4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

JİNARC, hızlı ilerlediği kanıtlanmış 1. ilâ 4. evre kronik böbrek yetmezliği (KBY) olan yetişkinlerde tedavi başlangıcında otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ADPKD) kistlerinin gelişiminin ve böbrek yetmezliğinin ilerlemesini yavaşlatmak için endikedir (bölüm 5.1'e bakınız).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tolvaptan tedavisi, ADPKD'yı tedavi etme konusunda uzmanlığa sahip ve hepatik toksisite de dahil olmak üzere, tolvaptan tedavisinin risklerini ve izleme gerekliliklerini tamamen kavramış olan doktorların gözetimi altında başlatılmalı ve izlenmelidir (bölüm 4.4'e bakınız).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

JİNARC, 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ya da 90 mg + 30 mg'lık bölünmüş doz rejimleri hâlinde günde iki kez uygulanmalıdır. Sabah dozu, kahvaltıdan en az 30 dakika önce alınmalıdır. İkinci doz tok veya aç karna alınabilir. Bu bölünmüş doz rejimlerine göre, günlük toplam dozlar 60, 90 veya 120 mg'dır.

Doz titrasyonu:

45 mg + 15 mg'lık bir bölünmüş doz rejimine göre, başlangıç dozu günde 60 mg tolvaptandır (uyandıktan hemen sonra ve kahvaltıdan önce alınan 45 mg ve bundan 8 saat sonra alınan 15

mg). Başlangıç dozu, tolere edilmesi durumunda, titrasyonlar arasında en az bir hafta ara olması kaydıyla, günlük 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) bölünmüş doz rejimine ve ardından, günlük 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) hedef bölünmüş doz rejimine yukarı doğru titre edilir. Yüksek dozlara karşı aşırı hızlı titrasyon hızı nedeniyle zayıf tolerans gösterilmesini önlemek amacıyla, doz titrasyonu dikkatli yapılmalıdır. Tolerans düzeyine göre, hastalara verilen dozlar aşağı titre edilebilir. Hastalara, tolere edilebilen en yüksek tolvaptan dozları verilmeli ve doz seviyesi korunmalıdır.

Doz titrasyonunun amacı, bir yandan sıvı dengesini korurken, diğer yandan renal V2 reseptöründeki vazopresin aktivitesini, mümkün olduğunca, tamamen ve sürekli olarak bloke etmektir (bölüm 4.4'e bakınız).

Vazopresin inhibisyonunun yeterli olup olmadığını izlemek için idrar ozmolalitesinin ölçülmesi tavsiye edilir. Hastanın su tüketiminin yetersiz olması durumunda, tolvaptanın akuaretik etkilerine bağlı olarak görülebilecek dehidrasyon riskini izlemek amacıyla plazma ozmolalitesi veya serum sodyum (plazma ozmolalitesini ölçmek için) ve/veya vücut ağırlığı periyodik olarak takip edilmelidir.

JİNARC'ın 5. evre KBY hastaları için güvenliliği ve etkililiği ile ilgili araştırma yapılmamıştır ve dolayısıyla, böbrek yetmezliği, 5. evre KBY'ye ilerlerse tedavi durdurulmalıdır (bölüm 4.4'e bakınız).

Su içme kabiliyeti ya da suya erişim kısıtlıysa, tedavi kesilmelidir (bölüm 4.4'e bakınız). Tolvaptan greyfurt suyuyla birlikte alınmamalıdır (bölüm 4.5'e bakınız). Hastalara, yeterli miktarda su içmeleri veya başka aköz sıvılar tüketmeleri söylenmelidir (bölüm 4.4'e bakınız).

Güçlü CYP3A inhibitörleri alan hastalar için doz ayarlaması:

Tolvaptan dozları, güçlü CYP3A inhibitörleri (bölüm 4.5'e bakınız) alan hastalarda şu şekilde düşürülmelidir:

Günlük tolvaptan bölünmüş dozu	Düşürülmüş doz (günde bir kez)
90 mg + 30 mg	30 mg (30 mg'a karşı iyi tolerans gösterilmezse, 15 mg'a düşürülür)
60 mg + 30 mg	30 mg (30 mg'a karşı iyi tolerans gösterilmezse, 15 mg'a düşürülür)
45 mg + 15 mg	15 mg

