KAPEDA 500 mg 120 film tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

KAPEDA lokal ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisinde, antrasiklin içeren sitotoksik tedavinin başarısız olmasından sonra ya da antrasiklin kullanımının kontrendıke olduğu durumlarda taksanlar ile kombine olarak; taksan ve antrasiklin tedavisi almış hastalarda ise monoterapi olarak endikedir.

Kolon, kolorektal kanser

Erken evre öpere edilmiş evre III, lenf nodu metastazı bulunan kolon kanserli| hastaların adjuvant tedavisinde oksaliplatinle kombine olarak kullanımı endikedir.

Metastatik kolorektal kanserli hastaların tedavisinde endikedir.

Mide kanseri

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Standart doz

KAPEDA tabletleri yemekten sonraki 30 dakika içinde su ile yutulmalıdır.

Monoterapi

Kolon, kolorektal ve meme kanseri

Önerilen KAPEDA monoterapi dozu, 2 hafta boyunca günde iki kez uygulanan 1250 mg/m2 (sabah ve akşam; toplam 2500 mg/m2 günlük doza eşdeğer) ve bunı izleyen 7 günlük dinlenme dönemidir.

Kombinasyon tedavisi Meme kanseri

Önerilen KAPEDA başlangıç dozu, 2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m2’ 7 günlük bir dinlenme dönemi izler; yanı sıra her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon şeklinde 75 mg/m2 dosetaksel verilir.

ir ve bunu intravenöz

KAPEDA - dosetaksel kombinasyonu verilen hastalarda dosetaksel uygulamasından önce, dosetaksel uygulama bilgileri doğrultusunda premedikasyon uygulanmalıdır.

Kolon, kolorektal ve mide kanseri Kombinasyon tedavisinde, önerilen KAPEDA başlangıç dozu, 2 hafta süreyle günde iki kez 800 ila 1000 mg/m2’ye düşürülmelidir ve bunu 7 günlük bir dinlenme denemi izler veya devamlı uygulanacaksa günde iki kere 625 mg/m kullanılmalıdır (dahajfazla bilgi için Klinik/Etkinlik çalışmaları bölümüne bakınız). Kombinasyon rejimine biyolojik ajanların dahil edilmesinin KAPEDA’nın başlangıç dozuna hiçbir etkisi yoktur. Evre III kolon kanserli hastalar için adjuvan tedavi olarak toplam 6 ay kullanılması tavsiye edilir.

KAPEDA ve sisplatin veya oksaliplatin kombinasyonu alan hastalara sisplatin ve oksaliplatin uygulanmadan önce, sisplatin ve oksaliplatin ürün bilgisine göre yeterli hidratasyon ve kusmanın önlenmesini sağlamak için premedikasyon başlatılmalıdır.

KAPEDA dozu vücut yüzey alanına göre aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır, tablolar, KAPEDA’nın ya 1250 mg/m2 ya da 1000 mg/m2 için standart ve aza hesaplamaları örneklerini gösterir (bkz. ‘Tedavi sırasında doz ayarlaması”).

Aşağıdaki tılmış doz

Başlı

ngıç Dozu

Tedavi sırasında doz uyarlamaları Genel

Tablo 2 Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış KAPEDA 1000 g/m2 Hesaplamaları

KAPEDA uygulanmasına bağlı toksisite semptomatik tedavi ve/veya doz modifi (tedavinin kesilmesi ya da doz uyarlanması olarak) ile yönetilebilir. Doz azaltılırsa, daha sonra artınlmamalıdır.

kasyonu bir kez

Tedavi eden doktor tarafından, bu toksisitelerin ciddileşmediği veya hayatı tshdit edici olmadığı kararına varılırsa, tedaviye doz azaltılmadan veya kesilmeden aynı dcteda devam edilebilir.

.i

1.derece olaylarda doz modifikasyonları önerilmemektedir. Eğer 2 veya 3.de etki oluşursa KAPEDA tedavisi durdurulmalıdır. Eğer advers etki çözü yoğunluğu 1.dereceye gerilerse, KAPEDA tedavisi tam doz ile veya aşağM bilgilere göre yeniden başlayabilir (Tablo 3). Eğer 4.derece advers etki oluşıir, kesilmeli veya olay çözülene veya 1.dereceye gerileyene kadar durdurulmalıjd daha sonra orijinal dozun %50’si ile yeniden başlayabilir. KAPEDA tedajy hastalar, orta veya ağır şiddette toksisite görüldüğünde, tedavinin durdurulması konusunda bilgilendirilmelidir. Toksisite nedeniyle alınamayan KAPEDA dozl verilmemelidir.

