JURNISTA 32 mg 28 uzatılmış salınımlı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Analjezikler; doğal opium alkaloidleri ATC kodu: N02AA03

Hidromorfon semisentetik bir morfin türevidir.

Tüm opioid analjeziklerde olduğu gibi, hidromorfon da temel farmakolojik etkilerini MS S ve düz kaslar üzerinde gösterir. Bu etkiler belirli opioid reseptörlere bağlanma yoluyla gerçekleştirilir ve modüle edilir. Hidromorfon primer olarak, K-reseptörlerine karşı zayıf afinite gösteren, bir p-reseptörü agonistidir.

Hidromorfonun, MSS’nin p-reseptörlerine bağlanması sonucunda analjezi meydana gelir. Hesaplamalar değişken (2 ila 10 kat arası) olsa da, oral hidromorfonun, morfine oranla yaklaşık 5 kat daha potent (ağırlık olarak) olduğu görülmektedir ve daha kısa bir etki süresine sahiptir. Solunum depresyonu temel olarak serebral solunum kontrol merkezleri üzerindeki direkt etki yoluyla ortaya çıkar. Opioidler, medullanın posterior bölgesinde emesis için kemoreseptörlerin doğrudan stimülasyonuna bağlı olarak bulantı ve kusmaya yol açabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

JURNISTA (hidromorfon hidroklorür); semisentetik bir morfin türevi ve analjezik bir ajandır. Hidromorfon hidroklorür; beyaz-beyazımsı kristal tozdur. Suda çözünür, etanolde az çözünür, metilen klorürde çözünmez.

Emilim:

JURNISTA uzatılmış salimli tabletlerin tek doz oral uygulamasını takiben, dozdan sonraki 6 ila 8 saat içinde plazma konsantrasyonları giderek artmış ve yaklaşık olarak dozdan sonraki 18-24 saat boyunca bu şekilde kalmıştır; ortalama Tmaks değeri yaklaşık 13-16 saattir. Bu, amaçlandığı gibi, hidromorfonun dozaj formundan sabit bir biçimde salınarak, ilaç emiliminin, günde tek doz uygulama ile tutarlı olarak, yaklaşık 24 saat boyunca bağırsaklardan devam ettiğini göstermektedir. 8, 16 veya 32 mg tek doz JURNISTA’nm ardından hidromorfonun ortalama mutlak biyoyararlanımı %22 ila %26 arasında değişmektedir. JURNISTA’nm yüksek yağ içeriğine sahip yemeklerle birlikte alınmasının hidromorfon emilimi üzerine bir etkisi yoktur.

Kararlı durum plazma konsantrasyonları ilk dozu takiben ölçülenin yaklaşık 2 katıdır ve kararlı duruma JURNISTA’nın dördüncü dozunda ulaşılır. Çoklu dozlama ile farmakokinetikte zamana bağlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Kararlı durumda, günde bir kez verilen JURNISTA, aynı toplam günlük dozda günde 4 kez verilen çabuk salimli tablet ile aynı konsantrasyon aralığında hidromorfon plazma konsantrasyonları sağlamıştır ve çabuk-salımlı tablet ile plazma seviyelerinde gözlenen periyodik dalgalanmaları azaltmıştır. 24 saatlik bir süre boyunca kararlı durumda plazma konsantrasyonlarındaki dalgalanmanın derecesi [(Cmaks(ss) - C_min(ss)) / C₀rt(ss) x %100 formülüyle hesaplanır], çabuk salimli tabletin toplam dalgalanmaları (%147) ile karşılaştırıldığında, JURNISTA ile daha düşüktür (%83). Kararlı durumda JURNISTA için hidromorfonun EAA’sı, çabuk salimli tablet ile gözlenene eşdeğerdir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (<%30).

Biyotransformasvon:

Başlıca, karaciğerde glukuronidasyon ile metabolize edilir ve ana metabolit, plazmada hidromorfona benzer bir zaman eğrisi izleyen hidromorfon 3-glukuronattır. Morfinin aksine, hidromorfon 6-glukuronat meydana gelmez.

