KARBEROL 200 mg 24 tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Terapötik endikasy onlar

• Epilepsi

Sekonder jeneralizasyon ile veya sekonder jeneralizasyon olmaksızın kompleks veya basit parsiyel nöbetler (bilinç kaybı ile veya bilinç kaybı olmaksızın).

Jeneralize tonik-klonik nöbetler, nöbetlerin karma şekilleri.

KARBEROL hem monoterapi hem de kombine tedavi için uygundur.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• Akut mani ve bipolar afektif bozuklukları önlemek ve nüks etmesini azaltmak için idame tedavisi.

• Alkolü bırakma (alkol yoksunluk) sendromu.

• İdiyopatik trigeminal nevralji ve multipl skleroza bağlı (tipik veya atipik) trigeminal nevralji. İdiyopatik glossofaringeal nevralji.

• Ağrılı diyabetik nöropati.

• Santral Diabetes insipidus. Nörohormonal kökenli poliûri ve polidipsi.
_

KARBEROL tablet yemek esnasında, yemekten sonra veya yemek aralarında bir miktar su ile alınmalıdır.

Epilepsi:

Mümkünse, KARBEROL monoterapi şeklinde uygulanmalıdır.

Tedavi düşük dozla başlatılmalı ve daha sonra optimal etki elde edilene kadar, doz yavaş yavaş artırılmalıdır.

Plazma düzeylerinin tayini, optimum dozun belirlenmesine yardımcı olabilir (Bkz. Bölüm

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Erişkinler:

Tedaviye günde 1-2 kez 100-200 mg ile başlanır. Daha sonra doz optimum cevap alınıncaya kadar yavaş yavaş arttırılmalıdır (genellikle günde 2-3 kez 400 mg). Bazı hastalarda günde 1600 mg veya 2000 mg uygun olabilir.

Trigeminal nevralji:

Günlük 200-400 mg başlangıç dozu, ağrı kayboluncaya kadar azar azar arttırılmalı (genellikle günde 3-4 kez 200 mg), sonra doz mümkün olan en düşük idame dozuna ulaşıncaya kadar, kademeli olarak azaltılmalıdır. Yaşlılarda günde iki kez 100 mg lık bir başlangıç dozu önerilir.

Alkolü bırakma (alkol yoksunluk) sendromu:

Ortalama doz günde 3 kez 200 mg dır. Ağır durumlarda bu doz ilk birkaç gün içinde artırılabilir (öm. günde 3 kez 400 mg). Alkolü bırakmaya bağlı şiddetli belirtilerin tedavisine başlarken, KARBEROL sedatif hipnotik ilaçlarla (öm. klometiyazol, klordiazepoksid) kombine verilmelidir. Akut devre atlatıldıktan sonra, tedaviye sadece KARBEROL ile devam edilebilir.

Santral Diabetes insipidus:

Erişkinler için ortalama doz günde 2-3 kez 200 mg dır.

Çocuklarda doz, çocuğun yaşı ve vücut ağırlığı ile orantılı olarak azaltılmalıdır.

Ağrılı diyabetik nöropati:

Ortalama doz, günde 2-4 kez 200 mg dır.

Akut mani ve bipolar afektif bozukluklann idame tedavisi:

Doz aralığı günde 400-1600 mg dır. Mutad doz, günde 2-3 kez bölünmüş dozlar halinde 400-600 mg şeklinde uygulanır. Akut mani tedavisinde doz mümkün olduğunca kısa sürede artınlmalıdır. Buna karşılık, bipolar bozukluklann idame tedavisinde optimal tolerabiliteyi elde etmek için dozun azar azar artırılması tavsiye edilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması ile ilgili bilgi yoktur.
Pediyatrik popülasyon:

4 yaşında veya daha küçük çocuklarda başlangıç dozu günde 20 - 60 mg dır. Günaşırı 20 -60 mg artınlması önerilir. 4 yaşından büyük çocuklarda, tedaviye günde 100 mg ile başlanabilir, haftada bir 100 mg artırılabilir.

Vücut ağırlığının kg başına günde 10-20 mg olacak şekilde;

0 - 1 yaş : 100 - 200 mg / gün

1 - 5 yaş : 200 - 400 mg / gün 6-10 yaş : 400-600 mg/gün 11-15 yaş : 600-1000 mg/gün

Bu miktarlar günde birkaç doza bölünerek verilir.

Geriyatrik popülasyon:

İlaç etkileşmeleri ve değişik antiepileptik ilaç farmakokinetiklerine bağlı olarak yaşlı hastalarda uygulanacak KARBEROL dozu dikkatle belirlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Karbamazepine veya yapısal olarak benzerlik gösteren ilaçlara (örneğin, trisiklik antidepresanlar) aşın duyarlık.

• Atriyoventriküler bloğu olan hastalar

• Geçmişte kemik iliği depresyonu olan hastalar

• Geçmişte hepatik porfırisi olan hastalar, (öm. Akut intermitan porfiri, variegate porfırisi, cutanea tarda porfırisi)

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

KARBEROL sadece tıbbi gözetim altında verilmelidir. KARBEROL geçmişinde kardiyak, hepatik veya renal bozukluğu olan, diğer ilaçlara karşı istenmeyen hematolojik reaksiyon gösteren veya KARBEROL ile tedaviye zaman zaman ara verilen hastalara, yarar-zarar oranı iyice değerlendirildikten sonra ve yakın bir gözetim altında verilmelidir.

