KALSIYUM FOLINAT EBEWE 100 mg/10 ml enj. çöz. içeren flakon Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasy onlar

Yüksek doz (>100 mg/m²) metotreksat, trimetoprim, primetamin gibi folik asit antagonistlerinin akut toksik etkilerinin nötralizasyonu; kolorektal kanser tedavisinde 5-florourasil ile birlikte kullanıldığında sitotoksisitenin azaltılması için ve folik asit eksikliğine bağlı megaloblastik aneminin tedavisinde folik asitin oral yolla yerine koyulamadığı durumlarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Metotreksat tedavisinde kalsiyum folinat uygulaması:

Kalsiyum folinat uygulaması doz rejimi metotreksatm yüksek ya da orta dozda uygulanmasına ve pozoloj isine bağlı olduğu için metotreksat protokolü, kalsiyum folinat uygulaması doz rejimini belirleyecektir. Bu nedenle en iyi yöntem KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE”nin dozunu ve uygulama metodunu metotreksatm yüksek veya orta dozda uygulanmasına göre ayarlamaktır.

Aşağıdaki rehber erişkinlerde, yaşlılarda ve çocuklarda kullanılan doz rejiminin bir örneğidir.

Kalsiyum folinat uygulaması, enteral absorpsiyondan emin olunamadığı diğer gastrointestinal bozuklukları (kusma, diyare, subileus vb) olan veya malabsorpsiyon sendromlu hastalarda parenteral uygulama ile yapılmalıdır. 25-50 mg / m² üzerindeki dozlar KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE” nin doyurulabilir enteral absorpsiyonu nedeniyle parenteral verilmelidir.

Kalsiyum folinat uygulaması 500 mg / m² (vücut yüzeyine göre) dozunu aşan metotreksat dozlarında gereklidir ve 100-500 mg / m² (vücut yüzeyine göre) olan metotreksat dozlarında ise düşünülmelidir.

KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE” nin kullanımının dozaj ve süresi metotreksatm dozaj ve tipine ve / veya toksisite semptomlarının ortaya çıkmasına ve metotreksatm bireysel atılım kapasitesine bağlıdır.

Kural olarak ilk KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE” dozu 15 mg (6-12 mg / m²), metotreksat infüzyonunun başlamasından 12-24 saat sonra (24 saatten geç olmayacak şekilde) verilir. Aynı doz, 72 saat boyunca her 6 saatte bir tekrarlanır. Birkaç parenteral dozdan sonra oral uygulamaya geçilebilir.

KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE” uygulamasına ek olarak metotreksatın hızlı atıldığından emin olmak için yapılan ölçümler (yüksek idrar atılımının devamı ve idrarın alkalileştirilmesi) kalsiyum folinat tedavisinin ayrılmaz parçalarıdır. Böbrek fonksiyonları, serum kreatinin düzeyi gün boyunca ölçülerek gözlenmelidir.

Metotreksat infiizyonu başladıktan 48 saat sonra rezidüel metotreksat düzeyi ölçülmelidir. Eğer rezidüel metotreksat düzeyi < 0.5 pmol / L ise ilave doz gerekli değildir.

Eğer rezidüel metotreksat düzeyi > 0.5 pmol / L ise KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE” dozu aşağıdaki tabloya göre ayarlanmalıdır.

Folik asit antagonistleri trimetreksat, trimetoprim ve primetamin antidotu olarak:

Trimetreksat toksisitesi:

Korunma: Kalsiyum folinat, trimetreksat tedavisi sırasında ve son trimetreksat dozundan 72 saat sonrasına kadar her gün uygulanmalıdır.

Kalsiyum folinat, intravenöz yolla 6 saatte bir 20 mg / m² dozda 5-10 dakikalık infüzyonlarla günde toplam 80 mg / m², ya da oral yolla 4 kez 20 mg / m² dozda eşit aralıklarla uygulanır. Kalsiyum folinatın, günlük dozları trimetreksatm hematolojik toksisitesine bağlı olarak ayarlanmalıdır.

Doz aşımında (muhtemelen 90 mg / m² üzerindeki trimetreksat dozları ile birlikte kalsiyum folinat uygulanmaması halinde oluşur): Trimetreksat uygulanması kesildikten sonra kalsiyum folinat 3 gün boyunca her 6 saatte bir 40 mg / m² i.v. verilir.

