4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon tedavisinde

Koroner kalp hastalığı (anjina pektoris) tedavisinde

Sadece CIBIS II (stabil kronik orta ila şiddetli kalp yetersizliği) için:

Stabil kronik orta ila şiddetli kalp yetersizliğinin tedavisinde ADE inhibitörlerine, diüretiklere ve tercihe bağlı olarak kardiyak glikozitlere ek olarak

Sadece CIBIS III (stabil kronik kalp yetersizliği) için:

Stabil kronik kalp yetersizliğinin tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

‌

4.3. Kontrendikasyonlar

KARDORİTM bisoprolol veya yardımcı maddelerden (bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine aşırı duyarlı olan hastalarda kontrendikedir.

Ayrıca aşağıda belirtilen rahatsızlıkları olan hastalarda da kontrendikedir:

Akut kalp yetersizliği veya intravenöz inotropik tedavi gerektiren dekompanse kalp yetersizliği atakları sırasında

Kardiyojenik şok

İkinci veya üçüncü derece AV blok (pacemaker/kalp pili kullanımı olmaksızın)

Hasta sinüs sendromu

Sinoatriyal blok

Semptomatik bradikardi

Semptomatik hipotansiyon

Ağır bronşiyal astım veya ağır kronik obstrüktif akciğer hastalığı

Raynaud sendromunun ağır formları ve şiddetli oklüzif periferik arter hastalıkları

Tedavi edilmemiş feokromositoma (bkz. Bölüm 4.4)

Metabolik asidoz

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sadece kronik kalp yetersizliği tedavisinde:

Stabil kronik kalp yetersizliğinin bisoprolol ile tedavisi, özel bir titrasyon fazıyla başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Tüm endikasyonlar için:

Özellikle iskemik kalp hastalığı olan hastalarda bisoprolol ile tedavi, açıkça gerekli olmadığı sürece, aniden kesilmemelidir, çünkü bu, kalp rahatsızlığının geçici olarak kötüleşmesine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Sadece hipertansiyon veya anjina pektoris tedavisinde:

Bisoprolol, hipertansiyon veya anjina pektoris ve eşlik eden kalp yetersizliği olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Sadece kronik kalp yetersizliği tedavisinde [CIBIS II]:

Stabil kronik kalp yetersizliğinin bisoprolol ile tedavisinin başlangıcında titrasyon uygulanması ve düzenli olarak izlenmesi gerekir (Dozaj ve uygulama şekli için bkz. Bölüm 4.2).

Aşağıdaki hastalıklar ve koşullar ile birlikte kalp yetersizliği bulunan hastalarda bugüne kadar bisoprolol ile yeterli terapötikçalışmayapılmamıştır:

İnsüline bağımlı diyabetes mellitus (tip I)

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Sadece kronik kalp yetersizliği tedavisinde:

Sınıf I antiaritmik ilaçlar (örn; kinidin, disopiramid; lidokain, fenitoin; flekainid, propafenon): Atriyo-ventriküler ileti süresini uzatabilir ve negatif inotropik etkiyi artırabilir.

Bütün endikasyonların tedavisinde:

Verapamil ve daha düşük ölçüde diltiazem gibi kalsiyum antagonistleri:

Kontraktilite ve atriyo-ventriküler ileti üzerinde negatif etki oluşabilir. Verapamil tipi kalsiyum antagonistlerinin intravenöz yoldan uygulanması, beta bloker tedavisi gören hastalarda şiddetli hipotansiyona ve atriyo-ventriküler blokaja yol açabilir.

Merkezi etkili antihipertansif ilaçlar (örn; klonidin, metildopa, moksonodin, rilmenidin): Merkezi etkili antihipertansif ilaçların eşzamanlı kullanımı merkezi sempatik tonusu daha da düşürerek kalp hızında ve kardiyak debide azalmaya ve vazodilatasyona yol açabilir. Özellikle beta blokerin bırakılmasından önce ilacın ani olarak kesilmesi “rebound hipertansiyonâ€� riskini artırabilir.