Hematolojik etkiler:

KARBEROL kullanımı ile ilişkili olarak aplastik anemi ve agranülositoz bildirilmiştir, ancak bu hastalıkların görülme sıklığının çok düşük olması nedeniyle, KARBEROL için anlamlı risk tahminleri yapmak güçtür. Tedavi edilmemiş toplumda risk oranı agranülositoz için yılda yaklaşık olarak milyonda 4.7 kişi, aplastik anemi için yılda milyonda 2 kişi olarak tahmin edilmektedir.

Bazen KARBEROL kullanımı ile ilişkili olarak, trombosit veya lökosit sayısında geçici veya kalıcı bir azalma oluşur. Bununla birlikte, vakaların çoğunda bu etkilerin geçici oldukları kanıtlanmıştır ve aplastik anemi veya agranülositoz başlangıcının belirtileri oldukları düşünülmemektedir. Bununla beraber, tedaviye başlamadan önce temel alınmak üzere trombositler, muhtemelen retikülositler ve serum demiri dahil, tam kan sayımı yapılmalıdır ve buna periyodik olarak devam edilmelidir.

Eğer tedavi sırasında kesinlikle düşük veya azalmış lökosit veya trombosit sayısı gözlenirse, hasta ve kan sayımı yakından takip edilmelidir. Eğer önemli bir kemik iliği depresyonu belirtisi görülürse KARBEROL kesilmelidir.

Hastalara ateş, boğaz ağnsı, kızarıklık, ağız ülserleri, kolay çürük oluşumu, peteşi veya hemorajik purpura gibi muhtemel hematolojik bir problemin erken toksik belirti ve semptomları ve dermatolojik veya hepatik reaksiyonlann semptomlan bildirilmeli ve bu belirtiler görülürse derhal doktora başvurmaları öğütlenmelidir.

Ciddi dermatolojik etkiler:

KARBEROL kullanımı ile çok seyrek olarak, toksik epidermal nekrolizis (TEN; Lyell sendromu olarak da bilinir) ve Steven-Johnson sendromu (SJS) da dahil olmak üzere ciddi dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Ciddi dermatolojik reaksiyonlar yaşamı tehdit edici nitelikte olabileceği ve ölümle sonuçlanabileceği için, bunlann görüldüğü hastaların hastaneye yatırılmaları gerekebilir. SJS/TEN vakalarının çoğu KARBEROL tedavisinin ilk birkaç ayında ortaya çıkmaktadır.

Eğer ciddi deri reaksiyonlarını, örneğin; (Stevens-Johnson sendromu, Lyell sendromu/TEN), akla getirecek belirti ve semptomlar görülürse KARBEROL tedavisi derhal kesilmeli ve alternatif tedavi yöntemleri düşünülmelidir.

Farklı HLA alellerinin hastaların immün aracılı advers reaksiyonlara yatkın hale gelmesinde rolü olduğuna ilişkin kanıtlar artmaktadır.

İnsan lökosit antijeni (HLA)-A* 3101 SJS, TEN, DRESS, AGEP ve makulopapüler döküntü gibi kutanöz advers ilaç reaksiyonlannın gelişiminde bir risk faktörü olabilir. Japon ve Kuzey Avrupa popülasyonlannda yürütülen retrospektif genom düzeyinde çalışmalar bu hastalarda karbamazepin kullanımıyla ilişkili şiddetli deri reaksiyonları (SJS, TEN, DRESS, AGEP ve makulopapüler döküntü) ile HLA-A*3101 allelinin varlığı arasında ilişki olduğunu bildirmiştir.

HLA-A*3101 allelinin sıklığı etnik popülasyonlar arasında büyük farklılıklar göstermektedir. Bu allelin sıklığının Avrupalı, AvustralyalI, Asyalı, Afrikalı ve Kuzey Amerikalı popülasyonların büyük bölümünde %5’in altında olduğu tahmin edilmektedir. Sıklığın %5 ila %12 arasında olduğu bazı istisnalar mevcuttur. Güney Amerika (Arjantin ve Brezilya), Kuzey Amerika (ABD Navajo ve Sioux ve Meksika Sanora Seri) ve Güney Hindistan’daki (Tamil Nadu) bazı etnik gruplarda %15 ve aynı bölgelerdeki diğer yerli etnisitelerde %10 ila %15 arasında prevalans hesaplanmıştır.

KARBEROL ile tedaviye başlanmadan önce HLA-A*3101 allelinin varlığının saptanması için yapılan testlerin genetik olarak risk altındaki popülasyonlardan (örneğin Japon ve Beyaz ırk popülasyonlarından, Kuzey ve Güney Amerika yerlilerinden gelen kişilerden, Hispanik popülasyonlardan, Güney Hindistanlı kişilerden, Arap kökenli kişilerden) gelen hastalarda yapılması düşünülmelidir. HLA-A*3101 pozitif hastalarda, faydalar belirgin biçimde risklere ağır basmadığı sürece, KARBEROL tedavisinden kaçınılmalıdır. SJS/TEN, AGEP, DRESS ve makulopapüler döküntü riski, HLA-A*3101 durumundan bağımsız olarak, büyük ölçüde tedavinin ilk birkaç ayı ile sınırlı olduğu için mevcut KARBEROL kullanıcılarında genel olarak tarama tavsiye edilmemektedir.

