5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktörü VIII ATC kodu: B02BD02

Etki mekanizması:

Faktör VIII/von Willebrand faktör kompleksi, farklı fizyolojik fonksiyonlara sahip 2 molekülden (faktör VIII ve von Willebrand faktörü) oluşur. Hemofili hastalarına infüzyon yoluyla verildiğinde, faktör VIII hastanın von Willebrand faktörüne bağlanır. Aktifleşmiş faktör VIII, aktifleşmiş faktör IX için bir kofaktör olarak görev yapar ve faktör X'un aktifleşmiş faktör X'a dönüşümünü hızlandırır. Aktifleşmiş faktör X, protrombini trombine dönüştürür. Trombin daha sonra fibrinojeni fibrine dönüştürür ve böylece bir pıhtı oluşabilir. Hemofili A cinsiyete bağlı kalıtımsal bir kan pıhtılaşma bozukluğudur, faktör VIII:C düzeyinin düşük olmasından veya faktör VIII:C'nin bulunmamasından kaynaklanır ve eklemler, kaslar veya iç organlar içine spontan ya da kazaya veya cerrahi travmaya bağlı kanamaya neden olur. Yerine koyma tedavisi ile faktör VIII'in plazma seviyeleri artar, böylece faktör eksikliğinin geçici olarak düzeltilmesi ve kanama eğilimlerinin düzeltilmesi sağlanır.

Damoktokog alfa pegol, rFVIII'in PEGile edilmiş bir formudur. Bölgeye özgü PEGilasyon, B- bölümü (domain) çıkarılmış rFVIII molekülünün normal fonksiyonlarını korurken, yarılanma ömrünün uzaması ile sonuçlanan faktör VIII'in klerensini azaltır (bkz. Bölüm 5.2). Damoktokog alfa pegol, von Willebrand faktörü içermemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik çalışmalar

Bir faz I çalışmasını ve iki faz II/III çalışmasını içeren klinik çalışma programına daha önce tedavi görmüş toplam 232 ciddi hemofili A hastası katılmıştır. Yüz elli dokuz (159) gönüllü 12 yaş ve üstüdür.

Faz II/III (PROTECT VIII):

Gerektiğinde tedavi için JIVI'nin farmakokinetiği, güvenliliği ve etkililiği, üç rejimli (haftada iki kez 30-40 IU/kg, her 5 günde bir 45-60 IU/kg ve her 7 günde bir 60 IU/kg) profilaksi ve majör cerrahi sırasındaki hemostaz, kabul edilmiş Pediyatrik Geliştirme Planına uygun olarak gerçekleştirilen çok uluslu, açık etiketli, kontrolsüz ve kısmen randomize bir çalışmada değerlendirilmiştir. Ana çalışmayı tamamlayan hastalar, bir uzatma çalışmasına dahil edilmiştir. Birincil etkililik değişkeni yıllık kanama oranı (ABR) olmuştur.

Otuz altı haftalık bir süre boyunca profilaksi (n=114) veya gerektiğinde tedavi (n=20) için daha önce tedavi görmüş 134 erkek hastaya (12 ila 17 yaşları arasındaki 13 gönüllü dahil), en az bir JIVI enjeksiyonu yapılmıştır. Uzatma çalışması sırasında toplam 121 gönüllü tedavi görmüş olup, 107 gönüllü profilaksi olarak ve 14 gönüllü gerektiğinde tedavi görmüştür. Otuz altı gönüllü,

>5 yıldan 7,0 yıla kadar profilaksi tedavisi almıştır. Çalışmadaki toplam medyan (aralık) süresi 121 hastanın tamamında 3,9 yıldır (0,8-7,0 yıl). Cerrahi kısmında hemostaz, 17 hastada 20 majör cerrahi sırasında değerlendirilmiştir.