Trimetoprim toksisitesi:

Trimetoprim uygulaması kesildikten sonra normal kan değerlerine ulaşana kadar 3-10 mg / gün kalsiyum folinat uygulanır.

Primetamin toksisitesi:

Yüksek doz ya da uzun süreli düşük doz primetamin uygulanmasında periferik kan değerleri baz alınarak eş zamanlı olarak 5-50 mg / gün kalsiyum folinat uygulanmalıdır.

Sitotoksik tedavide 5-florourasil ile kombinasyonda:

İspatlanmış bir optimal doz olmaksızın farklı rejimler ve farklı dozlar kullanılır. Aşağıdaki dozlar erişkinlerde ve yaşlılarda ilerlemiş ya da metastatik kolorektal kanserlerin tedavisinde kullanılmaktadır ve örnek olarak verilir. Bu kombinasyonun çocuklarda kullanımı ile ilgili veriler yoktur.

Ayda iki kez uygulanan rejim: KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE”, 200 mg / m² 2 saatten daha uzun süren intravenöz infüzyonu takiben, 400 mg / m² bolus enjeksiyon 5-FU veya 22 saatlik 5-FU (600 mg / m²) infüzyonu şeklinde ardışık iki gün süreyle her iki haftada bir, 1. ve 2. günlerde verilir.

Haftalık rejim: KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE”, 20 mg / m² i.v. bolus enjeksiyonla veya 200-500 mg / m² i.v. infüzyonla 2 saatten daha uzun sürede uygulanır. KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE”, infuzyonun ortasında ve sonunda 500 mg / m² 5-FU i.v. bolus enjeksiyon şeklinde uygulanır.

Aylık rejim: KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE”, 20 mg / m² bolus enjeksiyonla veya 200-500 mg / m² 2 saatlik i.v. infüzyonu takiben 425 ya da 370 mg / m² 5-FU i.v. bolus enjeksiyonla birbirini takip eden 5 gün boyunca verilir.

5-FU ile kombinasyon tedavisinde hastanın sağlık durumuna, klinik cevabına ve 5-FU’nun ürün bilgisinde belirtilmiş olan doz kısıtlayıcı toksisiteye bağlı olarak 5-FU dozunun modifikasyonu ve tedavisiz aralıklar gerekli olabilir. KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE” dozunda bir azaltma gerekli değildir.

Tekrarlanan kürlerin sayısı klinisyenin takdirine bağlıdır.

İyatrojenik megaloblastik anemide:

İyatrojenik megaloblastik anemi, folik asitten fakir diyet gerekliliği, sık kan örneği alınması ya da sık hemodiyaliz uygulanması gibi nedenlerle gelişebilir. Günde 1 mg kalsiyum folinat verilir. 1 mg / gün üzerindeki dozların daha etkili olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır. Ayrıca doz 1 mg / gün üzerine çıktığında, idrardan folat kaybı logaritmik olarak artmaktadır. Malabsorpsiyon sendromu veya sindirim bozuklukları (kusma, diyare) olan hastalarda, oral yol yerine parenteral yol tercih edilir.

Uygulama şekli:

KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE”, intramüsküler veya intravenöz yolla uygulanır (bolus veya infiizyon).

İntravenöz uygularken çözeltinin kalsiyum içeriği nedeniyle dakikada 160 mg’dan yüksek dozlarda verilmemesi gerekir.

İntravenöz infiizyon için, kalsiyum folinat kullanılmadan önce %0.9 sodyum klorür veya %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir. (Bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği, metotreksat atılanının gecikmesine neden olabilir. Bu durumda kalsiyum folinatm daha yüksek dozlarda kullanılması veya uygulamanın uzatılması gerekebilir. Bu ilacın böbrekler yoluyla atılması nedeniyle böbrek bozukluğu olan hastalarda toksik reaksiyon riski daha yüksektir.

