KARDIYOMIL 10 mg/ 10 ml IV ENJEKSIYON/İNFÜZYON İCIN çözelti içeren 1 ampül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Fosfodiesteraz inhibitörleri ATC kodu: C01CE02

Etki mekanizması:

Milrinon düşük kronotrop aktivitesi olan etkili, pozitif inotrop ve vazodilatatör aktivite gösteren yeni bir ilaçtır. Ayrıca sol ventriküler diyastolik gevşemeyi de arttırır. Yapısı ve etki şekli dijital glikozi dİ erinden, katekolaminler veya anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörl erinden farklıdır. Kalpte ve vasküler kasta pik III fosfodiesteraz izoenziminin selektif inhibitörüdür. Milrinon, A-V nod’unun iletimini ve hafif artmasını sağlar.

Milrinon enjeksiyonuyla yapılan klinik çalışmalarda, kardiyak output, pulmoner kapiller oklüzyon basıncı ve damar direncini de içeren konjestif kalp yetmezliğinde, kalp atım hızı üzerinde klinik olarak önemli etkisi olmadan veya miyokard oksijen tüketimi olmadan hemodinamik endekslerinde hemen düzeltme yaptığı gösterilmiştir.

İntravenöz milrinon tedavisi sırasında hemodinamik düzelmeye, New York Kalp Birliğinin sınıflandırması ile ölçüldüğü gibi, konjestif kalp yetmezliğinde klinik semptomatik düzelme eşlik eder.

Pediatrik Popülasyon: Literatür taraması ile,kardiyak cerrahi operasyonu, septik şok veya pulmoner hipertansiyonu takiben düşük kardiak output sendromu olan hastalar ile ilgili klinik çalışmalar bulunmuştur.Uygulanan dozlar 30-60 dakika boyunca 50-75 pg/kg yükleme dozu ve onu takiben 35 saate kadar 0.25-0.75 pg/kg/dk sürekli intravenöz infüzyondur. Bu çalışmalarda, milrinon ile kardiak outputta artış, kardiak dolum basıncında azalma, kalp hızında ve miyokardial oksijen tüketiminde küçük değişiklikler ile sistemik ve pulmoner vasküler dirençte azalma gözlenmiştir.

Uzun süreli milrinon kullanımı ile ilgili çalışmalar 35 saatten daha uzun süre KARDİYOMİL uygulanmasını önermek için yeterli değildir.

Bazı çalışmalarda, milrinonun pediatrik kullanımı, nonhiperdinamik septik şoku olan hastalarda, (Barton et al.,1996;Lindsay et al.,1998), Fallot onanmının tetrolojisinden sonra milrinonun postbypass pulmoner hipertansiyon üzerindeki etkisi (Chu et al.,2000); Fantom tipinde prosedürden sonra nitrik oksidin ve milrinonun pulmoner dolaşım üzerindeki kombine etkisi (Cai et al.,2008) araştırılmıştır.

Bu çalışmaların sonuçları yetersizdir. Bu nedenle,milrinonun bu endikasyonlarda kullanımı önerilmez.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel Özellikler

Dağılım:

Konjestif kalp yetmezliği olan hastalara, KARDİYOMİL’in 12.5 pg/kg - 125 pg/kg intravenöz enjeksiyonunu takiben; dağılımı 0,38 litre/kg/saattir, ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü 2.3 saat ve klirensi 0.13 litre/kg/saattir.

Konjestif kalp yetmezliği olan hastalara 0,20 - 0,70 pg/kg/dakika intravenöz infüzyonunu takiben; dağılım hacmi: 0.45 litre/kg, ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü: 2.4 saat ve klirensi 0.14 litre/kg/saattir.

Bu farmakokinetik parametreler doza bağımlı değildir ve enjeksiyonları takiben plazma konsantrasyonuna karşı zaman eğrisi altındaki alan önemli ölçüde doza bağımlıdır.

KARDİYOMİL yaklaşık %70’nin (denge diyalizi tarafından) insan plazma protein bağlandığı gösterilmiştir.

Biyotransformasvon:

5 metaboliti vardır fakat O-glukuronid metaboliti biyotrasformasyonun önemli kısmını temsil eder.

Eliminasvon:

Oral uygulanan milrinon’un başlıca atılımı idrar yolu ile (%83) ve onun metaboliti olan O- glukuronid (%12) ile gerçekleşir.