HLA-B*1502 ile ilişki:

Karbamazepin ile ilişkili SJS/TEN deri reaksiyonlarıyla İnsan Lökosit Antijeni (HLA)-B*1502 aleli arasında güçlü bir korelasyon saptanmıştır. Beyaz ırkta, Afrikalılarda, Amerika yerlilerinde ve örneklenen Hispanik popülasyonlarda ihmal edilebilir düzeyde olan HLA-B*1502 alelinin prevelansı, bazı Asya ülkelerinde (öm; Tayvan, Malezya ve Filipinler) yüksektir. Soyları açısından genetik risk altında olan bu populasyona ait hastalarda KARBEROL tedavisine başlanmadan önce bu alelin var olup olmadığının tespiti için test yapılması düşünülmeli dir. HLA-B*1052 aleli pozitif bulunan hastalarda da yararlar risklere göre kesin ağır basmadığı takdirde KARBEROL kullanımından kaçınılmalıdır.

HLA-B*1502 alleli taşıyan gönüllülerin belirlenerek bu gönüllülerde karbamazepin tedavisinden kaçınılmasının karbamazepinin neden olduğu SJS/TEN insidansım azalttığı görülmüştür.

Genetik taramanın sınırlanması:

Genetik tarama sonuçları hiçbir zaman uygun klinik vij ilansın ve hasta kontrolünün yerine kullanılmamalıdır. HLA-B*1502 pozitif olan ve KARBEROL ile tedavi edilen birçok Asyalı hastada SJS/TEN gelişmemekte, HLA-B*1502 negatif olan herhangi bir etnik kökene mensup hastalarda yine de SJS/TEN gelişebilmektedir. Benzer şekilde, HLA-A*3101 pozitif olan ve KARBEROLİ ile tedavi edilen birçok hasta SJS, TEN, DRESS,

AGEP veya makulopapüler döküntü geliştirmeyecektir ve herhangi bir etnik kökenden HLA-A*3101 negatif hastalar yine de şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar geliştirebilir. Diğer olası faktörlerin bu şiddetli kütanöz advers reaksiyonların (örneğin AED dozu, tedaviye uyum, eşlik eden ilaçlar; komorbiditeler ve dermatolojik takip düzeyi) gelişimindeki ve SJS/TEN kaynaklı morbiditedeki rolü araştırılmamıştır.

HLA-B*1502 allelinin varlığını saptamak için bir test yapılması gerekiyorsa, yüksek çözünürlüklü “HLA-B*1502 genotipleme” tavsiye edilir. Bir veya iki HLA-B*1502 allelinin saptanması halinde test sonucu pozitif, herhangi bir HLA-B*1502 allelinin saptanmaması durumunda test sonucu negatiftir. Benzer şekilde, HLA-A*3101 allelinin varlığını saptamak için test yapılması gerekiyorsa, “yüksek çözünürlüklü HLA-A*3101 genotipleme” tavsiye edilir. Bir veya iki HLA-A*3101 allelinin saptanması halinde test sonucu pozitif, herhangi bir HLA-A*3101 allelinin saptanmaması durumunda test sonucu negatiftir.

Diğer dermatolojik reaksiyonlar:

İzole maküler veya makulopapular ekzantem gibi hafif deri reaksiyonları da görülebilir ve bunlar çoğunlukla geçici ve tehlikesizdir; devam eden tedavi esnasında veya dozun azaltılmasını izleyen birkaç gün veya birkaç hafta içinde kaybolurlar. Bununla birlikte, daha ciddi deri reaksiyonlarının erken belirtilerinin hafif ve geçici reaksiyonlardan ayırt edilmesi güç olabileceğinden, hasta yakın gözetim altında tutulmalı ve kullanıma devam edildiğinde reaksiyon kötüleştiği takdirde ilacın derhal kesilmesi düşünülmelidir.

HLA-A*3101 allelinin karbamazepinden kaynaklanan daha az şiddetli advers kutanöz reaksiyonlarla ilişkili olduğu ve karbamazepine bağlı antikonvülzan aşın duyarlılık sendromu veya ciddi olmayan döküntü (makulopapüler erüpsiyon) gibi reaksiyonları öngörebileceği belirlenmiştir. Bununla birlikte, HLA-B*1502 allelinin bu belirtilen reaksiyonları öngördüğü saptanmamıştır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonu:

4.8. İstenmeyen etkiler

HLA-A*3101 allelinin makulopapüler döküntü dahil aşırı duyarlılık sendromu ile ilişkili olduğu saptanmıştır.

Karbamazepine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösteren hastalara, bu hastaların yaklaşık % 25 ila 30’unun okskarbazepin ile aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşayabildiği bilgisi verilmelidir.

Karbamazepin ve fenitoin arasında çapraz-hipersensitivite meydana gelebilir.

Genelde, eğer aşırı duyarlılık reaksiyonlarını düşündüren belirti ve semptomlar oluşursa, derhal KARBEROL kesilmelidir.

Nöbetler:

KARBEROL, tipik ya da atipik absans nöbetlerini de içeren, karma (mixed) nöbetleri olan hastalarda, dikkatle kullanılmalıdır. Çünkü, bu durumlarda KARBEROL konvülsiyonları artırabilir. Nöbetlerin alevlenmesi halinde KARBEROL kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyonu:

Özellikle geçmişinde bir karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda ve yaşlı hastalarda, başlangıçta karaciğer fonksiyonu tayin edilmeli ve KARBEROL ile tedavi sırasında periyodik kontroller yapılmalıdır. KARBEROL karaciğer fonksiyon bozukluğunun ilerlemesi veya aktif karaciğer hastalığı durumlarında derhal kesilmelidir.

