KARVEA DUO 150 mg/5 mg 28 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

KARVEA DUO’nun içerdiği amlodipinin de dahil olduğu kalsiyum kanal blokörleri; ileride ortaya çıkabilecek kardiyovasküler olay ve mortalite riskinde artışa yol açabileceğinden konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Aort ve mitral kapak daralması, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati: KARVEA DUO kullanırken aort veya mitral kapak daralması ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati si olan hastalarda özel bir dikkat gösterilmelidir.

Hipertansif kriz:

KARVEA DUO’nun hipertansif krizde güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır.

Hepatik yetmezlik;

Diğer kalsiyum antagonistlerinde olduğu gibi, karaciğer fonksiyonları bozuk hastalarda amlodipinin yarı ömrü uzar ve doz ayarlaması önerisi yapılmamıştır. Bunun için amlodipin doz aralığının alt sınırından başlanmalı, tedavi başlangıcında ve doz artırılırken dikkatli olunmalıdır. Şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda yavaş doz titrasyonu ve dikkatli izlem gerekebilir. Bu nedenle KARVEA DUO bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral böbrek arterlerinde daralma olan ya da çalışan tek böbrek arterinde daralma bulunan hastalarda renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçların kullanılması, ciddi hipotansiyon ve böbrek yetersizliği riskini artırır. KARVEA DUO kullanan hastalarda böyle bir etkinin görüldüğü bildirilmemekle birlikte, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile de benzer etki beklenmektedir.

Böbrek yetersizliği ve böbrek transplantasyonu

KARVEA DUO’nun böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılması durumunda, serum potasyum ve kreatinin düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. KARVEA DUO’nun yakın dönemde böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır.

Tip 2 diyabeti ve böbrek hastalığı olan hipertansif hastalar:

KARVEA DUO’nun içerdiği irbesartanın böbrek ve kardiyovasküler olaylar üzerindeki etkisi ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda yapılmış bir analize göre tüm alt gruplarda aynı değildir. Özellikle bu etkiler kadınlarda ve beyaz ırktan olmayanlarda daha zayıftır (Bkz. Bölüm 5.1).

Hiperkalemi:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi KARVEA DUO ile tedavi sırasında özellikle böbrek yetersizliği, diyabetik böbrek hastalığına bağlı aşikar proteinüri ve/veya kalp yetmezliği durumunda hiperkalemi görülebilir. Riskli hastalarda serum potasyumunun yakın takibi önerilmektedir. (Bkz. Bölüm 4. 5)

Lityum:

KARVEA DUO ile lityumun kombine kullanımı tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.5)

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizmi olan hastalarda, renin-anjiyotensin sistemini baskılayarak etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak cevap alınmaz. Bu nedenle, bu tip hastalarda KARVEA DUO kullanımı önerilmemektedir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

Duyarlı kişilerde, özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renal yetmezlik dahil) rapor edilmiştir. RAAS’ın dual blokajına yol açtığından ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskiren ile beraber kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB’ler veya ADE inhibitörleri ile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Bu tıbbi ürün her mg’ında 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Artmış anjina veya miyokardiyal risk:

Amlodipin başlanması veya dozunun arttırılması sonrasında özellikle ciddi obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda anjina kötüleşebilir ve akut miyokardiyal enfarktüs gelişebilir.

GENEL ÖNLEMLER:

Damar tonüsü ve böbrek fonksiyonları esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetersizliği ya da renal arter stenozu dahil böbrek hastalığı olan hastalar), bu sistemi etkileyen Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri veya Anjiyotensin II Reseptör antagonistlerinin kullanılması durumunda akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya nadiren akut böbrek yetersizliği ile karşılaşılabilir. Herhangi bir antihipertansif ajanda olduğu gibi, iskemik kardiyopati ya da iskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncının aşırı derecede düşmesi miyokard enfarktüsü ya da inme ile sonuçlanabilir.

Hipertansif siyah ırk popülasyonunda düşük renin düzeylerinin daha sık görülmesinden dolayı Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim inhibitörlerinde de gözlendiği gibi İrbesartan ve diğer anjiyotensin antagonistleri, kan basıncını düşürmede siyah ırkta siyah olmayanlara göre daha az etkilidir. (Bkz Bölüm 5.1)

Fetal/neonatal morbidite ve mortalite; Gebe kadınlarda irbesartan ile deneyim olmamakla birlikte gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestirinde in utero ADE inhibitörlerine maruz kalan gebelerde gelişmekte olan fötusta hasar ve ölüm bildirilmiştir. Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini doğrudan etkileyen tüm ilaçlarda olduğu gibi, KARVEA DUO gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Tedavi sırasında gebelik saptandığında KARVEA DUO tedavisi hemen kesilmelidir.