Orta dereceli CYP3A inhibitörleri alan hastalar için doz ayarlaması:

Tolvaptan dozları, orta dereceli CYP3A inhibitörleri alan hastalarda şu şekilde düşürülmelidir:

Günlük tolvaptan bölünmüş dozu	Düşürülmüş bölünmüş doz
90 mg + 30 mg	45 mg + 15 mg
60 mg + 30 mg	30 mg + 15 mg
45 mg + 15 mg	15 mg + 15 mg

Eğer hastalar düşürülmüş tolvaptan doz seviyelerini tolere edemezlerse, doz seviyelerinin daha fazla düşürülmesi düşünülmelidir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanım.

Tabletler çiğnenmeden, bir bardak suyla yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Tolvaptan, anürik hastalarda kontrendikedir (bölüm 4.3'e bakınız).

Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Glomerüler filtrasyon hızı indeksi <10 mL/dk olan denekler veya diyalize giren hastalarla hiçbir klinik deney yapılmamıştır. Böbrek fonksiyonları ciddi düzeyde azalmış hastalar için (yani tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) <20) karaciğer hasarı riski artabilir; bu hastalar karaciğer toksisitesi açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. 1., 2. veya 3. evredeki hastalar için elde edilen verilerle kıyaslandığında, erken 4. evre KBY hastaları için elde edilen veriler daha kısıtlıdır (bölüm 5.1'e bakınız). Geç 4. evre KBY (eGFR <25 mL/min/1.73 m) hastaları için kısıtlı veri bulunmaktadır. 5. evre KBY hastaları için veri bulunmamaktadır. Böbrek yetmezliği 5. evre KBY'ye ilerlemesi durumunda tolvaptan tedavisi durdurulmalıdır (bölüm 4.4'e bakınız).

Karaciğer yetmezliği:

JİNARC tedavisinin fayda ve riskleri şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Hastalar dikkatle takip edilerek tedavi edilmeli ve karaciğer enzimleri düzenli olarak izlenmelidir (bölüm 4.4'e bakınız).

JİNARC, tolvaptan tedavisinin tamamen kesilmesi koşullarını içeren tedaviye başlamadan önce yüksek karaciğer enzimleri olan ve/veya karaciğer hasarı belirtileri ve semptomları olan hastalarda kontrendikedir (bölüm 4.3 ve 4.4'e bakınız).

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalar için hiçbir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (Child-Pugh Sınıf A ve B).

Pediyatrik popülasyon:

Tolvaptan ilacının çocuk ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu konuda hiçbir veri yoktur. Pediyatrik yaş grubunun tolvaptan kullanması tavsiye edilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaş artışının tolvaptan plazma konsantrasyonları üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Tolvaptan ilacının 55 yaş üzeri ADPKD hastalarındaki güvenliliği ve etkililiğine dair sınırlı veriler bulunmaktadır (bölüm 5.1'e bakınız).

4.3. Kontrendikasyonlar

JİNARC, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Tolvaptan tedavisinin kalıcı olarak kesilme koşulları: tedavi öncesinde karaciğer enzimlerinin yükselmesi ve/veya karaciğer hasarı belirtileri ve semptomları (bölüm 4.4'e bakınız)

Hacim deplesyonu

Hipernatremi

Susadığını hissedemeyen veya hissettiğinde bir tepki vermeyen hastalarda

Hamilelik (bölüm 4.6'ya bakınız)

Emzirme (bölüm 4.6'ya bakınız)

Anüri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İdiyosenkratik karaciğer toksisitesi

Tolvaptan, nadir görülen vakalarda total bilirubin (BT) seviyesindeki eşzamanlı yükselmelerle birlikte, kan alanin ve aspartat aminotransferaz (ALT ve AST) seviyelerinin idiyosenkratik yükselmesiyle ilişkilendirilir.

Tolvaptan ile otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında pazarlama sonrası deneyimlere bakıldığında nakil gerektiren karaciğer hasarı raporlanmıştır.