Faz III (Pediyatrik):

Üç profilaksi rejimi (haftada iki kez, her 5 günde bir ve her 7 günde bir) ve ani kanama tedavisi için JIVI'nin farmakokinetiği, güvenliliği ve etkililiği 73 pediyatrik hasta (12 yaşından küçük) ile çok uluslu, kontrolsüz ve açık etiketli bir çalışmada 50 MD'lik bir sürede ve en az 6 ay boyunca değerlendirilmiştir. Bu çalışma, kabul edilen Pediyatrik Geliştirme Planına uygun olarak gerçekleştirilmiştir. Altmış bir gönüllü (%83,6) ana çalışmayı tamamlamış ve 59 hasta isteğe bağlı uzatma çalışmasına çalışmada 5,8 yıl (aralık 1,0-6,6 yıl) toplam medyan süre ile devam etmiştir.

12 yaş ve üzeri gönüllülerde profilaktik tedavi

Ana çalışma döneminde gönüllüler haftada 2 kez profilaksi (n=24) koluna atanmış ya da her

5 günde bir (n=43) veya her 7 günde bir (n=43) tedavi koluna randomize edilmiş ya da JIVI ile

gerektiğinde tedavi (n=20) görmüştür. Yüz on hastanın 99'u (%90) atandıkları rejimde kalmıştır. Her 7 günde bir tedavi kolundaki 11 hastada infüzyon sıklığı artırılmıştır. Tüm profilaksi rejimleri için medyan doz 46,9 IU/kg/enjeksiyon olmuştur. Gerektiğinde tedavi grubunda toplam kanamalar için ABR 23,4 (18; 37) iken, profilaksi sırasındaki medyan (Ç1; Ç3) ABR, tüm kanamalar için 2,09 (0,0; 6,1) ve spontan kanamalar için 0,0 (0,0; 4,2) olmuştur. Profilaksi kollarındaki 110 kişiden 42'si (%38,2) herhangi bir kanama epizodu geçirmemiştir.

Uzatma çalışması sırasında (medyan süre 3,2 yıl, aralık 0,1-6,3 yıl), uzatma çalışmasının toplam süresi boyunca 23 hasta haftada 2 kez, 33 hasta 5 günde bir, 23 hasta 7 günde bir tedavi görmüş ve 28 hasta tedavi rejimini değiştirmiştir. Profilaksi için medyan doz 47,8 IU/kg olmuştur. Genel medyan (Ç1; Ç3) toplam ABR, kombine profilaksi gruplarında spontan kanamalar için 1,49 (0,4; 4,8) ve 0,75 (0,0; 2,9) ve gerektiğinde tedavi grubunda toplam ABR 34,1 olmuştur.

Yıllık kanama oranının, farklı faktör konsantrasyonları arasında ve farklı klinik çalışmalar arasında karşılaştırılabilir olmadığına dikkat edilmelidir.

Kanamanın tedavisi

Ana çalışma sırasında JIVI ile tedavi edilen 702 kanama olayından 636'sı (%90,6) 1 veya 2 enjeksiyonla, bunun % 81,1'i 1 enjeksiyonla tedavi edilmiştir. Enjeksiyon başına medyan (aralık) doz 31,7 IU/kg (14; 62) olmuştur. Uzatma çalışması sırasında, 1902 kanama JIVI ile tedavi edilmiş ve bunun %94,0'ı 1 veya 2 enjeksiyonla kontrol edilirken, %84,9'u 1 enjeksiyonla kontrol edilmiştir. Medyan (aralık) doz 37,9 (15; 64) IU/kg/enjeksiyon olmuştur.

Perioperatif tedavi

17 hastada toplam 20 majör cerrahi prosedürü uygulanmış ve değerlendirilmiştir. Majör cerrahiler için toplam medyan doz 219 IU/kg'dır (aralık: 50-1500 IU/kg, 3 haftaya kadar postoperatif dönem dahil). Bütün majör cerrahiler sırasında, perioperatif hemostatik etkililik iyi veya mükemmel olarak değerlendirilmiştir. Ek olarak 19 hastaya 34 minör cerrahi uygulanmıştır. Hemostaz mevcut tüm vakalarda iyi veya mükemmel olarak değerlendirilmiştir.

12 yaşın altındaki pediyatrik popülasyon

JIVI'nin 12 yaş altındaki çocuklarda kullanımı belirtilmemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bölüm 4.2'ye bakınız).