Hematoloji: Başlangıç dönemindeki nötrofıl sayımları < 1.5 x 109/L ve/veya sayımları < 100 x 109/L olan hastalar, KAPEDA ile tedavi edilmemelidir, siklüsü sırasında, 3 veya 4.derece hematolojik toksisiteye işaret eden beklen laboratuvar sonucu elde edilirse KAPEDA tedavisi kesilmelidir.

ce advers ürse veya a verilen sa, tedavi ır; tedavi isi gören gerekliliği yeniden

£).rı

trombosit tedavi neyen bir

Ejğer

KAPEDA’ya bağlı toksisite sonrasında önerilen doz uyarlamaları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 3 KAPEDA Doz Azaltımı Şeması

Toksisite, NCIC Derecesi*

Bir tedavi siklüsünde doz değişimleri

Bir sonraki siklüs uyarlaması (başlang %’si)

için doz ç dozunun

, derece

Aynı dozda devam edilir

Aynı dozda devam edilir

2. derece

-1. ortaya çıkış

0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir

%100

-2. ortaya çıkış

%75

-3. ortaya çıkış

%50

-4. ortaya çıkış

Tedavi tamamen sonlandırılır

Uygulanabilir değil

3. derece

-I. ortaya çıkış

0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir

%75

-2. ortaya çıkış

%50

Uygulanabilir ileğil

-3. ortaya çıkış

Tedavi tamamen sonlandırılır

4. derece

ortaya çıkış

Tamamen sonlandırılır ya da

Eğer hastanın iyiliği için tedavisinin sürdürülmesi gerekiyor ise toksisite 0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir

%50

-2. ortaya çıkış

Tamamen sonlandırılır

Uygulanabilir

değil

*EI-ayak sendromu ve hiperbilirubinemi (bkz. bölüm 4.4.) için Kanada Ulusal Kanser Ensti Çalışma Grubu (KUKE KÇG) Ortak Toksisite Kriterleri (versiyon 1) veya Kanser Tedavisi Programı’nın Yan Etkiler İçin Genel Terminoloji Kriterleri (YEGTK), ABD Ulusal Kanse| Versiyon 3 kullanılmıştır (bkz. bölüm 4.4,)

üsü Klinik Geliştirme Enstitüsü,

Genel Kombinasyon Terapisi

KAPEDA, diğer tedaviler ile kombine olarak kullanıldığında toksisiteler için do|z modifikasyonları yukarıdaki Tablo 3’e ve diğer ajanlar için uygun reçete bilgi]erine göre yapılmalıdır.

Tedavi siklüsünün başlangıcında, eğer KAPEDA veya diğer ajan(lar) tedavilerinden herhangi birinin ertelenmesi endikasyonu varsa, her iki ilaca da yeniden başlama şartları sağlanıncaya kadar, bütün ajanların kullanımı ertelenmelidir.

Tedavi siklüsü sırasında, tedavi eden doktor tarafından, bu toksisitelerin KAPEDA’ya bağlı olmadığına karar verilirse, KAPEDA’ya devam edilmelidir ve diğer ajanla|rın dozları uygun reçete bilgisine göre ayarlanmalıdır.

Eğer diğer ajanlar kalıcı olarak bırakılacaksa, KAPEDA için yeniden tedaviy gereklilikleri karşılandığında, KAPEDA tedavisine devam edilebilir.

başlama

Bu tavsiye tüm endikasyonlar ve tüm özel popülasyonlar için geçerlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar:

imliği olan kkatli bir bulunan

Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ve orta düzeyde karaciğer yeters hastalarda başlangıç dozu uyarlaması gerekmemektedir. Ancak bu hastalar, d şekilde gözlenmelidir (bkz. bölüm 5.2. ve 4.8.). Ağır karaciğer yetersizliğ hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Başlangıç döneminde orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinih klerensi 30-50 mL/dk [Cockroft ve Gault]), başlangıç dozunun (1250 mg/m2) %25 ^zaltılması önerilir. Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (başlangıç döneminde kreatinin klerensi 51-80 mL/dk), başlangıç dozunda ayarlama yapılması önerilmemektedir

Eğer hastada tedavi sırasında 2, 3 veya 4. derece istenmeyen olay ortaya çıkarsa,

tedavinin

derhal durdurulması, hastanın dikkatle gözlenmesi ve daha sonrasında ise, yukarıdaki

tablo 3’de özetlendiği şekilde doz ayarlaması yapılması önerilir (bkz. bölüm 5

2.). Eğer

tedavi sırasında, hesaplanan kreatin klerensi 30 ml/dk’nm altına düşerse, KAjPEDA’ya devam edilmemelidir. Orta derecede böbrek yetmezliğine yönelik bu doz jayarlama önerileri hem monoterapi hem de kombinasyon şeklinde kullanım için geçeredir. Doz hesaplamaları için Tablo 1 ve 2’ye bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

KAPEDA’nın çocuklardaki etkinlik ve güvenilirliği incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

KAPEDA monoterapisi için başlangıç dozunun ayarlanması gerekmez. Ancak tedaviye bağlı ağır 3 veya 4. derece advers olaylar, 80 yaş ve üzerindeki hastalarda, daha genç hastalara kıyasla daha sık olmuştur.