ADPKD'si bulunan hastalarla yapılan bir çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada, hepatoselüler hasarın başlama periyodu (>3 x ULN ALT yükselmelerine bağlı), tedavinin başlamasından itibaren 3-14 ay içerisindedir ve bu artışlar 1-4 ay içerisinde ALT'nin <3 x ULN seviyesine dönmesiyle reversibldır. Her ne kadar bu eşzamanlı yükselmeler tolvaptan tedavisinin kesilmesiyle reversibl olsa da, önemli ve anlamlı karaciğer hasarı potansiyeli gösterirler. Diğer tıbbi ürünlerle gözlemlenen benzer değişiklikler, irreversibl ve potansiyel olarak yaşamı tehdit edici karaciğer hasarına neden olma potansiyeliyle ilişkilendirilir (bölüm 4.8'e bakınız).



İlacı yazan doktorların aşağıda belirtilen güvenlik tedbirlerine harfiyen uyması gerekir. Önemli ve/veya irreversibl karaciğer hasarı riskini hafifletmek için, JİNARC tedavisine başlamadan önce hepatik transaminazlar ve bilirubin için kan testleri yapılmalı ve 18 ay boyunca ayda bir kez ve sonrasında düzenli 3 aylık aralıklarla bu testlere devam edilmelidir. Karaciğer hasarı olduğunu gösterebilecek semptomların (örneğin halsizlik, anoreksi, mide bulantısı, sağ üst abdominal bölgede rahatsızlık hissi, kusma, ateş, döküntü, kaşıntı, koyu renkli idrar veya sarılık) eşzamanlı olarak izlenmesi tavsiye edilir.

Eğer bir hasta tedaviye başlamadan önce tedavinin kalıcı olarak kesilmesi kriterlerini (aşağıya bakınız) karşılayan anormal ALT, AST veya BT seviyeleri gösterirse, tolvaptan kullanılması kontrendikedir (bölüm 4.3'e bakınız). Tedaviyi kalıcı olarak kesmek için belirlenmiş limitlerin altında kalan anormal taban çizgisi seviyeleri gözlemlenmesi durumunda, tedavi, ancak tedavinin potansiyel faydalarının potansiyel risklere ağır basması şartıyla başlatılabilir ve karaciğer fonksiyon testlerine sıklığı arttırılarak devam edilmelidir. Bir karaciğer uzmanına danışılması tavsiye edilir. Tedavinin ilk 18 ayı boyunca, JİNARC, sadece doktorları karaciğer fonksiyonlarının tedaviyi kaldırabileceğini belirten hastalara verilmelidir.

Karaciğer hasarıyla tutarlı semptom veya belirtilerin başlangıcında ya da tedavi süresince ALT veya AST seviyelerinde anormal yükselişler olduğu tespit edilirse, JİNARC uygulamaları kesilmeli ve ALT, AST, BT ve alkalin fosfataz (AP) testleri de dahil olmak üzere, mümkün olan en kısa zamanda testler tekrarlanmalıdır (tercihen 48-72 saat içerisinde). Semptomlar / belirtiler / laboratuvar anormallikleri stabilize edilene veya tamamen çözülene kadar, testlere sıklığı arttırılarak devam edilmelidir ve ancak bundan sonra JİNARC tedavisi tekrar başlatılabilir.

ALT ve AST seviyelerinin normal üst limitin (ULN) 3 kat altında olması durumunda, aynı veya daha düşük doz seviyeleri verilen hastalar daha sık yapılan ölçümlerle izlendiğinde, JİNARC tedavisine dikkatli bir şekilde tekrar başlanabilir, çünkü sürekli tedavi sırasında transaminaz seviyelerinin bazı hastalarda stabilize olduğu görünmektedir.

Güncel klinik uygulama, transaminaz seviyelerinin aynı kaldığının veya arttığının teyit edilmesi üzerine, JİNARC tedavisinin yarıda kesilmesi ve anlamlı artışların ve/veya karaciğer hasarına yönelik klinik semptomların kalıcı olması durumunda, tedavinin tamamen kesilmesi gerektiğini belirtmektedir.

Tedavinin tamamen kesilmesiyle ilgili tavsiye edilen kılavuzlar şunları içerir:

ALT veya AST > ULN'nin 8 katı,

ALT veya AST > ULN'nin 5 katı, 2 haftadan daha uzun bir süre boyunca,

ALT veya AST > ULN'nin 3 katı ve (BT > ULN'nin 2 katı ya da Uluslararası Normalize Edilmiş Oran [NR] > 1,5),

ALT veya AST > ULN'nin 3 katı, yukarıda da bahsi geçen karaciğer hasarıyla ilgili kalıcı semptomlarla birlikte.