Böbrek fonksiyonu:

Başlangıçta ve periyodik tam idrar tahlili ve kan üre azotu tayinleri tavsiye edilir. Antikolinerjik etkiler:

4.8. İstenmeyen etkiler

Psikiyatrik etkiler:

Latent bir psikozun aktivasyonu yaşlı hastalarda, konfüzyon veya ajitasyon olasılığı akılda tutulmalıdır.

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Antiepileptik ilaçlarla birçok endikasyonda tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı görüldüğü bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlarla yapılmış randomize, plasebo kontrollü bir meta-analiz çalışması, hastalarda intihar düşüncesi ve davranışında düşük oranda artan bir risk göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Endokrinolojik etkiler:

Oral kontraseptif kullanan kadınlarda KARBEROL alındığında kanama görüldüğü bildirilmiştir. Oral kontraseptiflerin güvenilirliği KARBEROL’den olumsuz etkilenebilir ve doğurganlık yaşındaki kadınlara KARBEROL alırken doğum kontrolünün alternatif şekillerini kullanmaları tavsiye edilmelidir. Enzim indüksiyonuna bağlı olarak KARBEROL, östrojen ve/veya progesteron içeren ilaçların terapötik etkisini engelleyebilir (öm. doğum kontrolü başarısızlığı).

Plazma Seviyelerinin Kontrol Edilmesi

Karbamazepinin dozu ve plazma düzeyleri ve plazma düzeyleri ile klinik etkililiği veya tolerabilitesi arasındaki korelasyon oldukça önemsiz olmasına rağmen aşağıda sıralanan durumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi yararlı olabilir: nöbet sıklığında belirgin

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Doz azaltılması ve ilacın bırakılması:

KARBEROL’ün birdenbire kesilmesi nöbetleri artırabilir. Eğer KARBEROL tedavisinin birdenbire kesilmesi zorunlu ise, yeni antiepileptik bileşiklere geçiş uygun bir ilaç (örneğin

i.v. veya rektal diazepam veya i.v. fenitoin) kullanımı altında iken yapılmalıdır.

KARBEROL sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4), aktif metabolit karbamazepin-10-11 epoksitin oluşumunu katalizleyen asıl enzimdir. CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımı karbamazepin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olarak advers reaksiyonları indükleyebilir. CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımı karbamazepin metabolizma hızını artırabilir ve karbamazepin serum düzeylerinde ve terapötik etkide potansiyel bir azalmaya yol açabilir. Benzer olarak, CYP3A4 indükleyicisinin bırakılması karbamazepinin metabolizma hızını azaltabilir ve sonuçta karbamazepinin plazma düzeyleri artabilir.

Karbamazepin CYP3A4 ve karaciğerdeki diğer faz I ve faz II enzim sistemlerinin güçlü bir indükleyicisidir ve bu nedenle başta metabolizmalarının indüksiyonu yoluyla CYP3A4 ile metabolize olanlar olmak üzere eşzamanlı uygulanan ilaçların plazma konsantrasyonlarını düşürebilirler. .

İnsan mikrozomal epoksit hidrolaz, karbamazepin-10,11 epoksitten 10,11-transdiol türevinin oluşumundan sorumlu enzim olarak tanımlanmıştır. İnsan mikrozomal epoksit hidrolaz inhibitörlerinin birlikte uygulanması, karbamazepin-10,11 epoksit plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir.

Karbamazepin plazma düzeylerini yükselten bileşikler:

Kanda karbamazepin plazma düzeylerinin yükselmesi istenmeyen etkilere (sersemlik, uyuşukluk, ataksi, çift görme gibi) neden olabileceğinden, aşağıdaki bileşiklerle beraber kullanılırken KARBEROL dozu duruma göre ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir.

Analjezik, antiinflamatuvar ilaçlar: destropropoksifen, ibuprofen Androj enler: danazol

Antibiyotikler: makrolid antibiyotikler (öm: eritromisin, troleandomisin, jcrsamisin, klaritromisin, siprofloksasin)

Antidepresanlar: viloksazin, fluoksetin, fluvoksamin, olasılıkla desipramin, nefazodon, trazodone, paroksetin

Antiepileptikler: stiripentol, vigabatrin

Antifiıngaller: azoller (öm: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol) Antihistaminikler: terfenadin, loratadin Antipsikotikler: olanzapin

Antitüberküloz ilaçlar: izoniyazid

Antiviraller: HIV tedavisinde kullanılan proteaz inhibitörleri (öm. ritonavir)

Karbonik anhidraz inhibitörleri: asetazolamid Kardiyovasküler ilaçlar: verapamil, diltiazem Gastrointestinal ilaçlar: olasılıkla simetidin, omeprazol Kas gevşeticiler: oksibutinin, dantrolen Platelet agregasyon inhibitörleri: tiklopidin

Diğer etkileşimler: greyfurt suyu, nikotinamid (yetişkinlerde yalnız yüksek dozlarda)

Aktif metabolit karbamazepin-10.11-epoksit plazma düzeylerini yükselten bileşikler:

Plazmada yükselen karbamazepin-10,11-epoksit düzeyleri advers reaksiyonlara (örneğin baş dönmesi, sersemlik, ataksi, diplopi) neden olabildiğinden, aşağıda tanımlanan maddelerle eş zamanlı olarak kullanıldığı takdirde KARBEROL dozajı uygun şekilde ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri takip edilmelidir:

Loksapin, ketiapin, primidon, progabid, valproik asit, valnoktamid ve valpromidin aktif metabolit karbamazepin-10,11-epoksit konsantrasyonunu yükselttiği bildirilmiştir.

