5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, diğer antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar

ATC kodu: L01XC14

Etki mekanizması

KADCYLA, trastuzumab emtansine; mikrotübül inhibitörü DM1'e (bir maytansin türevi) stabil tiyoeter bağlayıcı MCC (4-[N-maleimidometil] siklohekzan-1-karboksilat) yoluyla kovalent olarak bağlanan hümanize anti-HER2 IgG1, trastuzumabı içeren HER2 hedefli bir antikor-ilaç konjugatıdır. Emtansine, MCC-DM1 kompleksini belirtir. Her trastuzumab molekülüne, ortalama 3,5 DM1 molekülü konjugedir.

DM1'in trastuzumaba konjugasyonu, HER2 aşırı eksprese eden tümör hücreleri için sitotoksik ajanın seçiciliğini sağlar, böylelikle DM1'in doğrudan malign hücrelere intraselüler iletimini arttırır. HER2'ye bağlandıktan sonra trastuzumab emtansine, reseptör aracılı şekilde hücre içine alınır ve ardından lizozomal yıkıma uğrar, bunun sonucunda DM1 içeren sitotoksik katabolitler (primer olarak lizin-MCC-DM1) serbest bırakılır.

KADCYLA hem trastuzumabın hem de DM1'in etki mekanizmalarına sahiptir:

KADCYLA, trastuzumab gibi, HER2 ekstraselüler alanında (ECD) IV alanına ve yanı sıra Fcγ reseptörlerine ve kompleman C1q'ya bağlanır. Ek olarak KADCYLA, trastuzumab gibi, HER2 aşırı eksprese eden insan meme kanseri hücrelerinde HER2 ECD dökülmesini inhibe eder, fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3-K) yolağından sinyal iletimini inhibe eder ve antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisiteye (ADCC) aracılık eder.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Popülasyon farmakokinetik analizi, hastalık durumuna (adjuvana karşı metastatik ortam) dayalı olarak trastuzumab emtansine maruziyetinde herhangi bir fark olmadığını göstermiştir.

Emilim:

KADCYLA intravenöz olarak uygulanır. Diğer uygulama yolları ile ilişkili çalışma yapılmamıştır.

Dağılım:

TDM4370g/BO21977 çalışmasında ve BO29738 çalışmasında 3 haftada bir intravenöz yolla 3,6 mg/kg KADCYLA alan hastalarda trastuzumab emtansinenin 1.Siklus ortalama maksimum serum konsantrasyonu sırasıyla (C) 83,4 (±16,5) mcg/mL ve (C) 72,6 (±24,3) mcg/mL olmuştur. Popülasyon farmakokinetik (PK) analizi temelinde, intravenöz uygulamadan sonra KADCYLA'nın santral dağılım hacmi 3,13 L olmuş ve plazma hacmine yaklaşık bulunmuştur.

Biyotransformasyon (KADCYLA ve DM1):

KADCYLA'nın, hücresel lizozomlarda proteoliz yoluyla dekonjugasyona uğraması ve katabolize olması beklenir.

İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro metabolizma çalışmaları, KADCYLA'nın küçük bir molekül bileşeni olan DM1'in, temel olarak CYP3A4 ve daha düşük oranda CYP3A5 tarafından metabolize edildiğini öne sürmektedir. DM1 majör CYP450 enzimlerini in vitro inhibe etmemiştir. İnsan plazmasında KADCYLA katabolitleri MCC-DM1, Lys- MCC-DM1 ve DM1 düşük seviyelerde saptanmıştır. İn vitro DM1, P-glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır.

Eliminasyon:

Popülasyon PK analizi temelinde, HER2 pozitif metastatik meme kanserli hastalarda KADCYLA'nın intravenöz uygulamasını takiben KADCYLA'nın klerensi 0,68 L/gün ve eliminasyon yarılanma ömrü (t) yaklaşık 4 gün olmuştur. 3 haftada bir tekrarlanan intravenöz infüzyon dozundan sonra KADCYLA birikimi gözlenmemiştir.

Popülasyon PK analizi temelinde; vücut ağırlığı, albümin, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirmesi Kriterlerine (RECIST) göre hedef lezyonların en uzun çapları toplamı, HER2 döken ekstraselüler alan (ECD), başlangıç trastuzumab konsantrasyonları ve aspartat aminotransferaz (AST), KADCYLA PK parametreleri açısından istatistiksel anlamlı kovaryantlar olarak belirlenmiştir. Bununla birlikte bu kovaryantların KADCYLA maruziyeti üzerindeki etkisinin boyutu, bu kovaryantların KADCYLA maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkiye sahip olma ihtimallerinin bulunmadığını ortaya koymaktadır. Ek olarak araştırma analizi kovaryantların (yani renal fonksiyon, ırk ve yaş) toplam trastuzumab ve DM1'in farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin sınırlı olduğunu ve klinik açıdan bir anlam taşımadığını göstermiştir. Klinik dışı çalışmalarda DM1, Lys-MCC-DM1 ve MCC-DM1 dahil KADCYLA katabolitlerinin temel olarak safradan, minimal miktarda idrardan atıldığı bulunmuştur.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