Kalsiyumfolinat böbrekler aracılığıyla atıldığı için, böbrek hastalığı (bozukluğu) olan hastalarda istenmeyen etkilerin riski artabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Yeterli bilgi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Yüksek miktarlarda kalsiyum folinat, bazı antiepileptik ilaçların etkililiğine müdahale edebilir ve yatkınlığı olan hastalarda nöbet sıklığında artış meydana getirebilir (Bkz: Bölüm 4.5). Çocuklar ve adölesanlarda uygulamaya ilişkin veriler yetersizdir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik veriler genç ve yaşlı hastalar arasında kalsiyum folinat tedavisine yanıt açısından anlamlı farklılıklar olmadığım göstermiştir. Şiddetli gastrointestinal toksisite riski, yaşlı ve debilizan hastalığa sahip kişilerde daha büyük risk oluşturur. Yaşlı hastalarda böbrek bozukluğu olasılığının da daha yüksek olduğu göz önüne alınırsa, dozajın daha dikkatli ayarlanması ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesi gerekir.

4.3. Kontrendikasyonlar

•    KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE” ya da ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda,

•    Pemisiyöz anemi veya B12 vitamini eksikliğine bağlı diğer anemilerde kullanılmamalıdır.

Kalsiyum folinat, metotreksat ya da 5-florourasil ile birlikte kullanıldığında gebelik ve laktasyon sırasmda kullanımı için metotreksat ve 5-florourasil içeren tıbbi ürünlerin bölüm 4.6 gebelik ve laktasyon bölümüne ve kısa ürün bilgilerine bakınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kalsiyum folinat, sadece intramüsküler ya da intravenöz enjeksiyonla verilmeli intratekal uygulanmamalıdır. Aşırı doz intratekal metotreksat uygulamasını takiben intratekal kalsiyum folinat uygulanması sonucu ölüm vakası bildirilmiştir.

Kalsiyum folinat, metotreksat veya 5-florourasil ile birlikte, sadece kanser tedavisinde kullanılan kemoterapötik ajanların uygulanması konusunda tecrübeli bir hekim gözetiminde kullanılmalıdır.

Kalsiyum folinat tedavisi, pemisiyöz anemi ve B12 vitamin eksikliğine bağlı olarak gelişen diğer anemileri maskeleyebilir.

Dolaylı ya da dolaysız olarak DNA sentezini inhibe eden bir çok sitotoksik ilaç makrositozise neden olur (hidroksikarbamid, sitarabin, merkaptopürin, tiyoguanin). Bu tür makrositozlar kalsiyum folinat ile tedavi edilmemelidir.

Fenobarbital, fenitoin, pirimidon ve süksinimidlerle tedavi edilen epileptik hastalarda antiepileptik ilacın plazma konsantrasyonunun azalmasına bağlı olarak krizlerin sıklığında artma riski vardır. Klinik izlemede, plazma konsantrasyonlarının takibi sırasında KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE^,! uygulaması sırasında ve tedavi kesildikten sonra gerekli durumlarda antiepileptik ilaç dozunun ayarlanması önerilir (Bkz. Bölüm 4.5).

KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE” / 5-florourasil kombinasyonu:

KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE”; özellikle yaşlılarda ya da fiziksel performansı düşük hastalarda 5-florourasilin toksisite riskini artırabilir. En yaygın belirtiler lökopeni, mukozit, stomatit ve / veya doz kısıtlayıcı olabilen diyaredir. Kalsiyum folinat ve 5-florourasil kombine olarak kullanıldığında, toksisite görülmesi durumunda 5-florourasil dozu tek başına kullanım dozuna göre daha fazla azaltılmalıdır.

Gastrointestinal toksisite semptomları olan hastalarda şiddetine bakılmaksızın, bütün semptomlar tam olarak ortadan kalkana kadar 5-florourasil / KALSİYUMFOLİNAT "EBEWE” kombine tedavisine başlanmamalı ve devam edilmemelidir, bu belirtiler ortadan kalkana kadar tedavi kesilmelidir.