Karbamazepin plazma düzeylerini azaltan bileşikler:

Aşağıdaki bileşiklerle beraber kullanılırken KARBEROL dozu duruma göre ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir.

Antiepileptikler: Fenobarbital, fenitoin ve fosfenitoin,’ primidon, metsüksimid,

fensuksimid, felbamat, okskarbazepin, ayrıca çelişkili bilgilere rağmen muhtemelen klonazepam,

Antineoplastikler: sisplatin veya doksorubisin Antitüberküloz ilaçlar: rifampisin

Bronkodilatörler veya anti-astmatik ilaçlar: teofilin, aminofiiin Dermatolojik ilaçlar: izotretinoinin

Diğer etkileşimler: I JnhnL Won (IIypericum pgrforaıum) içeren bitkiac! preperaıl^^ Tj

Karbamazepin bazı ilaçların plazma düzeylerini düşürebilir veya etkinliğini azaltabilir, hatta yok edebilir. Klinik gereksinimlere göre dozajları ayarlanması gerekebilen ilaçlar:

Analjezik, antiinflamatuvar ilaçlar: buprenorfin, metadon, parasetamol, fenazon (antipirin), tramadol

Antibiyotikler: doksisiklin

Antikoagülanlar: oral antikoagülanlar (varfarin, fenprokumon, dikumarol, asenokumarol)

Antidepresanlar: bupropion, sitalopram, mianserin, nefazodon, sertralin, trazodon, trisiklik antidepresanlar (imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin gibi)

4.3. Kontrendikasyonlar

Antiemetik: aprepitant

Antiepileptikler: klobazam, klonazepam, etosüksimid, primidon, valproik asit, felbamat, lamotrijin, okskarbazepin, tiagabin, topiramat, zonisamid.

Karbamazepinin plazma fenitoin düzeylerini hem yükselttiği, hem de düşürdüğü; nadiren de plazma mefenitoin düzeylerini artırdığı bildirilmiştir.

Antifiıngaller: itrakonazol

Antihelmintikler: prazikuantel, albendazol

Antineoplastikler: imatinib, siklofosfamid, lapatinib, temsirolimus

Antipsikotikler: haloperidol, klozapin, bromperidol, olanzapin, ketiapin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon

Antiviraller: HIV tedavisinde kullanılan proteaz inhibitörleri (öm. indinavir, ritonavir, sakinavir)

Anksiyolitikler: alprazolam, midazolam Bronkodilatörler veya anti-astmatik ilaçlar: teofilin

Kontraseptifler: hormonal kontraseptifler (alternatif kontraseptif metodlar düşünülmelidir)

Kardiyovasküler ilaçlar: kalsiyum kanal blokörleri ( dihidropiridin grubu) (öm. felodipin), digoksin

Kortikosteroidler: kortikosteroidler (prednisolon, deksametazon gibi)

Erektil disfonsiyonda kullanılan ilaçlar: tadalafil

İmmünosüpresanlar: siklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus Tiroid ajanları: levotiroksin

Diğer ilaç etkileşimleri: östrojen ve/veya progesteron içeren ürünler Dikkate alınması gereken kombinasyonlar:

Eş zamanlı karbamazepin ve levetirasetam kullanımının karbamazepin ile indüklenen toksisiteyi artırdığı bildirilmiştir.

Karbamazepinin izoniyazid ile birlikte kullanımı sonucu izoniyazide bağlı hepatotoksisitede artış bildirilmiştir.

Karbamazepin ile lityum veya metoklopramidin ve karbamazepin ile nöroleptiklerin (haloperidol, tiyoridazin) birlikte kullanımı, (son kombinasyonda terapötik plazma düzeylerinde bile), nörolojik yan etkilerde artışa neden olabilir.

KARBEROL’ün bazı diüretiklerle (hidroklorotiyazid, furosemid) birlikte kullanımı semptomatik hiponatremiye neden olabilir.

Karbamazepin depolarizasyonsuz blok yapan kas gevşeticilerinin (parkuronyum gibi) etkilerini antagonize edebilir. Bu kas gevşeticilerin dozunun yükseltilmesi gerekebilir ve hastaların beklenenden daha kısa sürede nöromüsküler blokaj etkisinden uzaklaşabilmeleri için yakından izlenmeleri gerekir.

Karbamazepin, diğer psikoaktif ilaçlar gibi, hastanın alkole toleransını azaltabilir, bu nedenle tedavi sırasında alkolden sakınılması önerilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Karbamazepin’in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. KARBEROL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Karbamazepin, oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşime geçmektedir. Bu nedenle, tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlara (fare, sıçan, tavşan), annede toksisiteye neden olan günlük dozlarda (> 200 mg/kg/gün, mutad insan dozunun 10-20 katı) karbamazepin, organogenez esnasında oral yoldan verildiğinde, embriyonik mortalitede artışa neden olmuştur. Sıçanda 300 mg/kg/gün karbamazepin verildiğinde düşük de görülmüştür. Yine anne için toksik dozlarda doğuma yakın dönemdeki sıçan fetııslarının gelişmelerinde gecikme görülür. Teste tabi tutulan hu 3

11/21

hayvan türünde teratojenik potansiyel ile ilgili bir kanıt yoktur, fakat farelerin kullanıldığı bir çalışmada karbamazepin (40-240 mg/kg/gün, oral) defektlere (karbamazepine maruz kalan fetuslann % 4.7 sinde, kontrol grubunda % 1.3 oranında, başlıca serebral ventriküHerin dilatasyonu şeklinde) neden olmuştur.