Dikkatle kullanılması gereken kombinasyonlar:

Sadece hipertansiyon ya da anjina pektoris tedavisinde:

Sınıf I antiaritmik ilaçlar (örn; kinidin, disopiramid; lidokain, fenitoin; flekainid, propafenon): Atriyo-ventriküler ileti süresini uzatabilir ve negatif inotropik etkiyi arttırabilir.

Bütün endikasyonların tedavisinde:

Dihidropridin tipi kalsiyum antagonistleri (örn; felodipin ve amlodipin):

Eşzamanlı kullanımda hipotansiyon riskinde artış ve kalp yetersizliği olan hastalarda ventriküler pompa fonksiyonunun bozulmasında artış olasılığı dışlanamaz.

Sınıf III antiaritmikler (örn; amiodaron): Atriyo-ventriküler ileti zamanı uzayabilir.

Parasempatomimetik ilaçlar: Eşzamanlı kullanım atriyo-ventriküler ileti süresini ve bradikardi riskini arttırabilir.

Topikal beta blokerler (örn; glokom tedavisinde kullanılan göz damlaları) bisoprololün sistemik etkisini arttırabilir.

İnsülin ve oral antidiyabetikler: Kan şekerini düşürme etkisinin artması beta- adrenoseptörlerinin blokajı hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilir.

Anestezikler: Refleks taşikardinin zayıflaması ve hipotansiyon riskini arttırabilir (genel anestezi hakkında daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 4.4).

Alkol: Alkol beta blokerlerin hipotansif etkisini artırabilir.

Dijital glikozidler: Atriyo-ventriküler ileti süresinin artması ile kalp hızının azalması. Nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAID): Bisoprololün hipotansif etkisini azaltabilirler.

Beta sempatomimetikler (örn; izoprenalin, dobutamin): Bisoprolol ile birlikte kullanıldığında her iki ajanın da etkisi azalabilir.

Beta ve alfa adrenoseptörleri aktive eden sempatomimetikler (örn; norepinefrin, epinefrin): Bisoprolol ile birlikte kullanımları, bu ajanların alfa adrenoseptör etkili damar daraltıcı etkilerini maskeleyerek kan basıncını arttırabilir ve intermitan kladikasyo şikayetlerini alevlendirebilir. Bu tür etkileşimler non-selektif beta blokörler ile daha fazla görülebilir.

Kan basıncını düşürme potansiyeli olan (örn; trisiklik antidepresanlar, barbitüratlar, fenotiazinler) ilaçların antihipertansif ajanlar ile birlikte kullanımı hipotansiyon riskini arttırabilir.

Moksisilat: Şiddetli postural hipotansiyona neden olması muhtemeldir. Birlikte kullanımında dikkate alınması gerekenler:

Meflokin: Bradikardi riskini arttırabilir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAO-B inhibitörleri hariç): Beta-blokörlerin hipotansif etkisinde artış, ama aynı zamanda hipertansif kriz riski

Rifampisin: Olasılıkla karaciğerde ilaç metabolizmasında rol oynayan enzimlerin indüksiyonuna bağlı olarak bisoprololün yarı ömründe hafif azalma. Normalde doz ayarlaması gerekli değildir.

Ergotamin türevleri: Periferik dolaşım sorunlarının alevlenmesi

4.6. Gebelik ve laktasyon

‌

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bu konuda spesifik bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

etkilere neden olabilir. Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Genel olarak, beta-adrenoseptör blokörler plasental perfüzyonu azaltır ki, bu durum uterus içi büyüme bozukluklarına, fötal ölüme, düşük veya erken doğuma neden olabilir. Fetus ve yeni doğanda advers olaylar (örneğin; hipoglisemi ve bradikardi) görülebilir. Eğer bir beta- adrenoseptör blokörle tedavi gerekli ise, beta 1 selektif adrenoseptör blokörler tercih edilir.