Diyare gastrointestinal toksisitenin bir işareti olabileceği için diyaresi olan hastalar, bütün semptomlar tam olarak ortadan kalkana kadar dikkatle izlenmelidir. Çünkü ölüme yol açan hızlı klinik bozulma meydana gelebilir. Eğer diyare ve / veya stomatit meydana gelirse semptomlar tam olarak ortadan kalkana kadar 5-florourasil dozunun azaltılması doğru olur. Özellikle yaşlı ve fiziksel performansı düşük hastalar hastalıkları nedeniyle bu tür toksisitelere eğilimlidir. Bu nedenle bu tür hastalar tedavi edildiğinde özel bakım gösterilmelidir.

Yaşlı hastalarda ve başlangıç radyoterapisi gören hastalarda düşük doz 5-FU ile başlanması önerilir.

Kalsiyum folinat, aynı intravenöz enjeksiyon veya infuzyonda florourasil ile karıştırılmamalıdır.

5-florourasil / kalsiyum folinat kombinasyonu alan hastalarda kalsiyum düzeyleri gözlenmeli ve eğer kalsiyum düzeyleri düşükse ilave kalsiyum verilmelidir.

KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE” / metotreksat kombinasyonu:

Metotreksat toksisitesinin azaltılması için spesifik ayrıntılara metotreksatın kısa ürün bilgilerinden bakınız.

Kalsiyum folinatın metotreksat ve / veya metabolitlerinin böbrekte çökmesine bağlı nefrotoksisite gibi hematolojik olmayan toksisiteleri üzerine etkisi yoktur. Öncül metotreksat eliminasyonu hastalar, geri dönüşlü böbrek yetmezliği ve metotreksat ile ilişkili olan tüm toksisitelerin (Bkz. Metotreksat Kısa Ürün Bilgisi) gelişmesine eğilimi yüksek olan hastalardır. Daha önceden var olan veya metotreksatın indüklediği renal yetmezlik, metotreksatın gecikmiş atılımının gecikmesine yol açabilir ve daha yüksek dozda veya daha uzun süre kalsiyum folinat verilmesini gerektirebilir.

Özellikle, merkezi sinir sistemi tümörlerinde tekrarlayan metotreksat uygulamalarından sonra kalsiyum folinat aşın birikmesi olabileceğinden kalsiyum folinatın aşırı yüksek dozlanndan kaçınılmalıdır. Çünkü bu metotreksatın antitümör aktivitesini zayıflatabilir.

Her iki tıbbi ürün de aynı transport sistemini kullandığı için membran transportunun azalması sonucu metotreksata direnç oluşturduğu gibi kalsiyum folinata da direnç gelişir.

Metotreksat gibi bir folik asit antagonistinin kaza ile yüksek dozda alınması acil olarak tedavi edilmelidir. Metotreksat uygulaması ve kalsiyum folinat uygulaması arasındaki zaman aralığı arttıkça kalsiyum folinatın toksisiteyi azaltmaktaki etkinliği azalır.

Laboratuvar bulgu anormallikleri ya da klinik olarak toksisite gözlendiği zaman hastanın aldığı diğer ilaçların metotreksat ile etkileşme (örn; metotreksat atılımını ya da serum albuminine bağlanmasını etkileyen ilaçlar) olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

5-florourasil ile birlikte verilen kalsiyum folinat, 5-florourasilin etkililiğini ve toksİsitesini artırır (Bkz, Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). Böyle bir durumda 5-florourasil dozu azaltılmalıdır.

Kalsiyum folinat bir folik asit antagonisti (ko-trimoksazol, primetamin gibi) ile birlikte verildiğinde folik asit antagonistinin etkisi azalabilir veya tamamen ortadan kalkabilir.

Kalsiyum folinat, yüksek dozlarda verilirse fenobarbital, fenitoin, primidon ve süksinimidler gibi antiepileptik ilaçların plazma konsantrasyonlarını ve antiepileptik etkilerini azaltarak duyarlı hastalarda konvülsif krizlerin sıklığım artırır (folatlar, hepatik metabolizmanın kofaktörlerinden biri olarak antiepileptik ilaçların hepatik metabolizmalarım artırmaları nedeniyle bu ilaçların plazma düzeylerinde bir azalma gözlemlenebilir) (Bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarla ilgili etkileşim çalışmaları bildirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Fenobarbital, fenitoin, primidon gibi ilaçların antiepileptik etkilerini azaltarak, duyarlı çocuklarda nöbet sıklığının artmasına neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar t Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE”nin doğum kontrol yöntemleri üzerine bir etkisi bulunduğuna dair veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlarda üreme toksisitesine ilişkin araştırma yapılmamıştır. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE” gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hamilelik ve emzirme döneminde KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE” sadece kesin endikasyonda, annede oluşturacağı faydalar fetusta oluşabilecek olası zararlı etkilerden daha ağır bastığı hallerde reçete edilmelidir. Metotreksat tedavisi gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir ancak metotreksat ile ya da diğer folik asit antagonistleri ile tedavinin gebelik veya laktasyona rağmen yapıldığı durumlarda, kalsiyum folinatm toksisiteyi azaltmak ya da etkileri önlemek için kullanılmasında bir kısıtlama yoktur.

