toplam vücut klirensindeki %32'lik bir azalmayla ilişkilendirilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyele yönelik geleneksel çalışmalar temelinde, klinik dışı veriler insanlara yönelik özel hiçbir tehlike göstermemiştir.

1000 mg/kg/gün (120 mg/gün önerilen maksimum insan dozuna maruz kalınan ilacın 2,6 katı) doz verilen tavşanlarda teratojenisite olduğu kaydedilmiştir. 300 mg/kg/gün (EAA bazında, 120 mg/gün önerilen maksimum insan dozuna maruz kalınan ilacın 1,2 katı) doz verilen tavşanlarda hiçbir teratojenik etki görülmemiştir.

Sıçanlarla yapılan bir peri- ve postnatal çalışmada, 1000 mg/kg/gün'lük yüksek dozlarda osifikasyonun geciktiği ve yavrunun vücut ağırlığının azaldığı görülmüştür.

Sıçanlarla yapılan iki adet fertilite çalışması, ilacın parenteral jenerasyon üzerindeki etkilerini (besin tüketimi ve vücut ağırlığında gözlemlenen azalma, salivasyon) göstermiştir, ancak tolvaptan erkeklerde üreme performansını etkilememiştir ve fetüs üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Her iki çalışmada da, dişilerde anormal östroz döngüleri gözlemlenmiştir.

Dişilerde (100 mg/kg/gün) üreme fonksiyonuna ilişkin hiçbir advers etki gözlemlenmeme düzeyi (NOAEL), insanlar için tavsiye edilen 120 mg/gün düzeyindeki maksimum doz seviyesinin yaklaşık 4,4 katı olarak gözlenmiştir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.