KARDORITM PLUS 5 mg/12.5 mg 30 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Adrenoseptör bloke edici bir ajan (betal-seçici) ile (bisoprolol) tiyazid diüretiği (hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: C07BB07

Klinik çalışmalarda bu iki ilacın antihipertansif etkilerinin aditif olduğu ve hafif ve orta şiddette esansiyel hipertansiyon tedavisinde en düşük dozun (2,5 mg/6,25 mg) etkin olduğu gösterilmiştir.

Hipokalemi (hidroklorotiyazid) ve bradikardi, asteni ve baş ağrısı (bisoprolol) gibi farmakodinamik etkiler dozla ilişkilidir. Her iki ilacın tek doz tedavisinde uygulanan dozların dörtte biri/yarısı dozunda kombine ederek (2,5 mg/6,25 mg) bu etkilerin azaltılması amaçlanmıştır.

Bisoprolol güçlü ve yüksek derecede betal-seçici adrenoseptör bir blokörüdür ve intrinsik sempatomimetik aktiviteden ve belirgin membran stabilize edici etkiden yoksundur.

Diğer betal-reseptör antagonistlerinde olduğu gibi bisoprololün hipertansiyondaki etki mekanizması iyi anlaşılamamıştır, ancak serum renin düzeyini önemli oranda düşürdüğü ve kalp atım sayısını da azalttığı gösterilmiştir.

Hidroklorotiyazid, antihipertansif etkinliği olan bir tiyazid diüretiğidir. Diüretik etkisi sodyumun böbrek tübüllerinden kana aktif transportunun inhibisyonu ile sodyumun reabsorpsiyonunun etkilemesine dayanmaktadır.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68-4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR; Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (-25.000 mg) OR 3,9’a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (-100.000 mg) 7,7’ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Bisoprolol

Emilim:

Tmaks 1 ila 4 saat arasında değişir. Biyoyararlanımı yüksektir (%88). Hepatik ilk geçiş etkisi çok düşüktür ve emilimi yiyeceklerden etkilenmez.

Dağılım:

Plazma proteinlerine %30 oranında bağlanır ve dağılım hacmi yüksektir (yaklaşık 3 L/kg). Biyotransformasvon:

Bisoprolol dozunun %40T karaciğerde metabolize olur. Bisoprololün aktif metaboliti yoktur. Eliminasvon:

Plazma eliminasyon yarı ömrü 11 saattir.

Renal klerens ve hepatik klerens birbirine yakındır ve dozun yaklaşık yarısı değişmemiş ilaç ve metabolitler halinde idrarla atılır. Total klerens yaklaşık 15 L/saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

5-40 mg dozlarında lineer kinetik gösterir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Hidroklorotiyazidin biyoyararlanımı bireyler arasında büyük değişiklik gösterir ve %60-80 arasında değişir. Tmaks 1,5-5 saat arasında değişir (ortalama - 4 saat).

Dağılım:

Plazma proteinlerine %40 oranında bağlanır. Plasentadan geçer ve anne sütü ile atılır.

Biyotransformasvon:

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz.

Eliminasvon:

Tamamına yakını glomerüler fıltrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile değişmemiş olarak atılır. Hidroklorotiyazidin terminal yarı ömrü 8 saattir.

Hidroklorotiyazidin renal klerensi, böbrek/kalp yetmezliği olan hastalarda azalmıştır ve eliminasyon yarı-ömrü uzamıştır. Aynı durum ileri yaştaki hastalar için de geçerlidir. Cmaks değerinde de yükselme görülür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı lineer olup kullanılan dozla orantılıdır.

Tekrarlanan doz kullanımında hidroklorotiyazid kinetiği değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:

Hidroklorotiyazidin renal klerensi, ileri yaştaki hastalarda azalmıştır ve eliminasyon yarı-ömrü uzamıştır. Cmaks değerinde de yükselme görülür.

Pedivatrik:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Kalp / Böbrek yetmezliği:

Hidroklorotiyazidin renal klerensi, böbrek/kalp yetmezliği olan hastalarda azalmıştır ve eliminasyon yarı-ömrü uzamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bisoprolol ya da hidroklorotiyazid standart preklinik toksisite testlerinde (uzun süreli toksisite, mutajenite, genotoksisite, karsinojenite testleri) insanlara zararlı bulunmamıştır. Diğer beta-blokörler gibi bisoprolol de hayvan deneylerinde yüksek dozlarda uygulandığında anne (gıda alımında azalma ve kilo alımında azalma) ve embriyo/fetus için (düşük doğum ağırlığı, emzirme döneminin sonuna dek fizik gelişimde retardasyon) toksik etkiler göstermiştir. Ancak, bisoprolol de hidroklorotiyazid gibi teratojenik değildir. İkisi kombine uygulandığında toksisitede artış gözlenmemiştir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.