KARDORİTM, kesin olarak gerekli olmadıkça gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Eğer bisoprolol ile tedavinin gerekli olduğu düşünülüyorsa, uteroplasental kan akımı ve fötal büyüme izlenmelidir. Gebelik veya fetus üzerinde zararlı etkilerin görülmesi durumunda alternatif tedavi tedbirleri düşünülmelidir. Yenidoğan bebek, yakından izlenmelidir. Hipoglisemi ve bradikardi semptomları genellikle yaşamın ilk 3 günü içinde oluşur.

Laktasyon dönemi

Bisoprololün insan sütüyle atılıp atılmadığı ve bisoprololün emzirilen çocuklardaki güvenliliği bilinmemektedir.

Bu nedenle, KARDORİTM emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Koroner kalp hastalığı olan hastalar üzerinde yapılan bir araştırmada, bisoprolol hastaların araç kullanma performansını etkilememiştir. Bununla birlikte, ilaca karşı verilen reaksiyonlardaki bireysel farklılıklardan dolayı, araç veya makine kullanma yeteneği bozulabilir. Bu durum, özellikle bisoprolol tedavisinin başlangıcında, ilaç değiştirildiğinde ve alkol ile birlikte kullanım söz konusu olduğunda göz önünde tutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler ile ilgili sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), sıklığı bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresyon, uyku bozuklukları

Seyrek: Kabus görme, halüsinasyon, anksiyete, psikoz, konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik*, baş ağrısı*

Göz hastalıkları

Seyrek: Gözyaşı azalması (eğer hasta kontakt lens kullanıyorsa göz önünde tutulmalıdır), azalan görme

Çok seyrek: Konjunktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: İşitme bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Bradikardi (kronik kalp yetersizliği hastalarında)

Yaygın: Önceden mevcut olan kalp yetersizliğinin kötüleşmesi (kronik kalp yetersizliği hastalarında)

Yaygın olmayan: AV ileti bozuklukları, önceden mevcut olan kalp yetersizliğinin kötüleşmesi (hipertansiyon veya anjina pektoris hastalarında), bradikardi (hipertansiyon veya anjina pektoris hastalarında)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ekstremitelerde üşüme veya uyuşukluk hissi, özellikle kalp yetersizliği hastalarında hipotansiyon

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon Seyrek: Ekstremitelerde siyanoz, parestezi

Eğer Raynaud's hastalığı veya intermittan klodikasyon (yürürken bacaklarda ağrı) varsa, bisoprolol bunları daha kötüleştirebilir.

Bilinmiyor: Senkop

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bronşiyal astım veya obstrüktif hava yolu hastalığı geçmişi olan kişilerde bronkospazm

Seyrek: Alerjik rinit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, ishal, kabızlık gibi gastrointestinal şikayetler

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Seyrek: Kaşıntı, kızarıklık, döküntü gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları ve anjioödem

Çok seyrek: Alopesi. Beta blokörler psöriazisi tetikleyebilir veya artırabilir veya psöriazis benzeri döküntüye yol açabilir.

Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı ve kas krampları Seyrek: Kas ve eklem ağrısı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Astenia (kronik kalp yetersizliği hastalarında), yorgunluk* Yaygın olmayan: Astenia (hipertansiyon veya anjina pektoris hastalarında)

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Trigliserit artışı ve karaciğer enzimlerinde (ALAT, ASAT) artış Sadece hipertansiyon veya anjina pektoris hastalarına verilir.

hafta içinde ortadan kalkar.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Bir beta-blokörün doz aşımında en sık beklenecek bulgular; bradikardi, hipotansiyon, bronkospazm, akut kalp yetersizliği ve hipoglisemidir. Bisoprolol ile doz aşımına yönelik deneyim sınırlıdır ve bildirilen birkaç doz aşımı olgusu vardır. Bradikardi ve/veya hipotansiyon gözlenmiştir. Tüm hastalar iyileşmiştir. Tek bir yüksek doz bisoprolole karşı duyarlılıkta kişiler arası büyük farklılık vardır ve kalp yetersizliği hastaları muhtemelen daha duyarlıdır.