Su tüketimi

Tolvaptan, örneğin susuzluk, poliüri, noktüri ve pollaküri (bölüm 4.8'e bakınız) gibi su kaybına bağlı advers reaksiyonlara sebep olabilir. Bundan dolayı, hastaların suya (veya diğer aköz sıvılara) erişimi olmalı ve bu sıvıları yeterli miktarda tüketmelidir. Hastalara, aşırı susuzluk veya dehidrasyonu önlemek için, ilk susuzluk belirtisinde su içmeleri veya diğer aköz sıvıları tüketmeleri söylenmelidir.

Buna ek olarak, hastalar, susadıklarını hissetseler de hissetmeseler de yatmadan önce 1-2 bardak sıvı tüketmeli ve gece idrara kalktıktan sonra yeniden sıvı almalıdırlar.

Dehidrasyon

Tolvaptan kullanan hastalarda hacim durumu izlenmelidir, çünkü tolvaptan tedavisi renal bozukluk için bir risk faktörü teşkil eden aşırı dehidrasyona sebep olabilir. Vücut kilosunun doğru takibi önerilmektedir. İlerleyen kilo kaybı, ilerleyen dehidrasyonun erken belirtisi olabilir. Dehidrasyon durumu belirgin hâle gelirse, uygun tedbirler alınmalıdır. Bu tedbirler, tolvaptan tedavisinin yarıda bırakılması veya tolvaptan doz seviyesinin düşürülmesini ve sıvı tüketiminin arttırılmasını içerebilir. Uygun düzeyde sıvı tüketmesini engelleyen hastalıkları olanlarda ya da örneğin kusma veya ishal gibi durumlara bağlı olarak su kaybetme riski artan hastalarla özel olarak ilgilenilmelidir.

İdrar çıkışını engelleyen durumlar

İdrar çıkışı sürmelidir. Örneğin prostatik hipertrofi veya miktürisyon bozukluğu olan hastalar gibi kısmı idrar çıkışı obstrüksiyonu olan hastaların akut idrar retansiyonu geliştirme riski artmaktadır.

Sıvı ve elektrolit dengesi

Tüm hastaların sıvı ve elektrolit durumu izlenmelidir. Tolvaptan uygulaması bol akuarez indükler; dehidrasyona neden olabilir; serum sodyum seviyesini yükseltir ve hipernatramik hastalarda kontrendikedir. Bundan dolayı, dehidrasyon durumunu izlemek amacıyla, serum kreatinin, elektrolitler ve elektrolit dengesizliğine yönelik semptomlar (örneğin baş dönmesi,

baygınlık, palpitasyon, kafa karışıklığı, halsizlik, yürüyüş bozukluğu, reflekslerde aşırı artış, nöbetler, koma gibi) tolvaptan tedavisi öncesinde ve sonrasında değerlendirilmelidir.

Uzun-süreli tedavi sırasında, elektrolitler en az her üç ayda bir kez ölçülmeli ve izlenmelidir. Serum sodyum anormallikleri

Tedavi öncesinde gözlemlenen sodyum anormallikleri (hipoantremi veya hiperantremi), tolvaptan tedavisine başlamadan önce tedavi edilerek düzeltilmelidir.

Anafilaksi

Pazarlama sonrası tecrübelerde, tolvaptan uygulaması sonrasında rapor edilen anafilaksi (anafilaktik şok ve genel olarak döküntü de dahil) vakası çok nadirdir. Bu tür reaksiyonlar, ilk tolvaptan uygulaması sonrasında görülmüştür. Hastalar tedavi süresince dikkatle gözlenmelidir. Benzazepin veya benzazepin türevlerine (örneğin; benazepril, konivaptan, fenoldopam mesilat veya mirtazapin) karşı aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalar, tolvaptana karşı aşırıduyarlılık reaksiyonu riski altında olabilirler (bölüm 4.3'e bakınız).

Bir anafilaktik reaksiyon ya da başka ciddi alerjik reaksiyon gözlemlenmesi halinde, tolvaptan uygulaması derhal kesilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Aşırı hassasiyet kontrendike bir durum olduğundan, bir anafilaktik reaksiyon ya da başka ciddi alerjik reaksiyonlar sonrasında tedavi asla yeniden başlatılmamalıdır.