Daha önce tedavi görmüş olan toplam 73 pediyatrik hasta (6 yaşın altında 44 gönüllü ve 6 ila 12 yaş arasındaki 29 gönüllü) faz III çalışmasında haftada iki kez, her 5 günde bir veya her 7 günde bir profilaksi tedavisi almıştır. Ana çalışmayı tamamlayan 53 hasta için medyan (Ç1; Ç3) yıllık kanama oranı 2,87 (1,1; 6,1) ve spontan yıllık kanama oranı 0,0 (0,0; 2,6) olmuştur. Kanamaların tedavisinde, kanamaların %84,4'ü 1 enjeksiyonla, %91,9'u ise 1 veya 2 enjeksiyonla durdurulmuştur.

İlk dört maruziyet gününde etkililik kaybı ve/veya aşırı duyarlılık reaksiyonu ile ilişkili PEG'e karşı gelişen immün yanıt nedeniyle 6 yaş altı yaş grubundaki 11 hasta çalışmadan çıkarılmıştır.

Uzatma çalışmasına devam eden 59 hasta için, uzatma süresi boyunca genel medyan (Ç1; Ç3) ABR 1,64'tür (0,5; 3,1). Uzatma çalışmasının sonunda 12 yaş ve üzeri 30 hasta için medyan (Ç1; Ç3) ABR 1,76'dır (0,5; 3,3).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

JIVI'nin farmakokinetiği (FK), çapraz bir Faz I çalışmasında faktör VIII'inki ile karşılaştırılmıştır. FK, ayrıca 22 gönüllüde (12 yaş ve üzeri) ve Faz II/III çalışmasında 6 aylık profilaksi tedavisinden sonra bu gönüllülerin 16'sında değerlendirilmiştir.

FK verileri (kromojenik tayine dayanılarak), JIVI'nin azalmış bir klerensi (KL) olduğunu ve bunun faktör VIII ürünü ile karşılaştırıldığında 1,4 kat daha uzun bir terminal yarılanma ömrü ve 1,4 kat daha yüksek bir doz normalize edilmiş EAA (eğri altındaki alan) ile sonuçlandığını göstermiştir. 25 IU/kg ve 60 IU/kg'lık dozlar arasında doz orantısal artışlar gözlemlenmiş olup; bu, 25 IU/kg ve 60 IU/kg arasındaki doz doğrusallığını göstermektedir.

Tablo 2, FK'nin 22 gönüllüde değerlendirildiği Faz II/III çalışmasından 60 IU/kg'lık tek dozdan sonraki FK parametrelerini özetlemektedir. Tekrarlanan FK ölçümleri, uzun süreli tedaviden sonra FK özelliklerinde herhangi bir ilgili değişiklik göstermemiştir.

Tablo 2: Kromojenik tayine dayanılarak 60 IU/kg'lık tek dozun ardından JIVI için farmakokinetik parametreler (geometrik ortalama (%VK) ve aritmetik ortalama (±SS))

Parametreler (birimler)	JIVI 12 yaş ve üzeri hastalar n=22
EAA (IU*sa/dL)	3710 (33,8) 3900 ± 1280
EAA, norm (sa*kg/dL)	62,5 (33,7) 65,7 ± 21,4
C(IU/dL)	163 (14,7) 164 ± 23,8
t(sa)	17,1 (27,1) 17,6 ± 4,26
OKS(sa)	24,4 (27,5) 25,2 ± 6,19
V(dL/kg)	0,391 (16,3) 0,396 ± 0,0631
KL (dL/sa/kg)	0,0160 (33,7) 0,0168 ± 0,00553

EAA: eğri altında kalan alan; EAA, norm: doza göre normalize edilmiş EAA; C: maksimum ilaç konsantrasyonu; t: terminal yarılanma ömrü; OKS: intravenöz uygulama sonrası ortalama kalma süresi; V: kararlı durumda görünür hacim dağılımı; KL: klerens

Artımsal iyileşme, 131 hastada birkaç zaman noktasında belirlenmiştir. Medyan (Q1; Q3) iyileşme kromojenik tayine göre 2,6 (2,3; 3,0) olmuştur.