KAPEDA diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, 3 ve 4. derece reaksiyonları (AİRları) ve ilacın bırakılmasına sebep olan AİRTarı yaşlı hasta genç hastalardan daha fazla yaşanmıştır. Yaşlı hastaların dikkatle izlenmesi öne Dosetaksel ile kombinasyonda: 60 yaş ve üzerindeki hastalarda, tedaviye bağlı 3 veya 4. derece advers olaylar ve tedaviye bağlı ciddi advers olayların insidanşmda artış gözlenmiştir. Kapesitabin - dosetaksel kombinasyonu ile tedavi edilen üzerindeki hastalar için, KAPEDA başlangıç dozunun % 25 azaltılması (günde mg/m2) önerilir. Doz hesaplamaları için Tablo 2’ye bakınız.

İrinotekan ile kombinasyonda: 65 yaş veya üzeri hastalar için KAPEDA’nır dozunun günde iki defa 800 mg/m2’ye azaltılması tavsiye edilir.

advers ilaç arda (>65) rilir.

60 yaş ve ki kez 950

4.3. Kontrendikasyonlar

KAPEDA, kapesitabin ya da yardımcı maddelerin herhangi birisine karşı aşırı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

duyarlılığı

KAPEDA, fluoropirimidin tedavisine karşı ağır ve beklenmeyen reaksiyon öfküsü olan hastalarda veya fluorourasile karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen i hastalarda kontrendikedir.

Diğer fluoroprimidinler gibi KAPEDA, dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

KAPEDA gebelik ve laktasyonda, ağır lökopenisi, nötropenisi veya trombositopenisi olan hastalarda, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

KAPEDA, sorivudin veya kimyasal olarak ilişkili analogları (örn., brivudiiı gibi) ile birlikte eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5.).

KAPEDA ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk’r kontrendikedir.

ın altında)

Ih olarak

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doz limitleyici toksisiteler:

Diyare, karın ağrısı, mide bulantısı, stomatit ve el-ayak sendromunu (el^yak deri reaksiyonları, Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu) içerir.

Özel kullanım uyarıları

Diyare:

KAPEDA, bazen şiddetli olabilen diyareye yol açabilir. Şiddetli diyare hastalaa dikkatle izlenmeli ve su kaybetmeleri halinde sıvı ve elektrolit replasmanı yapılmalıdır. Tıbbi açıdan uygun şekilde ve olabildiğince erken, standart diyare önleyici tedavi ere (örn.,

loperamid) başlanmalıdır. KUKE KÇG (Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinjik Çalışma Grubu) 2. derece diyare, dışkının 4-6 dışkı/gün veya gece artması, 3. derece diyare, dışkının 7-9 dışkı/gün veya gece artması veya tutulamaması ve emilemeniesi olarak tanımlanabilir. 4. derece diyare, dışkı/günün >10 artması veya parlak kanlı diyjıredir veya parenteral destek ihtiyacı duyulmasıdır. Gerektiğinde doz azaltılması yapılmJılıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Dehidratasyon:

Dehidratasyon başladığı anda Önlenmeli ya da düzeltilmelidir. Anoreksi, astehi, bulantı, kusma ya da diyaresi olan hastalar hızla dehidrate olabilirler. 2. derece (ya da daha yüksek) dehidratasyon ortaya çıktığında, KAPEDA tedavisine derhal ara virilmeli ve dehidratasyon düzeltilmelidir. Hasta rehidrate edilinceye ve herhangi bir alctive edici neden düzeltilinceye ya da kontrol altına alınıncaya değin, tedaviydi yeniden başlanmamalıdır. Gerektiğinde aktive edici istenmeyen olaya yönelik, uygıjlanan doz modifikasyonları uygulamalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Önlemleri

KAPEDA ile gözlenen kardiyotoksisite spektrumu, diğer fluoropir: kardiyotoksisite spektrumuna benzerdir. Bunlar arasında miyokardiyal enfarkt disritmiler, kardiyojenik şok, ani ölümler, ve elektrokardiyografik değişimler y

midinlerin is, angina, er alır. Bu

advers olaylar önceden koroner arter hastalığı hikayesi bulunan hastalarda d^ıha yaygın

miyokard

İıipo-

veya

hastalarda

elektrolit

olabilir. KAPEDA alan hastalarda kardiyak aritmiler, anjina pektoris, infarktüsü, kalbin durması, kalp yetmezliği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8.).