Diabetes mellitus

Glukoz konsantrasyonu seviyesi yüksek olan (örneğin 300 mg/dl'den fazla) şeker hastaları psödo hiponatremi gösterebilirler. Bu durum, tolvaptan tedavisi öncesinde ve sırasında göz önününde bulundurulmalıdır.

Tolvaptan hiperglisemiye neden olabilir (bölüm 4.8'e bakınız). Bundan dolayı, tolvaptan ilacıyla tedavi edilen şeker hastaları dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir. Bu durum, özellikle, yeterli şekilde kontrol edilmeyen tip II diyabet hastaları için geçerlidir.

Ürik asit artışları

Böbreklerin ürik asit klirensinde azalma tolvaptan ilacının bilinen bir etkisidir. ADPKD'si olan hastalarla yapılan bir çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada, plasebo ile tedavi edilen hastalara (%1,7) kıyasla, tolvaptan ile tedavi edilen hastalarda (%6,2) potansiyel olarak klinik açıdan anlamlı düzeyde artmış ürik asit (10 mg/dL'den fazla) daha yüksek oranda rapor edildi. Gut advers reaksiyonları, plasebo verilen hastalara (7/483, %1,4) kıyasla, tolvaptan ile tedavi edilen hastalarda (28/961, %2,9) daha sık rapor edildi. Buna ek olarak, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada, gut hastalığını tedavi etmek için kullanılan allopurinol seviyesinde artış olduğu ve başka tıbbi ürünler de kullanıldığı gözlemlendi. Serum ürik asit üzerinde gözlemlenen etkiler, tolvaptanın idrar ozmolalitesi üzerindeki etkilerine karşı meydana gelen reversibl renal hemodinamik değişikliklere atfedilir ve klinik açıdan ilgili olabilir. Bununla birlikte, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada gözlemlenen ürik asitte artış ve/veya gut vakaları ciddi değildi ve tedavinin kesilmesine neden olmadı. Ürik asit konsantrasyonları, JİNARC tedavisi öncesinde ve semptomlara bağlı olarak tedavi sırasında belirtildiği şekilde değerlendirilmelidir.

Tolvaptanın glomerular filtrasyon hızı (GFR) üzerindeki etkisi

Tolvaptan tedavisi başlangıcında, ADPKD çalışmalarında, GFR düzeyinde reversibl bir azalma gözlemlenmiştir.

Kronik böbrek hastalığı

Geç 4. evre KBY (eGFR <25 mL/dak./1,73 m) hastaları için kısıtlı veri bulunmaktadır. 5. evre KBY hastaları için veri bulunmamaktadır. Böbrek yetmezliği 5. evre KBY'ye ilerlemesi durumunda tolvaptan tedavisi durdurulmalıdır.

Laktoz intoleransı

JİNARC, yardımcı madde olarak laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin tolvaptan farmakokinetiği üzerine etkileri

CYP3A4 tolvaptan metabolizmasındaki baskın enzimdir. Tolvaptan diğer CYP3A4 substratlarının farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmemektedir.

CYP3A inhibitörleri

Orta dereceli (örneğin amprenavir, aprepitant, atazanavir, siprofloksasin, krizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromisin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) veya güçlü (örneğin itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromisin) CYP3A inhibitörleri olan tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanılması tolvaptan maruziyet düzeyini arttırır.

Ketokonazol

Tolvaptan ve ketokonazol ilaçlarının birlikte uygulanması, tolvaptan için eğri altında kalan alanda (EAA) %440'lık bir artış ve maksimum plazma konsantrasyonunda (C) %248'lik bir artış ile sonuçlanır.

Tolvaptan ve orta dereceli CYP3A inhibitörü flukonazol ilaçlarının birlikte uygulanması, Cve EAA değerlerinde sırasıyla %80 ve %200 artış ile sonuçlanmıştır.

Greyfurt suyu

Tolvaptan ile birlikte orta dereceli ve güçlü CYP3A inhibitörü greyfurt suyu tüketimi tolvaptan zirve konsantrasyonunun (C) iki katına çıkması ile sonuçlanmıştır.