Epileptik annelerin bebeklerinde, malformasyonlar dahil, gelişim bozukluklarının ortaya çıkması ihtimali daha yüksektir. Bütün majör antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, karbamazepinin de bu riski artırabileceği bildirilmekle birlikte, karbamazepin monoterapisi ile yapılan kontrollü çalışmalarda, kesin bir sonuca ulaştıracak herhangi bir bulgu bulunamamıştır. Bununla birlikte KARBEROL kullanımı ile ilişkili, spina bifida dahil, gelişim bozuklukları, malformasyonlar ve diğer konjenital anomaliler (öm. kraniyofasiyal kusurlar, kardiovasküler malformasyonlar, hipospadias ve muhtelif vücut sistemini içeren anomaliler) çok ender olarak bildirilmiştir.

Bu bilgiler söz önüne alınmalı:

• Epileptik hamilelerin özel bir dikkatle tedavi edilmeleri gerekir.

• KARBEROL kullanmakta olan bir kadın hamile kaldığında veya hamile kalmayı planlıyorsa veya hamile bir kadında KARBEROL tedavisinin başlatılmasını gerektiren bir durum ortaya çıktığında, özellikle hamileliğin ilk 3 ayı içerisinde yarar/zarar oranı dikkatle değerlendirilmelidir.

• KARBEROL doğurganlık çağındaki kadınlarda mümkünse monoterapi şeklinde uygulanmalıdır. Çünkü antiepileptik ilaçlarla kombine tedavi gören hamilelerin bebeklerinde konjenital malformasyon (anomali) görülme sıklığı, monoterapi gören hamilelere göre daha fazladır.

• Etkili en düşük doz verilmelidir ve plazma düzeylerinin izlenmesi önerilir.

• Hastalara yüksek malformasyon riski öğretilmeli ve doğum önce tarama imkanı tanınmalıdır.

• Hamilelik boyunca etkili antiepileptik tedavi kesilmemelidir, şiddetli hastalıkta anne ve fetus birlikte zarar görebilir.

İzleme ve Önleme:

Hamilelerde folik asit eksikliği oluştuğu bilinmektedir. Antiepileptik ilaçların folik asit eksikliğini şiddetlendirdikleri bildirilmiştir. Bu eksiklik tedavi edilen epileptik kadınların bebeklerinde doğum kusurlarının artmasına katkıda bulunabilir. Bu yüzden hamilelikten önce ve hamilelik sırasında folik asit takviyesi tavsiye edilir.

Yerıidoeanda:

Bebekteki kanama bozukluklarını önlemek için, gebeliğin son haftalarında anneye ve aynca yenidoğana Kİ vitamininin verilmesi de önerilmektedir.

Matemal KARBEROL ve eşzamanlı diğer antikonvülsan ilaç kullanımıyla az sayıda neonatal nöbet ve/veya solunum depresyonu vakası olmuştur. Ayrıca maternal KARBEROL kullanımıyla İlgili olarak az sayıda neonatal kusma, divare ve/veva beslenmede azalma

Laktasyon dönemi .

KARBEROL’ün terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde karbamazepin anne sütüne memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır.

Karbamazepin, plazmadaki konsantrasyonunun % 25-60’ı oranında anne sütüne geçer. Emzirmenin yararlan, sütteki karbamazepinle bebekte ortaya çıkabilecek yan etkiler ile karşılaştınlarak değerlendirilmelidir. KARBEROL kullanan anneler bebeklerini, olası yan etkiler (aşın uyku, aleıjik deri reaksiyonu gibi) bakımından bebeğin izlenmesi kaydıyla emzirebilirler.

Anne sütü alan bir bebekte gelişen şiddetli aşırı duyarlık deri reaksiyonu olgusu bildirilmiştir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Nadiren erkek fertilitesinde bozulma ve/veya anormal sprematogenez bildirimi olmuştur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KARBEROL’ün neden olduğu sersemlik ve uyuşukluk, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz ayarlamalan ile ilişkili olarak, hastaların reaksiyon yeteneğini azaltabilir; bu nedenle hastalar araç sürerken veya makine kullanırken dikkatli olmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Özellikle KARBEROL ile tedaviye başlandığında veya başlangıç dozu çok yüksekse veya yaşlı hastaların tedavisinde özel tipte, örneğin santral sinir sistemi ile ilgili yan etkiler (uyuşukluk, baş ağrısı, ataksi, sersemlik, halsizlik, çift görme); gastrointestinal sistem bozuklukları (bulantı, kusma), ve alerjik deri reaksiyonları gibi istenmeyen etkiler çok yaygm veya yaygm biçimde görülür.