Hipo- veya hiperkalsemi:

KAPEDA tedavisi sırasında hipo- veya hiperkalsemi bildirilmiştir. Önceden hiperkalsemisi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Santral veya periferik sinir sistemi hastalıkları:

Santral veya periferik sinir sistemi hastalığı (beyin metastazı, nöropati) olan dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8.).

Diabetes mellitus veya elektrolit dengesizliği:

KAPEDA tedavisi sırasında kötüleşebileceklerinden Diabetes mellitus veya dengesizliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

5-FU ile ilgili beklenmedik şiddetli toksisite (örn. stomatit, diyare, no nörotoksisite) nadiren dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) aktivitesinin bağlanmıştır. Bu nedenle, azalan DPD düzeyleri ile 5-FU’nun artan ve potans ölümcül toksik etkileri arasındaki bağlantı göz ardı edilemez.

tropem Eksikliğine yel olarak

ve

KAPEDA, kütanoz bir toksisite olan el-ayak sendromunu (palmar-plantar erit-odisestezi veya kemoterapiyle indüklenen akral eritem) yol açabilir. Metastatik koşullarda KAPEDA monoterapisi gören hastalarda, başlangıca kadar geçen medyan süre 79 gün ( ıralık: 11-360 gün) ve reaksiyon şiddeti 1-3. derece arasında olmuştur. 1. derece e ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda uyuşmalar, dezestezi/parestezi, karıncalanma, ağrısız şişmeler ya da eritem ve/veya bu organlarda hastanın normal aktivitelerini bozmayan bir

rahatsızlık hissidir. 2. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda ağrıll eritem ve şişmeler ve/veya hastanın günlük yaşam aktivitelerini etkileyen bir rahatsızlık!hissidir. 3. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda nemli deskuamasyon, ülsejasyon, bül oluşumu ve şiddetli ağrı ya da hastanın çalışamamasına veya günlük yaşam aktivitelerini yerine getirememesine yol açan şiddetli bir rahatsızlık hissidir. 2 ya da 3. derece el ve ayak sendromu ortaya çıktığında, bu durum iyileşinceye ya da 1. dereceye gerileyinceye kadar, KAPEDA tedavisine ara verilmelidir. 3. derece el ve ayak sendromu şonrasında, izleyen KAPEDA dozları azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.). KAPEDA ve sisplatin kombine olarak kullanıldığında, B6 vitaminin (piridoksin) kullanımı, sisplatinin etkinliğini azalttığı yönünde yayınlanan raporlar doğrultusunda, el ve ayak sendromunun semptomatik veya sekonder profilaktik tedavisinde tavsiye edilmez.

Karaciğer yetmezliği: i

KAPEDA’nın karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkinlik ve güvenlilik çalışmasının olmamasından dolayı, metastaz bulunup bulunmamasından bağımsız olarak düşük veya orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda KAPEDA kullanımı dikkatlice izlenmelidir.

KAPEDA hiperbilirübinemiye neden olabilir. Bilirubinde tedaviyle ilgili >3.0x sınır artış veya karaciğer aminotransferazında (ALT, AST) tedaviyle ilgili > üst sınır artış olursa KAPEDA uygulamasına ara verilmelidir. Bilirubin <3.0xi|ı sınır düzeyine veya karaciğer aminotransferazı <2.5xnormal üst sınır düzeyi^ tedaviye kaldığı yerden devam edilebilir. KAPEDA ve dosetaksel kombinasyon için dozaj ve uygulama metodu bölümüne bakınız.

ıormal üst .5xnormal ormal üst e düşerse kullanımı

Böbrek yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerensi 30-50 ml/dk), genel popülasyon ile karşılaştırıldığında 3 veya 4. derece yan etkiler daha çok meydana gelir (bkz. bölüm 4.2. ve 4.3.).

tap

-laktoz

hastalar

olan

Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak laktoz içerdiği için, galaktoz intoleransı eksikliği, glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu ile ilgili kalıtımsal problemleri bu ilacı kullanmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda (5 tablet) 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Genel:

KAPEDA ile tedavi edilen hastalar toksisiteye karşı dikkatle izlenmelidir. Ço olay normale dönebilir ve dozların kesilmesini veya azaltılmasını gerektirse de kalıcı olarak bırakılmasını gerektirmez (bkz. bölüm 4.2.).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kumarin antikoagülanlar:

Varfarin ve fenprokumon gibi kumarin türevi antikoagülanlar ile eş zamjınlı olarak KAPEDA alan hastalarda koagülasyon parametrelerinde bozulmalar ve/vejfa kanama bildirilmiştir. Bu olaylar KAPEDA tedavisinin başlatılmasını izleyen birkaç güA içerisinde ve birkaç aya kadar; az sayıda olguda ise, KAPEDA kesildikten sonraki bir a^ içerisinde ortaya çıkmıştır. Bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, tek d uz 20 mg varfarinden sonra, KAPEDA tedavisi S-varfarinin EAA değerini % 57 artırmış ve INR değeri de % 91 artmıştır. Bu sonuçlar, muhtemelen sitokrom P450 2C^ izoenzim sisteminin kapesitabin tarafından inhibisyonuna bağlı bir etkileşimi^ varlığını düşündürmektedir. KAPEDA ile eş zamanlı olarak kumarin türevi antikoagülan alan hastalar, koagülasyon parametrelerindeki (Protrombin ya da INR) bozulmalar yönüyle düzenli olarak izlenmeli ve antikoagülan dozu bu doğrultuda uyarlanmalıdır,

Sitokrom P-450 2C9 substratları:

Sitokrom P450 2C9 izoenzimi tarafından metabolize edildiği bilinen diğer ilaçlar ile kapesitabin arasında ilaç-ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir. KAPEDA bu tür ilaçlarla birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

ntrasyonu iştir ancak inhibisyonu zamanlı düzenli

eş

den

Fenitoin:

KAPEDA ile fenitoinin birlikte kullanımı sırasında, plazma fenitoin konsk yükselmeleri bildirilmiştir. Fenitoin ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yürütülmen* etkileşim mekanizmasının CYP2C9 izoenzim sisteminin kapesitabin ile olduğu tahmin edilmektedir (Bkz. Kumarin antikoagülanlar). KAPEDA ile olarak fenitoin alan hastalar, yüksek fenitoin plazma konsantrasyonları yönün olarak izlenmelidir.

İlaç gıda etkileşimi:

Bütün klinik araştırmalarda, hastalar KAPEDA’yı yemekten 30 dakika sonra almıştır. Bilinen güvenlilik ve etkinlik verileri besinlerle birlikte uygulama ile edinilen veriler olduğu için, KAPEDA’nın besinlerle birlikte alınması önerilmektedir.

Antasit:

Kanser hastalarında alüminyum hidroksit ve magnezyum hidroksit içeren bin antasidin, KAPEDA farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Kapesitabiıt ve bir metabolitinin (5’-DFCR) plazma konsantrasyonlarında küçük bir artış söz kollusudur; 3 majör metabolit (5’-DFUR, 5-FU ve FBAL) üzerinde ise herhangi bir etki bulunmamaktadır.

Lökovorin (LV) (folinik asit):

Kanser hastalarında lökovorinin KAPEDA’nın farmakokinetiği üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Lökovorinin, kapesitabin ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur. Bununla birlikte, lökovorinin KAPEDA’nın farmakodinamiği üzerine etkisi vardır ve lökovorin tarafından toksisitesi artabilir.

Sorivudin ve analoeları:

Literatürde sorivudin ve 5-FU arasında, dihidropirimidin dehidrojenazın tarafından inhibisyonundan kaynaklanan, klinik olarak anlamlı bir ilaç-ilaç tanımlanmıştır. Fluoropirimidin toksisitesinde artışa yol açan bu etkileşim, fatal taşır. Bu nedenle KAPEDA, sorivudin ya da kimyasal yönden ilişkili olduğu bri analogları ile birlikte aynı zamanda verilmemelidir (bkz. bölüm 4.3). Soriv kimyasal yönden ilişkili olduğu brivudin gibi analoglarıyla tedavinin bitimi ile tedavisinin başlangıcı arasında en az 4 haftalık bir bekleme periyodu olmalıdır.

sorivudin

etkileşimi

potansiyel

vudin gibi in ya da KAPEDA

pd

Oksaliplatin:

Bevasizumab ile birlikte veya bevasizumab olmaksızın, kapesitabin ve kombinasyonu uygulandığında kapesitabin veya metabolitlerine, serbest p toplam platine maruziyette klinik olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. !

ksaliplatin atin veya

nik olarak

Bevasizumab: i

Bevasizumabın, kapesitabin veya metabolitlerinin farmakokinetiği üzerine k\\ anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