Orta dereceli veya güçlü CYP3A inhibitörleri aldıkları süre boyunca hastalara verilen tolvaptanın doz seviyesinin düşürülmesi tavsiye edilir (bölüm 4.2'ye bakınız). Orta dereceli veya güçlü CYP3A inhibitörleri alan hastalar, özellikle de bu inhibitörleri günde bir defadan daha sık alıyorlarsa, dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir.

CYP3A indükleyiciler

Güçlü CYP3A indükleyicileri (örneğin rifampisin) olan tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanılması, tolvaptan maruziyet seviyesini ve etkililiğini azaltacaktır. Tolvaptan ve rifampisin ilaçlarının birlikte alınması, tolvaptan için ölçülen Cve EAA değerlerini yaklaşık %85 oranında azaltmıştır. Bundan dolayı, tolvaptanın güçlü CYP3A indükleyicileriyle (örneğin rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenitoin, karbamazepin, ve sarı kantaron) eşzamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Serum sodyum konsantrasyonunu arttıran tıbbi ürünlerle birlikte kullanılması

Tolvaptanın hipertonik salin, oral sodyum formülasyonları ve serum sodyum konsantrasyonunu arttıran tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığı klinik çalışmalardan elde edilmiş hiçbir deneyim ve

bilgi yoktur. Efervesan analjezik preparatlar gibi yüksek sodyum içerikli tıbbi ürünler ve dispepsi için sodyum içeren belirli tedaviler de serum sodyum konsantrasyonunu arttırabilir. Tolvaptanın serum sodyum konsantrasyonunu arttıran tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanılması, daha yüksek bir hipernatremi geliştirme riskiyle sonuçlanır ve bundan dolayı tavsiye edilmez.

Diüretik

Diüretik kombinasyonuyla birlikte tolvaptan ADPKD hastalarında geniş ve kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır. Her ne kadar tolvaptan ile loop ve tiazid grubu diüretiklerin eşzamanlı kullanılmasının bir sinerjik veya aditif etkisi varmış gibi görünmese de, her ilaç sınıfının şiddetli dehidrasyona sebep olma potansiyeli vardır – ki bu da, renal bozukluk açısından bir risk teşkil eder. Dehidrasyon veya renal bozukluk belirgin hâle gelirse, uygun tedbirler alınmalıdır ve bu tedbirler, tolvaptan tedavisinin yarıda kesilmesini ya da tolvaptan ve/veya diüretik doz seviyelerinin düşürülmesini ve su tüketiminin arttırılmasını içerebilir. Renal bozukluğun veya dehidrasyonun potansiyel diğer nedenleri ele alınarak değerlendirilmelidir.

Tolvaptanın Diğer Ürünlerin Farmakokinetik özellikleri Üzerindeki Etkisi CYP3A substratlar

Sağlıklı deneklerde, bir CYP3A substratı olan tolvaptanın bazı diğer CYP3A substratlarının (örneğin varfarin veya amiodaron) plazma konsantrasyonları üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Tolvaptan, lovastatin plazma seviyelerini 1,3 - 1,5 kat arttırmıştır. Her ne kadar bu artış klinik açıdan ilgili olmasa da, tolvaptanın CYP3A4 substratlarına karşı maruziyet seviyesini potansiyel olarak arttırabileceğini göstermektedir.

Transporter substratlar

P-glikoprotein substratlar: İn-vitro çalışmalar, tolvaptanın bir P-glikoprotein (P-gp) substratı ve kompetitif inhibitörü olduğunu göstermiştir. Günde bir kez 60 mg'lık çoklu doz tolvaptan ile birlikte kullanımında kararlı durum digoksin konsantrasyonları (maksimum plazma konsantrasyonu (C) 1,3 ve plazma eğri altındaki alanı (EAA) 1,2 kat) artmıştır. Bundan dolayı, digoksin veya diğer dar terapötik P-pg substratları (örneğin dabigatran) kullanan hastalar tolvaptan ilacıyla tedavi edildiklerinde dikkatli bir şekilde tedavi edilmeli ve aşırı etkiler açısından değerlendirilmelidir.