5-florourasil genellikle gebelik sırasında ve süt verme döneminde kontrendikedir; bu 5-florourasilin kalsiyum folinat ile kombine kullanımında da geçerlidir.

Kombine kullanılacak tıbbi ürünlerin kısa ürün bilgilerine de bakınız.

Laktasyon dönemi

Kalsiyum folinatın insanda anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE” terapötik endikasyonlara göre gerekli olduğu düşünüldüğünde emzirme sırasında uygulanabilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Kalsiyum folinatın üreme yeteneğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kalsiyum folinatın araç ve makine kullanımı üzerinde olumsuz herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1 /10); yaygın (>1 /100 ila <1 /10); yaygın olmayan (>1 / 1000 ila <1 /100); seyrek (£ 1 / 10.000 ila <1 / 1000); çok seyrek (<1 / 10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anafılaktik/aleıjik reaksiyonlar (şok dahil)

Bilinmiyor: Alerjik reaksiyonlar, ürtiker

Kalsiyum folinat ile 5-florourasil kombinasyon tedavisi gören hastalarda aleıjik ve anafilaktoid reaksiyonlardan bahsedilmiştir.

Psikiyatrik hastalıkları

Seyrek: Yüksek dozlardan sonra uykusuzluk, ajitasyon, depresyon Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Epileptik atakların sıklığında artış (Bkz: Bölüm 4.5), kramplar ve/veya senkop Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: 5-florourasil ile kombinasyon tedavisinde bulantı, kusma ve diyare; toksisite derecesi yüksek olan diyare ve dehidratasyon halleri, hastaneye yatarak tedaviyi gerektirebilir ve ölümle sonlanabilir.

Seyrek: Gastrointestinal bozukluklar

Kalsiyum folinat ile 5-florourasil kombinasyon tedavisinde, gastrointestinal toksisitenin (özellikle mııkozit ve diyare) ve miyelosüpresyonun bir sonucu olarak ölüm vakaları görülmüştür.

Hepato-bilier hastalıkları

Bilinmiyor: 5-florourasil ile kombinasyon tedavisinde hiperamonyemi.

Deri ve deri altı doku hastalıktan

Bilinmiyor: Kalsiyum folinat ile 5-florourasil kombinasyon tedavisinde Palmar-plantar eritrodisestezi (“El-Ayak-S endromu”)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: 5-florourasil ile kombinasyon tedavisinde (şiddetli) mukozal toksisite (Mukozit, stomatit ve şelit/dudak iltihabı dahil)

Yaygın olmayan: Ateş

Kalsiyum folinat ile bu komplikasyonlarla ilişkili diğer ilaçları kombinasyon halinde kullanan hastalarda Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi bazılan ölümcül olan yan etkilerin gözlendiği vakalar olmuştur. Kalsiyum folinatm sonuca etki eden bir rol almış olması mümkündür.

Şüpheli advers reaksivonlann raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlanmn raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplannm herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta: tufam@titck.eov.tr: tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Önerilenden daha yüksek dozda KALSİYUMFOLİNAT “EBEWE” alan hastalarda herhangi bir sekel bildirilmemiştir. Bununla birlikte aşırı miktarda kalsiyum folinat, folik asit antagonistlerinin kemoterapötik etkisini yok edebilir.

5-florourasil ve kalsiyum folinat kombinasyonu ile doz aşımı gerçekleştiğinde 5-florourasilin doz aşımı ile ilgili talimatlara uyulmalıdır.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.