Tedavi

Genel olarak, eğer doz aşımı görülürse; bisoprolol tedavisinin sonlandırılması, destekleyici ve semptomatik tedavinin uygulanması önerilir.

Beklenen farmakolojik etkisine ve diğer beta blokerler için yapılan önerilere dayanarak, klinik olarak gerekli görülürse aşağıdaki genel kurallar göz önünde bulundurulmalıdır.

Bradikardi: İntravenöz atropin uygulanır. Eğer yanıt yetersiz kalırsa, izoprenalin ya da pozitif kronotropik özellikleri olan başka bir ajan dikkatle uygulanır. Bazı durumlarda transvenöz kalp pili uygulanması gerekebilir.

Hipotansiyon: İntravenöz sıvı ve vazopresörler uygulanır. İntravenöz glukagon yararlı olabilir.

AV blok (ikinci ya da üçüncü derece): Hastalar yakından izlenmeli ve intravenöz izoprenalin ya da geçici kalp pili uygulaması ile tedavi edilmelidir.

Kalp yetersizliğinin akut ağırlaşması: İntravenöz diüretikler, inotropik ajanlar, vazodilatör ajanlar intravenöz uygulanır.

Bronkospazm: İzoprenalin, beta2-sempatomimetik ajanlar ve/veya aminofilin gibi bronkodilatör tedavi uygulanır.

Hipoglisemi: İntravenöz glukoz uygulanır.

Sınırlı veriler bisoprololün zor diyaliz edildiğini göstermektedir.

Farmakoterapötik grup: Betablokör,selektif

ATC kodu: C07AB07

Bisoprolol intrinsik sempatomimetik aktivitesi ve membran stabilize edici etkisi olmayan, yüksek beta 1 selektif adrenoseptör bloke edici bir ajandır. Bronş ile ilgili damarların düz kaslarındaki beta 2 reseptörlerine ve metabolik regülasyon beta 2 reseptörlerine çok düşük afinite gösterirler. Bu nedenle, bisoprololün solunum yolu direncini ve beta 2 ile uyarılan metabolik işlemleri etkilemesi beklenmez. Beta 1 selektivitesi terapötik doz aralığının dışında da geçerlidir.

Bisoprololün bilinen negatif inotropik etkisi yoktur.

Bisoprolol oral uygulamadan 3-4 saat sonra maksimum etkiye ulaşır. Plazma eliminasyon yarılanma süresi 10-12 saattir ve günde tek doz ile 24 saatlik etki sağlar.

Bisoprololün maksimum antihipertansif etkisine genellikle 2 hafta sonunda ulaşılır.

Kronik kalp yetersizliği olmayan koroner kalp hastalarına akut uygulamada, bisoprolol kalp hızını ve atım hacmini ve böylece kardiyak debiyi ve oksijen tüketimini düşürür. Kronik uygulamada önceden artmış periferik direnç düşer. Beta blokerlerin antihipertansif etkisinin altında yatan bir etki mekanizması olarak, diğerlerinin yanı sıra, plazma renin aktivitesinin depresyonu ele alınmaktadır.

Bisoprolol, sempatoadrenerjik aktiviteye yanıtı, kardiyak beta reseptörlerin blokajı yoluyla baskılar. Bu, kalp hızında ve kasılmada bir azalmaya ve dolayısıyla, altta yatan koroner kalp hastalığı olan anjina pektorisli olgularda istenen etki olan miyokardiyal oksijen tüketiminde bir azalmaya neden olur.

Etkililik

Hipertansiyon veya koroner kalp hastalığı olan hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalar, günde 10 mg bisoprololün etkisinin günlük 100 mg atenolol veya 100 mg metoprolol ile benzer olduğunu göstermiştir.