OATP1B1/OAT3/BCRP ve OCT1: İn-vitro çalışmalar, tolvaptan veya onun oksobütirik metabolitinin OATP1B1, OAT3, BCRP ve OCT1 transporterleri inhibe etme potansiyeli olabileceğini göstermiştir. Tolvaptan (90 mg) ile rosuvastatin (5 mg) birlikte kullanımıyla, BCRP substratı, rosuvastatin Cdeğeri %54 ve EAA değeri %69 artmıştır. Eğer BCRP substratları (örneğin sülfasalazin) tolvaptan ile birlikte kullanılırsa, hastalar dikkatlice takip edilmeli ve bu ilaçların aşırı etkileri açısından değerlendirilmelidir.

Oksobutirik asit metabolit (OATP1B1 ve OAT3 inhibitörleri) plazma konsantrasyonu yükselmiş sağlıklı hastalarda, rosuvastatin (OATP1B1 substratı) veya furosemid (OAT3 substratı) kullanımı rosuvastatin veya furosemid farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmemiştir. Tolvaptan faz 3 yönlendirici deneyde sıklıkla kullanılan statinler (örneğin rosuvastatin ve pitavastatin), OATP1B1 veya OATP1B3 substratlarıdır; bununla birlikte, ADPKD hastalarıyla tolvaptan için yapılan faz 3 yönlendirici deneyi sırasında advers etki profilinde hiçbir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Eğer OCT1 substratları (örneğin metformin) tolvaptan ile birlikte uygulanırsa, hastalar dikkatli bir şekilde tedavi edilmeli ve bu ilaçların aşırı etkilerine karşı değerlendirilmelidir.

Diüretik veya diüretik olmayan anti-hipertansif ilaç(lar)

ADPKD hastalarıyla yapılan deneylerde ayakta tansiyon ölçümü rutin olarak yapılmadı; bundan dolayı, tolvaptanla farmakodinamik bir etkileşime bağlı bir ortostatik/postural hipotansiyon riski göz ardı edilemez.

Vazopresin analogları ile birlikte kullanım

Tolvaptan, renal akuaretik etkisinin yanı sıra, endotelyal hücrelerden koagülasyon faktörleri (örneğin von Willebrand faktörü) salınımında yer alan vasküler vazopresin V2 reseptörlerini bloke edebilir. Bundan dolayı, tolvaptanla birlikte uygulandığında, örneğin desmopresin gibi vazopresin analoglarının etkisi, bu tür analogları kanamayı önlemek veya kontrol etmek amacıyla kullanan hastalarda azalabilir. JİNARC'ın vazopresin analoglarıyla birlikte uygulanması tavsiye edilmez.

Sigara ve alkol kullanımı

ADPKD deneylerinde sigara ve alkol geçmişiyle ilgili elde edilen veriler, sigara ve alkol kullanımının tolvaptanla ADPKD tedavisinin etkililiği ve güvenliliğinde olan muhtemel etkileşimini tespit etmek için oldukça kısıtlıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) JİNARC'ın doğum kontrolü uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı önerilmez.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda tolvaptan kullanımıyla ilgili yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarla yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir.

JİNARC'ın gebelerde kullanımı kontrendikedir (bölüm 4.3'e bakınız).

Laktasyon dönemi

Tolvaptanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlarla yapılan çalışmalar tolvaptanın süte geçtiğini göstermiştir. Yenidoğanlar için risk gözardı edilmemelidir. JİNARC, emzirme döneminde kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarla yapılan çalışmalar, fertilite üzerinde etkisi olduğunu göstermiştir (bölüm 5.3'e bakınız). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

JİNARC'ın araç veya makine kullanımı üzerindeki etkisi azdır. Bununla birlikte, araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi, asteni veya halsizlik meydana gelebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

Farmakodinamik olarak tahmin edilen ve çoğunlukla rapor edilen advers reaksiyonlar; susuzluk, poliüri, noktüri ve polaküri sırasıyla hastaların %55, %38, %29 ve %23'ünde gözlenmektedir. Ayrıca tolvaptan, seyrek olan toplam-bilirubin (BT; %0,2) yükselmelerinin beraberinde kan alanin aminotransferaz (ALT; %4,4) ve aspartat aminotransferaz (AST; %3,1) ayrı ayrı yükselmeleri ile ilişkilidir.

Advers Reaksiyon Tablosu

Tolvaptan tedavisi ile ilişkili advers ilaç reaksiyonları sıklıkları aşağıdaki tabloda verilmektedir. Tablo, klinik çalışma veya pazarlama sonrası raporlanan advers ilaç reaksiyonlarını içermektedir.