Normal bireylerde eliminasyon idrar yolu ile hızlıdır, ilacın verilmesini takiben, ilk iki saat içinde geri kazanım yaklaşık %60 ve ilk sekiz saat içinde geri kazanım yaklaşık % 90’dır. Milrinon’un ortalama renal klirensi yaklaşık 0.3 litre / dk’dır, bu aktif salgının göstergesidir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

Pediatrik Populasyon

Milrinon, çocuklarda, yetişkinlere kıyasla daha hızlı temizlenir. Ancak infantların klerensi çocuklarınkinden önemli ölçüde daha düşüktür. Preterm bebeklerde ise klerens daha düşüktür. Yetişkinlere göre daha hızlı olan klerens nedeniyle milrinonun kararlı durum plazma konsantrasyonu çocuklarsa yetişkinlere göre daha düşüktür. Renal fonksiyonları normal olan pediatrik populasyonda 6-12 saatlik 0.5-0.75 pg/kg/dk sürekli infüzyondan sonra kararlı durum milrinon plazma konsantrasyonu yaklaşık olarak 100-300 ng/ml’dir.

Açık kalp ameliyatı sonrası, yeni doğanlarda, infantlarda ve çocuklarda 0.5-0.75 pg/kg/dk’lık intravenöz infüzyonu takiben milrinonun dağılım hacmi, yaş grupları arasında anlamlı bir değişiklik olmadan, 0.35-0.9 lt/kg arasındadır. Çok erken doğmuş bebeklere doğumdan sonra düşük sistemi çıkışı önlemek için uygulanan 0.5 pg/kg/dk intravenöz infüzyonu takiben milrinonun dağılım hacmi yaklaşık olarak 0.5 litre/kg’dır.

Birçok farmokokinetik çalışma, pediatrik populasyonda klerensin artan yaş ile birlikte arttığını göstermiştir.İnfantların klerensi (3.4-3.8 ml/kg/dk) çocuklarınkinden (5.9-6.7 ml/kg/dk) önemli ölçüde daha düşüktür. Yeni doğanlarda milrinon klerensi yaklaşık olarak 1.64 ml/kg/dk ; preterm infantlarda ise klerens daha düşüktür (0.64 ml/kg/dk).

Milrinonun ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü infantlarda ve çocuklarda 2-4 saat ve preterm bebeklerde 10 saattir.

Pediatrik hastalarda, farmakodinamik etkinliğin eşik değerinin üzerinde değer elde etmek için milrinonun optimum dozu yetişkinlere göre daha fazla olduğu sonucuna varılmıştır; ancak preterm bebeklerde farmakodinamik etkinliğin eşik değerinin üzerinde değer elde etmek için uygulanması gereken optimum doz çocuklardakine göre daha düşüktür.

Patent duktus arteriyoz :Milrinon böbrek yoluyla atılır ve ekstraselüler boşluk ile sınırlı olan dağılım hacmi vardır.Bur durum, patent duktus arteriyoz ile ilişkili olan aşırı sıvı ve hemodinamik değişikliklerin Milrinon’un dağılımı ve atılımı üzerinde etkisi olduğunu gösterir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Juvenil Hayvanlar:PDE 3 inhibitörlerin duktus-genişleten etkileriniyakın dönem sıçan yavrularında ve onların diferansiyel etkilerini yakın dönem preterm fetal sıçanlarda açıklamak için bir klinik öncesi çalışma yürütülmüştür.Milrinon ile postnatal duktus dilatasyonu 3 dozda çalışılmıştır (10.1 ve 0.1 mg/kg).Milrinon’un dilatör etkisi, İndometazi ile daraltılan fetal duktusa, milrinonun (10.1 ve 0.1 mg/ kg ) ve indometazinin (10 mg/kg) D21 (yakın dönem) ve D19 (preterm) anne sıçana eş zamanlı olarak uygulanması ile çalışılmıştır.Bu invivo çalışma, Milrinon’un fetal ve postnatal daraltılmış duktus arteriyozun doza-bağımlı dilatasyonunu başlattığını göstermiştir.Enjeksiyon ile uygulanan doğumdan hemen sonra uygulanmasının dilatör etkilerini doğumdan 1 saat sonra uygulanmasına kıyasla daha potent olduğu görülmüştür.Ayrıca bu çalışma olgun olmayan duktus arteriyozun olgun duktus arteriyoza göre milrinona daha duyarlı olduğunu göstermiştir(Bölüm 4.2,4.4,4.8 ve 5.2’ ye bakınız.).

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.