Doz ile ilişkili istenmeyen etkiler genellikle birkaç gün içinde kendiliğinden veya dozajın geçici bir süre azaltılmasından sonra ortadan kalkar. Santral sinir sistemi ile ilgili istenmeyen etkiler nispeten yüksek doza veya plazma düzeylerindeki düzensizliğe bağlı olarak meydana gelebilir. Bu gibi durumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi tavsiye edilir.

Advers reaksiyonlar, görülme sıklığı başlıklarının altında, en sık görülen ilk sırada yer almak üzere ve şu sıklık tanımlamalarına göre aşağıda gösterilmektedir: çok yaygm (>

1/10); yaygm (> 1/100, < 1/10); yaygm olmayan (> 1/1,000, < 1/100); seyrek (> 1/10,000, < 1/1,000) çok seyrek(< 1/10,000), izole raporlar dahil.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Çok yaygm: Lökopeni

Yaygm: Eozinofıli, trombositopeni

Seyrek: Lökositoz, lenfadenopati, folik asit eksikliği

Çok seyrek: Agranülositoz. aplastik anemi, pansitopeni. alyuvar aplazisi. anemi.

megaloblastik anemi, akut intermitan porfiri, variegate porfirisi, porfinia cutanea tarda, retikülositoz ve muhtemelen hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Seyrek: Ateş, deri döküntüleri, vaskülit, lenfadenopati, psödo lenfoma, artralji, lökopeni, eozinofili, hepatosplenomegali ve anormal karaciğer fonksiyon testleri ve safra kanalının kaybolması sendromu (intrahepatik safra yollarının yıkımı ve kaybolması) gibi çeşitli kombinasyonlar şeklinde görülen, birçok organı tutan, gecikmiş aşın duyarlık. Diğer organlar (öm. akciğerler, böbrekler, pankreas, miyokard, kolon gibi) da etkilenebilirler

Çok seyrek: Miyoklonus ve periferik eozinofili ile birlikte görülen aseptik menenjit, anafilaktik reaksiyon, anjiyonörotik ödem

Endokrin bozuklukları

Yaygm: Ödem, sıvı tutulması, kilo artışı, antidiüretik hormona benzer etkisine bağlı olarak gelişen, çok ender olarak letarji, kusma, baş ağrısı, konfüzyon durumu, nörolojik bozukluklarla birlikte görülen su entoksikasyonuna yol açan hiponatremi ve kan osmolalitesinde azalma.

Çok seyrek: Jinekomasti veya galaktore gibi klinik belirti veren veya belirtisiz kan prolaktin artışı

Anormal tiroid fonksiyon testleri: L-tiroksinde (serbest tiroksin, tiroksin, tri-iyodotironine) azalma ve kan TSH düzeyinde artış (genellikle klinik belirtiler göstermeksizin)

Osteomalazi/osteoporoza neden olan kemik metabolizması bozuklukları (plazma kalsiyum düzeyinde ve 25-hidroksi-kolekalsiferol düzeyinde azalma)

Kan kolesterol (HDL kolesterol dahil) ve trigliserit düzeylerinde artış.

Psikiyatrik bozukluklar

Seyrek: Halüsinasyonlar (görsel veya işitsel), depresyon, anoreksi, huzursuzluk, agresif davranışlar, ajitasyon, konfüzyon durumu.

Çok seyrek: Psikozun aktivasyonu

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygm: Sersemlik, ataksi, uyuşukluk, halsizlik

Yaygm: Baş ağrısı, çift görme, akomodasyon bozukluktan (bulanık görme gibi)

Yaygm olmayan: İstem dışı anormal hareketler (tremor, kas seyirmesi, distoni, tikler gibi), nistagmus

Seyrek: Orofasiyal diskinezi, göz hareketinde bozukluklar, konuşma bozuklukları (dizartri veya telaffuz bozukluğu gibi) koreoatetosis, periferik nöropati, paresteziler ve parezi

Çok seyrek: Tat bozuklukları, nöroleptik malign sendrom

Göz bozuklukları

Çok seyrek: Lenste opaklaşmalar, konjunktivit, intraoküler basınç artışı
Kulak ve iç kulak bozuklukları

Çok seyrek: İşitme bozuklukları, kulak çınlaması, hiperakuzi, hipoakuzi, meyil algılamasında değişim

Kardiyak bozukluklar

Seyrek: Kardiyak iletim bozuklukları; hipertansiyon veya hipotansiyon

Çok seyrek: Bradikardi, aritmiler, senkopla birlikte atriyoventriküler-blok, dolaşım koliapsı, konjestif kalp yetmezliği, koroner arter hastalığında şiddetlenme, tromboflebit, tromboemboli (pulmoner emboli).

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar

Çok seyrek: Ateş, dispne, pnömonit veya pnömoni ile karakterize edilen pulmoner aşırı duyarlık

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygm: Bulantı, kusma Yaygm: Ağız kpruluğu Yaygm olmayan: Diyare, konstipasyon Seyrek: Karın ağrısı

Çok seyrek: Glossit, stomatit, pankreatit
Hepato-biliyer bozukluklar

Çok yaygm: Klinik olarak ilgili olmayan gama-GT düzeylerinde klinik durumla bağdaşmayan yükselme (karaciğer enzim indüksiyonuna bağlı).