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila 1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila 1/100); seyrek (≥1/10,000 ila 1/1,000); çok seyrek (1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler daha ciddi istenmeyen etkilerle başlanıp istenmeyen olayın ciddiyeti azalacak şekilde devam edilmiştir.

Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı spontan raporlama ile gerçekleştiği için mümkün olamamaktadır. Bu nedenle pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı “bilinmiyorâ€� olarak sınıflanmaktadır.

	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi hastalıkları				Anafilaktik şok Yaygın döküntü
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Polidipsi	Dehidratasyon Hipernatremi İştahsızlık Hiperürisemi Hiperglisemi Gut hastalığı
Psikiyatrik hastalıkları		Uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı Baş dönmesi	Disguzi Senkop
Kardiyak hastalıkları		Çarpıntı
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları		Dispne
Gastrointestinal hastalıkları	İshal Ağızda kuruluk	Karın ağrısı Abdominal distansiyon Kabızlık Dispepsi

		Gastroözofajeal reflü
Hepato-bilier hastalıkları		Anormal hepatik fonksiyon		Akut hepatik yetmezliği*
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Kuru cilt Döküntü Kaşıntı Ürtiker
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları		Artralji Kas spazmları Miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Noktüri Pollaküri Poliüri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Halsizlik Susuzluk	Asteni
Araştırmalar		Alanin aminotransferaz seviyesinde artış Aspartin aminotransferaz seviyesinde artış Ağırlıkta azalma Ağırlıkta artış	Bilirubin seviyesinde artış

*Tolvaptanın ADPKD'de pazarlama sonrası araştırması sırasında gözlenmiştir. Karaciğer transplantasyonu gerek görülmüştür.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması Laboratuvar sonuçları

Tolvaptan alan hastaların %4,4'ünde (42/958) ve plasebo alan hastaların %1,0'ında (5/484) ALT seviyesinin yükseldiği (>3 x normal [ULN] üst sınırı) gözlemlenirken, tolvaptan alan hastaların %3,1'inde (30/958) ve plasebo alan hastaların %0,8'inde (4/484) AST seviyesinin yükseldiği (>3 x ULN) gözlemlenmiştir. Tolvaptan ile tedavi edilen bu hastalardan ikisi (2/957,

%0,2) ve bu çalışmanın uzantısı olarak yapılan açık-etiketli çalışmada yer alan bir hastayla birlikte toplam üç hasta, BT seviyesinde gözlemlenen eşzamanlı yükselmeyle (>2 x ULN) birlikte karaciğer enzimleri seviyesinde artış (>3 x ULN) gösterdi.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-

posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı deneklerde yapılan çalışmalarda, 480 mg'a kadar olan tek oral dozlar (tavsiye edilen maksimum günlük dozun 4 katı) ve 5 gün boyunca günde bir defa 300 mg'a kadar olan çoklu- dozlar iyi tolere edilmiştir. Tolvaptan entoksikasyonuna yönelik spesifik bir antidot yoktur. Bir akut doz aşımının belirti ve semptomları, aşırı farmakolojik etkinin belirti ve semptomlarının bir göstergesi olabilir. Bunlar: Serum sodyum konsantrasyonunda bir artış, poliüri, susuzluk ve dehidratasyon / hipovolemi.

2000 mg/kg tek oral dozlarından (maksimum uygun doz) sonra sıçanlarda ve köpeklerde hiçbir mortalite gözlemlenmedi. 2000 mg/kg tek oral doz farelerde letaldi ve etkilenmiş farelerdeki toksisite semptomları arasında, lokomotor aktivitede azalma, sendeleyerek yürüme, tremor ve hipotermi bulunmaktaydı.

Aşırı dozdan şüphelenilen hastalarda yaşam belirtilerinin, elektrolit konsantrasyonlarının, EKG ve sıvı durumunun değerlendirilmesi tavsiye edilir. Akuarez sonlanana kadar, uygun su ve/veya elektrolit verilmelidir. İnsan plazma proteinine yönelik yüksek bağlanma afinitesinden (> %98) dolayı, diyaliz, tolvaptanı vücuttan atma konusunda etkin olmayabilir

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.