KAPEDA monoterapisi gören 60 - 79 yaş arası metastatik kolorektal kanser hastalarında gastrointestinal toksisitenin görülme oranı genel popülasyonda görülen ile benzer olmuştur. 80 yaş ve üzeri hastalarda ise, diyare, mide bulantısı ve kusma gibi geri dönüşümlü 3 veya 4. derece gastrointestinal advers olay oranı daha yüksektir (tkz. bölüm

4.2.). KAPEDA diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, 3 ve 4. derece advers ilaç reaksiyonları (AİRları) ve ilacın bırakılmasına sebep olan AİR’ları yaşlı hastalarda (>65) genç hastalardan daha fazla yaşanmıştır. Kapesitabin artı dosetaksel kombinasyon tedavisi gören 60 yaş ve üzeri hastaların güvenlilik verilerin n analizi; tedaviyle ilgili 3 ve 4. derece advers olayların, tedaviyle ilgili ciddi advers olayların ve advers olaylar nedeniyle tedaviden erken çekilmelerin görülme oranında 6p yaş altı hastalara kıyasla bir artış göstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hekimler, böbrek fonksiyonu bozuk hastalara KAPEDA uygulandığında dikkatli olmalıdır. 5-FU ile görüldüğü gibi, tedaviyle ilgili 3 veya 4. derece advers olayların görülme oranı orta şiddette böbrek yetmezliği bulunan hastalarda dapa yüksek bulunmuştur (kreatinin klerensi: 30-50 mL/dk.) (bkz. bölüm 4.2.).

Karaciğer yetmezliği:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

KAPEDA’nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı etkileri bulunm KAPEDA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurgan kadınlar KAPEDA tedavisi sırasında gebelikten kaçınmalarının geregı konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

KAPEDA uygulanan gebelerle yapılmış herhangi bir çalışma yoktur, ancak KAPEDA’nın farmakolojik ve toksikolojik özelliklerine dayanarak, gebe kadınlara uygulandığı takdirde fetusa zararlı olabileceği tahmin edilmektedir. Hayvanlarda yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında, kapesitabin uygulaması embriyoletalite ve teratojenisiteye neden olmuştur. Bu bulgular, fluoropirimidin türevlerinin beklenen etkilerindendir. Kapesitabin potansiyel insan teratojeni olarak değerlendirilmelidir. KAPEDA gebelik süresince kullanılmamalıdır. KAPEDA gebelik süresince kullanılırsa veya hasta ilacı pullanırken hamile kalırsa, hasta fetusa yönelik potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.

Laktasyon dönemi

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

a, Güvenlilik profilinin özeti

Kapesitabinin genel güvenlilik profili, monoterapi şeklinde kapesitabin tedavisi çok sayıda endikasyon için farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon kapesitabin alan 3000’den fazla hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

alan veya şeklinde Metastatik

meme kanseri, metastatik kolorektal kanser ve adjuvan kolon kameri olan

popülasyonlarda kapesitabin monoterapisinin güvenlilik profilleri benzerdir tasarımları ve önemli etkinlik bulguları dahil, önemli çalışmaların detayları i 5.1’e bakınız.

Çalışma ;in bölüm

En yaygm bildirilen ve/veya klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili a reaksiyonları (AİR1 ler); gastrointestinal hastalıklar (özellikle ishal, bulantı, ku; ağrısı, stomatit), el ve ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi), yorgunld

avers ilaç ma, karın

k, asteni,

anoreksi, kardiyotoksisite, daha önce kısıtlı böbrek fonksiyonu olanlarpa böbrek disfonksiyonunun artması ve tromboz/emboli olmuştur.

b. Advers reaksiyonların tablo şeklinde özeti Araştırmacı tarafından, kapesitabin uygulaması ile muhtemelen, olasılıkla ve ya. uzakta ilişkili kabul edilen ADR’ler, tek ajan olarak verilen kapesitabin için Tablo 1 ’te ve ço sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinle verile kapesitabin için Tablo 5’te sunulmaktadır. ADR’leri sıklıklarına göre sıra amak aşağıdaki başlıklar kullanılmıştır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100, < 1/10) ve yayg olmayan (> 1/1,000, < 1/100). Her sıklık grubunda, ADR’ler azalan öneri sırasın sunulmaktadır.