KADCYLA, 3 haftada bir intravenöz olarak uygulandığında, 2,4 ila 4,8 mg/kg dozları arasında doğrusal PK göstermiştir; 1,2 mg/kg veya daha düşük dozlar alan hastalarda klerensdaha hızlı olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon PK analizi, yaşın KADCYLA PK'sını etkilemediğini göstermiştir. <65 yaşındaki hastalar (n=577), 65-75 yaşlarındaki hastalar (n=78) ve >75 yaşındaki hastalar (n=16) arasında KADCYLA PK'sı açısından anlamlı fark gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda resmi PK çalışması yapılmamıştır. Popülasyon PK analizi, kreatinin klerensinin KADCYLA PK'sını etkilemediğini göstermiştir. Hafif (kreatinin klerensi (KrKl 60 ila 89 mL/dak, n=254) veya orta (KrKl 30 ila 59 mL/dak, n=53) şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda KADCYLA'nın farmakokinetiği, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarınkine (KrKl ≥90 mL/dak, n=361) benzer bulunmuştur. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin farmakokinetik veriler (KrKl 15 ila 29 mL/dak) sınırlıdır (n=1); bu nedenle doz önerileri yapılamamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer, DM1 ve DM1 içeren katabolitlerin eliminasyonu açısından birincil organdır. Karaciğer fonksiyonu normal olan (n=10), hafif (Child-Pugh A; n=10) ve orta düzeyde (Child-Pugh B; n=8) karaciğer yetmezliği bulunan metastatik HER2+ meme kanserli hastalara 3,6 mg/kg trastuzumab emtansine uygulandıktan sonra trastuzumab emtansinenin ve DM1 içeren katabolitlerin farmakokinetik özellikleri değerlendirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği olan ve olmayan hastalar arasında, DM1 ve DM1 içeren katabolitlerin (Lys-MCC-DM1 ve MCC-DM1) plazma konsantrasyonları düşük düzeyde ve benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi

KADCYLA uygulaması sıçan ve maymunlarda sırasıyla 20 ve 10 mg/kg'a kadar dozlarda iyi tolere edilmiş olup bu her iki türde de hastalarda KADCYLA'nın klinik dozuna yaklaşık olarak eşdeğer olan 2040 mcg DM1/m'ye karşılık gelmektedir. GLP toksisite çalışmasında geri dönüşümlü olmayan periferik aksonal toksisite (sadece ≥10 mg/kg'de maymunlarda gözlenmiş) ve üreme organı toksisitesi (sadece 60 mg/kg'da sıçanlarda gözlenmiş) hariç her iki hayvan modelinde kısmen veya tamamen geri dönüşümlü doza bağlı toksisiteler tanımlanmıştır. Başlıca toksisiteler sırasıyla sıçanlarda ve maymunlarda  20 mg/kg ve  10 mg/kg dozda karaciğer (karaciğer enzimlerinde yükselme) toksisitesi,  20 mg/kg ve  10 mg/kg dozda kemik iliği (trombosit ve beyaz kan hücreleri sayısında azalma)/hematolojik toksisite ve  20 mg/kg ve  3 mg/kg dozda lenfoid organlarda toksisite şeklinde olmuştur.

Mutajenisite

DM1, KADCYLA uygulanan insanlarda ölçülen ortalama maksimum DM1 konsantrasyonlarına benzer maruziyetlerde bir in vivo tek doz sıçan kemik iliği mikronükleus tayininde anojenik veya klastojenik bulunmuştur. DM1, bir in vitro bakteriyel ters mutasyon (Ames) tayininde mutajenik bulunmamıştır.

Fertilite bozukluğu veya teratojenisite

KADCYLA'ya özel fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, genel hayvan toksisite çalışmalarından elde edilen bulgular temelinde, fertilite üzerinde advers etkiler beklenebilir.

Hayvanlarda, KADCYLA ile özel embriyo-fetal gelişim çalışmaları yapılmamıştır. Klinik dışı programda öngörülmemiş olmasına rağmen, klinik koşullarda trastuzumabın gelişimsel toksisitesi saptanmıştır. Buna ek olarak, klinik dışı çalışmalarda maytansinin gelişimsel toksisitesi belirlenmiştir; bu bulgu, KADCYLA'nın mikrotübül inhibe edici sitotoksik maytansinoid bileşeni olan DM1'in benzer şekilde teratojenik ve potansiyel olarak embriyotoksik olacağını öne sürmektedir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.