Eliminasvon:

Hidromorfon büyük oranda karaciğerde metabolize edilir ve idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum :

Plazma konsantrasyonlarında (Cmaks) ve genel maruziyette (EAA) dozla orantılı artış ile 4 ila 64 mg doz aralığında, uzatılmış salimli tablet için lineer farmakokinetik gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Çabuk salimli hidromorfonun tek dozu, yaşlı bireylerde gençlere kıyasla Cmaks’ta %14 oranında düşüş ve EAA’da mütevazi bir artış (%11) ile sonuçlanmıştır. Tmaks’ta hiçbir farklılık gözlenmemiştir. Yaşlı hastaların hassasiyetinin daha fazla olduğu göz ardı edilmemelidir. Genel olarak, yaşlı hastalar için doz seçilirken dikkatli olunmalıdır. Bu popülasyondaki hepatik, renal veya kardiyak fonksiyonlardaki azalma sıklığının fazlalığını ve eşlik eden hastalık veya diğer ilaç tedavilerini yansıtacak şekilde genellikle dozlama aralığının en düşüğünden başlanmalıdır.

Cinsiyet:

JURNISTA uygulamasını takiben, hidromorfon plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik parametreleri erkek ve kadınlarda karşılaştırılabilir düzeydedir.

Böbrek yetmezliği:

Konvansiyonel (çabuk salimli) tabletler ile tek oral doz uygulaması kullanılarak yapılan araştırmalarda, böbrek yetmezliği, hidromorfon ve metabolitleri 3-glukuronat ve 3-sülfatın farmakokinetik özelliklerini etkilemiştir. Orta dereceli ve şiddetli böbrek yetmezliği hastalarında hidromorfon biyoyararlammında sırasıyla iki kat ve dört kat artış olmuştur. Aynı zamanda, hemodiyaliz hem hidromorfon, hem de metabolitlerinin plazma düzeylerini düşürmede etkili olmasına karşın, ciddi yetmezlik grubu için hidromorfon 3-glukuronatın eliminasyon kinetiğinde önemli değişiklikler meydana gelmiştir. Dozaj önerileri için bölüm 4.2’ye bakınız.

Karaciğer yetmezliği:

Konvansiyonel (çabuk salimli) tabletler ile tek oral doz uygulaması kullanılarak yapılan araştırmalarda, karaciğer yetmezliği, hidromorfonun ilk-geçiş metabolizmasını, hidromorfonun plazma düzeyleri orta dereceli hepatik disfonksiyonu olanlardaki düzeylerin dört katı olacak şekilde azaltmıştır. Dozaj önerileri için bölüm 4.2’ye bakınız.

Alkol:

Bir çalışmada, 240 ml %4, %20 ve %40 alkol ile alındığında JURNISTA’dan hidromorfon emilimi karşılaştırılmıştır. Açlık koşullarında Cmaks sırasıyla ortalama %17, %31 ve %28 artmış; tokluk koşullarında ise daha az etkilenmiş ve sırasıyla %14, %14 ve %10 artmıştır. Ortanca T_maks (tokluk ve açlık) değeri %4, %20 ve %40 alkol ile alındığında 12-16 saat; %0 alkol ile alındığında 16 saattir. Tokluk ve açlık durumlarında EAA değerlerinde herhangi bir değişim gözlenmemiştir. JURNISTA’daki OROS teknolojisi nedeniyle, JURNISTA’nın uzatılmış salimli özellikleri alkol ile alındığında da korunmaktadır. Farmakodinamik etkileşimler için Bölüm 4.4’e bakınız.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi gibi konvansiyonel çalışmalara dayalı olarak, oral hidromorfon uygulamasından elde edilen klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Üreme toksikolojisi ile ilgili sıçanlarda, çiftleşme döneminde matemal toksisite oluşturan bir doz seviyesi olan 6,25 mg/kg/gün dozunda, implantasyonlarda hafif fakat istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş gözlenmiştir. Bu dozda hidromorfona maruziyet oranı (EAA), ortalama günlük doza dayanarak insan maruziyet oranının (EAA) yaklaşık 1,5 katı bir güvenlilik faktörü sağlayarak, 135 nanogram.saat/ml olmuştur. 6,25 mg/kg maternal günlük oral dozlarda, sütten kesilme öncesi neonatal yaşayabilirlik ve hayatta kalma oranında düşüş olmuştur. Bu son etki opioid analjeziklerin bir sınıf etkisi gibi görünmektedir.

Fare ve sıçanlarda 2 yıl süreyle günlük oral dozlar verilerek gerçekleştirilen uzun süreli hidromorfon çalışmalarında karsinojenik etkilere rastlanmamıştır.

Farelerdeki hidromorfonun kararlı durum plazma konsantrasyonları (EAA, nanogram.saat/ml), insanlarda tek bir 64 mg dozunda alınan JURNISTA sonrası elde edilen maruziyetin %46 katı; sıçanlarda ise bu değer 3 katıydı.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.