Kapesitabin Monoterapisi:

Tablo 4’te; 1900’den fazla hastayı içeren üç önemli çalışmadan (çalışma M66001, SOI4695 ve SOI4796) sağlanan güvenlilik verilerinin toplu bir analizine dayalı olarak, kapesitabin monoterapisinin kullanımı ile ilişkili ADRTer listelenmektedir] ADRTer, toplu analizden sağlanan genel insidansa göre uygun sıklık grubuna eklenmiştir

Tablo 4 Kapesitabin monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda bildirilen ilişkili özeti

ADRTerin

yüksek sıklık grubunda görülmeleri durumunda eklenmiştir (bkz. Tablo 4). Kombinasyon tedavisinde kapesitabin için bildirilen yaygm olmayan ADR’ler, kapesitabin monoterapisi için bildirilen veya kombinasyon ajanıyla monoterapi için bildirilen ADR’lerle tutarlıdır (literatürde ve/veya ilgili kısa ürün bilgilerinde).

ADR’lerden bazıları, kombinasyon ajanıyla yaygm görülen reaksiyonlardır (örn. dosetaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati, bevasizumab iıe görülen hipertansiyon); bununla birlikte, kapesitabin tedavisiyle alevlenme olduğu göz ardı edilemez.

Tablo 5 Kombinasyon tedavisinde kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen, kapesitabin monoterapisiyle görülenlere ek olarak veya kapesitabin mon terapisine kıyasla daha yüksek sıklık grubunda görülen ilişkili ADRTerin özeti

Vücut Sistemi

Çok Yaygm Tüm dereceler

Yaygın Tüm dereceler

Herpes zoster, İdrar yolı enfeksiyonu, Oral kandili solunum yolu enfeksiyo Grip, +Enfeksiyon, Oral

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

iyaz, Ust , Rinit, lerpes

nu

+Nötropeni, +Lökopeni, +Anemi, ^Nötropenik ateş, Trombositopeni

Kemik iliği depresyonu, Nötropeni

Febril

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Aşırı duyarlılık

İştah azalması

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hipokalemi, Hiponatrerr Hipomagnezemi, Hipoki Hiperglisemi

lsemi,

Psikiyatrik hastalıklar

Uyku bozukluğu, Anksi)

ete

Nörotoksisite, Tremor, Nevralji, Aşırı duyarlılık reaksiyonu, Hipoestezi

Sinir sistemi hastalıkları

Tat alma bozukluğu, Parestezi ve disestezi, Periferik nöropati, Periferik duysal nöropati, Tat alma duyusunda değişiklik, Baş ağrısı

Göz hastalıkları

Lakrimasyonda artış

Görme bozuklukları, Göz kuruluğu, Göz ağrısı, Görme kaybı Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Kulak çınlaması, Hipoak

uzı

Kalp hastalıkları

Atriyel fıbrilasyon, Kard /enfarktüs

yak iskemi

Vasküler hastalıklar

Alt ekstremitede ödem, Hipertansiyon, +Emboli ve tromboz

Kızarma, Hipotansiyon, kriz, Sıcak basması, Fleb

dipertansif

it

Her terim için sıklık sayımında, tüm derecelerden ADR’ler temel alınmıştır. “+” ile işaretlen :n terimler için sıklık sayımında derece 3-4 ADR’ler temel alınmıştır. ADR’ler, majör kombinasyon çal şmalarının herhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre eklenmiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyimler:

Aşağıdaki ilave ciddi advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası maruz kalma dcjneminde belirlenmiştir:

- Çok seyrek: lakrimal kanal stenozu

- Çok seyrek: klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası maruz kalma dönemi hrasında karaciğer yetmezliği ve kolestatik hepatit bildirilmiştir

- Çok seyrek: ventriküler fıbrilasyon, QT uzaması, torsade de pointes ve bradikardi

c. Belli advers reaksiyonların tanımı El ve ayak sendromu (EAS) (bkz. bölüm 4.4);

Kapesitabin monoterapisi çalışmalarında (kolon kanserinde adjuvan tedaviyi, metastatik kolorektal kanser tedavisini ve meme kanseri tedavisini içerir) 3 haftada bir, ll ila 14.

günlerde günde iki kez 1250 mg/m2ilik kapesitabin dozu için tüm derecelerden ila % 60 sıklığında gözlenmiş ve bu sıklık, metastatik meme kanserinin te kapesitabin/dosetaksel kolunda % 63 olmuştur. Kapesitabin kombinasyon teda haftada bir 1. ila 14. günlerde günde iki kez 1000 mg/m2Tik kapesitabin doz derecelerden EAS % 22 ila % 30 sıklığında gözlenmiştir.