Yaygm: Kan alkalen fosfataz düzeylerinde yükselme

Yaygm olmayan: Transaminaz düzeylerinde yükselme

Seyrek: Kolestatik hepatit, parenkimal (hepatoselüler) veya karma tipte hepatit, safra kanalının kaybolması sendromu, sanlık

Cok seyrek: Granülomatöz hepatit, karaciğer yetmezliği__

15/21

Çok yaygın: Alerjik dermatit, şiddetli olabilen ürtiker. •

Yaygın olmayan: Eksfolyatif dermatit ve eritroderma Seyrek: Sistemik lupus eritematozus, kaşıntı

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu*, toksik epidermal nekroliz, fotosensitivite reaksiyonları, multiform ve nodüler eritem, deri renginde değişiklikler, purpura, akne, hiperhidroz, saç dökülmesi, kıllanma

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozuklukları

Seyrek: Kaslarda zayıflık

Çok seyrek: Artralji, kas ağrısı veya kas spazmı

Böbrek ve idrar bozuklukları

Çok seyrek: İnterstisyel nefrit ve böbrek yetmezliği, böbrek bozuklukları (albüminüri, hematüri, oligüri ve kan üresinde yükselme /azotemi) sık idrara çıkma, idrar retansiyonu

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Çok seyrek: Seksüel işlev bozukluklan/impotans, spermatogenezde anormallikler (sperm sayısında veya hareketinde azalmayla birlikte)

Tetkikler

Çok seyrek: Hipogamaglobulinemi

* Bazı Asya ülkelerinde de seyrek olarak bildirilmiştir. Ayrıca Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri.

Spontan raporlardan ve literatür vakalarından alman advers ilaç reaksiyonları (sıklığı bilinmeyen):

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları spontan vaka raporları ve literatür vakaları yoluyla KARBEROL ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilmiştir. Bu reaksiyonlar gönüllü olarak belirsiz büyüklükteki bir popülasyon tarafından bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir biçimde hesaplamak mümkün değildir; bu nedenle bu reaksiyonların sıklığı bilinmeyen reaksiyonlar olarak kategorize edilmiştir. Advers ilaç reaksiyonları MedDRA’da sistem organ sınıflarına göre listelenmiştir. Her sistem organ sınıfında ADRTer azalan ciddiyet sırası ile sunulmuştur.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla İlaç Döküntüsü (DRESS)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Akut Yaygın Eksantematöz Püstüloz (AGEP)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler ve semptomlar

KARBEROL’ün aşırı dozuna bağlı bulgu ve belirtiler genellikle santral sinir sistemi, kardiyovasküler sistem ve solunum sistemi ile ilgilidir.

Santral sinir sistemi: Santral sinir sistemi depresyonu; oryantasyon bozukluğu, uyuklama hali, ajitasyon, halüsinasyon, koma, bulanık görme, telaffuz bozukluğu, dizartri, nistagmus, ataksi, diskinezi, başlangıçta hiperrefleksi, daha sonra hiporefleksi; konvülsiyonlar, psikomotor bozukluklar, miyoklonus, hipotermi, midriyazis.

Solunum sistemi: Solunum depresyonu, akciğer ödemi

Kardiyovasküler sistem: Taşikardi, hipotansiyon, bazen hipertansiyon, QRS kompleksinin genişlemesi ile birlikte iletim bozukluğu; kalp durması ile birlikte senkop.

Gastrointestinal sistem: Kusma, midenin boşalmasında gecikme, bağırsak motilitesinde azalma.

Böbrek fonksiyonu: İdrar retansiyonu, oligüri veya anüri; sıvı retansiyonu, karbamazepinin ADH benzeri etkisine bağlı su entoksikasyonu.

Laboratuvar bulguları: Hiponatremi, muhtemelen metabolik asidoz, muhtemelen hiperglisemi, kas kreatinin fosfokinazında artış.

Tedavi

Spesifik bir antidotu yoktur. Tedaviye hastanın klinik durumuna göre başlanmalıdır. Hasta hastaneye sevk edilmelidir. Karbamazepin zehirlenmesini doğrulamak ve aşırı dozu saptamak için plazma düzeyleri ölçülmelidir.

Mide boşaltılır, gastrik lavaj yapılır ve aktif kömür verilir. Midenin boşaltılmasında geç kalınması zehirlenmede iyileşme sürecinde emilimin gecikmesine neden olabilir.Yoğun bakım ünitesinde destekleyici tıbbi önlemler uygulanmalı, kardiyak monitorizasyon yapılmalı ve elektrolit dengesi dikkatle düzeltilmelidir.

Özel öneriler

Hipotansiyon: Dopamin veya dobutamin (i.v.) uygulanır.

Kardiyak ritim bozuklukları:Kisive göre bireysel yaklaşımla tedavi edilmelidir.

Konvülsiyonlar: Bir benzodiazepin (öm. diazepam) veya fenobarbital gibi diğer bir antiepileptik (solunum depresyonunda artma yapabileceğinden dikkatle verilmeli), veya paraldehit uygulanır

Hiponatremi (su entoksikasyonu): Sıvı kısıtlaması ve yavaş ve dikkatli bir şekilde

_ _ •

%0.9 NaCl infüzyonu i.v. uygulanır. Bu önlemler beyin hasarını önlemek için yararlı

olabilir.

Kömür hemoperfüzyonu önerilir. Zorlu diürez, hemodiyaliz ve peritoneal diyalizin etkili olmadığı bildirilmiştir.

Aşırı doza bağlı zehirlenmenin 2. ve 3. gününde ilacın gecikmiş emilimine bağlı olarak semptomların yeniden ortaya çıkabileceği ve şiddetlenebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.