Toplamda, kronik kalp yetersizliği olan 2647 hasta CIBIS II çalışmasına dahil edilmiştir. Hastaların %83'ü (n = 2202) NYHA sınıf III ve %17'si (n = 445) NYHA sınıf IV idi. Bu

bireylerde, stabil semptomatik sistolik kalp yetersizliği vardı (ekokardiyografiye göre ejeksiyon fraksiyonu ≤%35). Toplam mortalite %17,3'ten %11,8'e düşürülmüştür (mutlak azalma: %5,5; bağıl azalma: %34).

Ani ölümlerde azalma (%6,3'e karşı %3,6, bağıl azalma: %44) ve hastaneye yatışı gerektiren kalp yetersizliği ataklarının sayısında azalma (%17,6'ya karşı %12, bağıl azalma: %36) gözlenmiştir. Son olarak, NYHA sınıflandırmasına göre fonksiyonel durumda anlamlı bir iyileşme gösterilmiştir. Bisoprolole başlanması ve titrasyonu sırasında bradikardi (%0,53), hipotansiyon (%0,23) ve akut dekompansasyon (%4,97) nedeniyle hastaneye yatışlar gözlenmiştir, ancak bu durumlar plasebo grubundakinden daha sık meydana gelmemiştir (%0,

%0,3 ve %6,74).

CIBIS III çalışması, daha önce ADE inhibitörleri, beta blokerler veya anjiyotensin reseptör blokerleri ile tedavi edilmemiş, hafif ila orta derecede kronik kalp yetersizliği (NYHA sınıf II veya III) olan ve sol ventrikülerejeksiy onfrak siyonu≤%35olan, 65 yaş ve üzeri 1010 hastayı

araştırmıştır. Çalışma, tedaviye başlama sırasını tersine çevirerek, bisoprolol (hedef doz günde bir kez 10 mg) ile ilk altı aylık monoterapinin ardından 6 ila 24 ay daha tedaviye ADE inhibitörü enalaprilin (hedef doz günde iki kez 10 mg) eklenmesinin etkililiğini ve güvenliliğini karşılaştırmıştır. Her bir grup 505 hastadan oluşmaktaydı.

İki strateji, tüm nedenlere bağlı mortalite veya hastaneye yatışın birleştirilmiş birincil sonlanım noktası açısından kör olarak ve bu bileşenlerin her biri için ayrı ayrı karşılaştırıldı. Tedavi amaçlı popülasyonda, birincil sonlanım noktası, önce bisoprolol grubunda 178 hastada (%35,2), önce enalapril grubunda ise 186 hastada (%36,8) meydana gelmiştir ve önce bisoprolol tedavisinin önce enalapril tedavisi ile benzer oranda etkili olduğunu (en az o kadar etkili olduğunu) göstermiştir. Önce bisoprolol ile 65 hasta, önce enalapril ile 73 hasta ölmüştür (gruplar arası fark p=0,44) ve önce bisoprolol ile 151, önce enalapril ile 157 hasta hastaneye yatırılmıştır (p=0,66). İki grupta ciddi ve toplam advers olayların sayısı benzer olmuştur. Birinci yıla ait verilerin analizi, önce bisoprolol stratejisinin, önce enalapril stratejisine kıyasla, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi %31 oranında azaltmaya yönelik anlamlı olmayan bir eğilimi olduğuna işaret etmiştir. Esas olarak, birinci yıl içinde ani ölüm riskinin istatistiksel olarak anlamlı şekilde %46 (p=0,049) oranında azalması, önce bisoprolol grubunda daha iyi sağkalım elde edilmesine katkıda bulunmuştur.

Kronik kalp yetersizliği tedavisinin başlatılmasına yönelik iki strateji, benzer bir birleştirilmiş ölüm ve hastaneye yatış oranı göstermiş olup, önce bisoprolol grubunda, özellikle ani ölümün azaltılması yoluyla, sağkalımda uzama eğilimi gözlenmiştir. Sonuçlar, kronik kalp yetersizliği tedavisine, bisoprolol ile başlamanın da enalapril ile başlamak kadar güvenli ve etkili olduğunu göstermektedir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.