Kapesitabin monoterapisi veya çok sayıda endikasyon (kolon kanseri, kolorek| mide kanseri ve meme kanseri) için farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasy kapesitabin tedavisi uygulanan 4700’den fazla hastaya ilişkin verilerin elde klinik çalışmanın bir meta-analizi, kapesitabin tedavisine başlandıktan medyafı [% 95 GA 201, 288] sonra 2066 (% 43) hastada EAS (tüm derecelerden) göstermiştir. Birlikte ele alınan tüm çalışmalarda, aşağıdaki eş değişkenler E açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kapesitabin dozunun (gram) artırılması, kümülatif kapesitabin dozunun azaltılması (0.1 *k haftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla), kadın cinsiyet ve başlangıçta iyi düze>de ECOG performans durumu (0’a karşı >1).

EAS % 53 iavisi için visinde, 3 il için tüm

al kanser, )n halinde qdildiği 14 239 gün luştuğunu gelişimi başlangıç ;), ilk altı

AS

İshai (bkz. bölüm 4.4):

kapesitabin, hastaların yaklaşık %50’sinde gözlenen ishalin oluşmasına yol açab

lir.

nın meta-şkenlerin olduğunu süresinin ıdaki eş lı ilişki haftada

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastanın yer aldığı 14 klinik çalışım analizine ait sonuçlar birlikte ele alındığında tüm çalışmalarda aşağıdaki eş değ ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili göstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması, çalışma tedavisi (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla) ve kadın cinsiyet. Aşa değişkenler, ishal oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anla:

göstermiştir: kümülatif kapesitabin dozunun artırılması (0.1 *kg) ve ilk alt| göreceli doz yoğunluğunu artırılması.

Kardiyotoksisite (bkz. bölüm 4.4):

Tablo 4 ve 5’te açıklanan ADRTere ek olarak, insidansı % 0.1’den az olan ışağıdaki ADRTer, 949 hastayı kapsayan 7 klinik çalışmaya (metastatik kolorektal kar serde ve metastatik meme kanserinde 2 faz III ve 5 faz II klinik çalışma) ait klinik güvenlilik verilerinin toplu bir analizi temelinde, kapesitabin monoterapisinin kullanılması) la ilişkili olmuştur: kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, ani ölüm ve ventriküler ekstrasistolle

Ensefalopati:

Tablo 4 ve 5’te açıklanan ADRTere ek olarak ve yukarıda belirtilen, 7 klinik çalışmanın klinik güvenlilik verilerine ilişkin toplu analiz temelinde, % 0.1’den düşük bir ijısidansla ensefalopati, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur.

d. Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalar (bkz. bölüm 4.2):

Kapesitabin monoterapisiyle tedavi

edilen >60 yaşındaki hastalara ait g

ivenlilik

verilerinin bir analizi ve kapesitabin artı dosetaksel kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların bir analizi, <60 yaşındaki hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derecel 3 ve 4

advers reaksiyonların ve tedavi ile ilişkili ciddi advers reaksiyonların insidansın olduğunu göstermiştir. Ayrıca, 60 yaşın altındaki hastalarla karşılaşt kapesitabin artı dosetaksel ile tedavi edilen >60 yaşındaki daha fazla ha reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi erken dönemde bırakmıştır.

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastadan verilerin sağlandığı 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda, artan yaşın (10 yıllık artışlarla) EAS ve ishal oluşumu açısından yüksek biı riskle ve nötropeni oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

ia bir artış rıldığında, ita advers

Cinsiyet

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastadan verilerin sağlandığı 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çal şmalarda, kadın cinsiyetin EAS ve ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2):

Kapesitabin monoterapisiyle (kolorektal kanser) tedavi edilen, başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalara ait güvenlilik verilerinin bir analizi; böbrek fonksiyonu normal

olan hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derece 3 ve 4 advers reaksiyonların ins

idansında

bir artış olduğunu göstermiştir (böbrek yetmezliği olmayan hastalarda (n=268) %36’ya

karşı hafif böbrek yetmezliği olanlarda (n=257) %41 ve orta düzeyde böbrek ) olanlarda (n-59) % 54) (bkz. bölüm 5.2). Böbrek fonksiyonu orta düzeyde hastalarda doz azaltma oranı yüksek (%44) olurken, bu oranlar böbrek >|etmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda % 33 ve % 32 bulunmuştur; tedaviyi erken dönemde bırakma oranlarında da artış görülmüş (ilk iki siklüs % 21), bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan pastalarda % 5 ve % 8 olarak belirlenmiştir.

etmezliği

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımı belirtileri içinde bulantı, kusma, diyare, mukozit, gastrointestinal ve kanama ve kemik iliği depresyonu bulunur.

iritasyon

Doz aşımı durumunda tıbbi bakım, ortaya çıkan klinik belirtilerin düzeltilmesini ve bunların olası komplikasyonlarının önlenmesini amaçlayan, olaya özel, gerekli [terapötik ve destekleyici tıbbi girişimleri kapsamalıdır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.