Çeşitli çalışmalarda gönüllüler için FK parametrelerinin hesaplanmasına olanak veren 3 klinik çalışma boyunca mevcut bütün faktör VIII ölçümlerine (yoğun FK örneklemesinden ve tüm geri

kazanım numunelerinden) dayanarak bir popülasyon FK modeli geliştirilmiştir. Aşağıda Tablo 3'te, popülasyon FK modeline göre FK parametreleri sunulmaktadır.

Tablo 3: Kromojenik tayin kullanılarak popülasyon FK modeline göre FK parametreleri (geometrik ortalama [%VK])

FK parametreler (birim)	12 ila 18 yaş arası N=12	≥ 18 yaş N=133	Toplam (12 yaş ve üzeri) N=145
EAA (IU.sa/dL)*	3341 (34,2)	4052 (31,1)	3997 (31,6)
EAA(sa.kg/dL)	57,4 (32,6)	67,5 (30,6)	66,6 (31,0)
t(sa)	16,8 (25,2)	17,4 (28,8)	17,4 (28,4)
V(dL/kg)	0,423 (15,5)	0,373 (15,6)	0,376 (15,9)
KL (dL/sa/kg)	0,0174 (34,2)	0,0148 (31,1)	0,0150 (31,6)

*60 IU/kg'lik bir doz için hesaplanan EAA

Emilim:

JIVI intravenöz olarak uygulandığından geçerli değildir.

Dağılım:

Vss (kararlı durumda görünür dağılım hacmi), ≥18 yaşındaki ve 12-<18 yaşındaki bireylerde sırasıyla 0,373 dL/kg ve 0,423 dL/kg'dır (Tablo 3).

Biyotransformasyon:

JIVI, doğal olarak oluşan pıhtılaşma faktörü, Faktör VIII'in (FVIII) insan rekombinant replasman proteini olduğundan geçerli değildir.

Eliminasyon:

T1/2 (yarı ömrü), ≥18 yaşındaki ve 12-<18 yaşındaki bireylerde sırasıyla 17,4 ve 16,8 saattir

(Tablo 3).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

JIVI'nin farmakokinetiği terapötik doz aralığında doğrusaldır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

JIVI farmakolojide, tek ve tekrarlanan dozun yanı sıra sıçanlar ve tavşanlar üzerinde yapılan juvenil toksisite çalışmalarında değerlendirilmiştir. Uzun süreli, 6 aylık bir kronik toksisite çalışmasında, PEG birikimi belirtisi ya da JIVI uygulamasına bağlı başka etkiler görülmemiştir. Ek olarak, JIVI'nin PEG parçası ile yapılan 4 haftalık toksisite çalışmaları iki türde gerçekleştirilmiştir. PEG-bağlayıcı parça aynı zamanda standart bir dizi in vivo ve in vitro genotoksisite çalışmasında test edilmiş ve genotoksisite için bir potansiyel göstermemiştir. Bu çalışmalar insanlar için herhangi bir güvenlilik endişesi ortaya çıkarmamıştır.

Radyoaktif işaretli PEG parçası ile sıçanlar üzerinde yapılan tek doz çalışmaları, hayvan vücudunda tutulum veya geri dönüşümsüz radyoaktivite bağlanma belirtisi olmadığını göstermiştir. Spesifik olarak, beyinde herhangi bir radyoaktif kalıntı tespit edilmemiş olup, bu durum radyoaktif işaretli bileşiğin, kan beyin bariyerini geçmediğini göstermektedir. Sıçanlarla yapılan dağılım ve atılım çalışmalarında, JIVI'nin 60 kDa'lık PEG parçasının organ ve dokulara büyük ölçüde dağıldığını, buralardan elimine olduğu ve idrar (uygulamadan sonra 231 güne kadar

%68,4) ve feçes (uygulamadan sonra 168 güne kadar %13,8) yoluyla atıldığı gösterilmiştir.

JIVI'nin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için hayvanlarda uzun süreli çalışma veya JIVI'nin üreme üzerindeki etkilerini belirlemek üzere çalışma yapılmamıştır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.