Geriyatrik kullanım:Yaşlı hastalarda doz arttırımı dikkatli yapılmalıdır

Pediyatrik kullanım:Pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır.

KARVEA DUO her dozunda lmmol (23mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İrbesartan ve amlodipin kombinasyonu için: İrbesartan ve amlodipinin tek başına ya da kombinasyon olarak uygulandığı bir farmakokinetik çalışması temelinde, irbesartan ve amlodipin arasında farmakokinetik etkileşim bulunmamaktadır.

Aliskiren ile kullanım: ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

KARVEA DUO ve diğer tıbbi ürünlerin etkileşimini araştıran ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

İrbesartan:

Diüretikler ve diğer antihipertansif ajanlar:

Diğer antihipertansif ajanlar, irbesartanın hipotansif etkisini artırabilir. Bununla birlikte KARVEA DUO, tiyazid diüretikleri, uzun etkili kalsiyum kanal blokerleri, beta blokerler gibi diğer antihipertansif ajanlarla birlikte güvenle kullanılmaktadır. Daha önce yüksek dozda diüretiklerle yapılan tedavi volüm azalmasına yol açabilir. Bu durumda KARVEA DUO ile tedaviye başlandığında hipotansiyon riski gelişebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Potasyum takviyesi ve potasyum tutucu diüretikler:

Renin-anjiyötensin sistemini etkileyen diğer ilaçların kullanımına dayanan deneyimler, potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviye edici ajanlar, potasyum içeren yapay tuz preparatları ya da serum potasyum seviyesini artıran diğer ilaçlarla (örneğin heparin) birlikte kullanımının serum potasyumunda artışa yol açabileceğini göstermiştir ve bundan dolayı tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.4).

Lityum:

Lityumla birlikte anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanılması durumunda, serum lityum konsantrasyonunun geri dönüşümlü bir biçimde arttığı ve toksisite geliştiği bildirilmiştir. Benzer etkiler irbesartan ile bu zamana kadar nadiren bildirilmiştir. Bu yüzden bu kombinasyon tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer kombinasyon yarar sağlayacaksa serum lityum düzeylerinin dikkatli takibi önerilmektedir.

Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar:

Anjiyotensin II antagonistleri, nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla (selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (>3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİİ gibi) aynı anda kullanıldıklarında, antihipertansif etkileri azalabilir.

Anjiyotensin II antagonistleri ile NSAİ ilaçların birlikte kullanılması, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörleriyle de olduğu gibi, özellikle daha önce renal fonksiyonu bozuk olan hastalarda, olası bir akut böbrek yetmezliği dahil olmak üzere böbrek fonksiyonlarında kötüleşme riskinin artmasına ve serum potasyumunun yükselmesine neden olabilir. Kombinasyon, özellikle yaşlı hastalarda dikkatli uygulanmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su içmeli ve kombine kullanıma başlanmasını takiben ve daha sonra da periyodik olarak, böbrek fonksiyonlarının izlenmesine dikkat edilmelidir.

İrbesartan etkileşimleri için ilave bilgi:

Klinik çalışmalarda, irbesartanın farmakokinetiği hidroklorotiyazidten etkilenmemiştir, irbesartan, esas olarak CYP2C9 tarafından, daha az olarak da glukuronidasyonla metabolize olur. İrbesartan CYP2C9 tarafından metabolize edilen bir ilaç olan varfarin ile birlikte kullanıldığında, anlamlı bir farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşme gözlenmemiştir. Rifampisin gibi CYP2C9 indüktörlerinin irbesartanın farmakokinetiği üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. İrbesartanın digoksin ile birlikte kullanımı, digoksinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Amlodipin:

CYP3A4 inhibitörleri: Yaşlı (69 ila 87 yaş arasında) hipertansif hastalara 5 mg amlodipinin günlük 180 mg dozda diltiazemle birlikte uygulanması, amlodipinin sistemik maruziyetinde %57’lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde (18 ila 43 yaş arası) eritromisin ile birlikte kullanım; amlodipinin sistemik maruziyetini belirgin olarak değiştirmemiştir (EAA’da %22 artış). Bu klinik bulguların klinik anlamlılığı belirsiz olsa da, yaşlılarda farmakokinetik değişiklikler daha belirgin olabilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir), amlodipin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden daha fazla yükseltebilir. Amlodipin, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

CYP3A4 indükleyiçileri; CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerine etkilerine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, sarı kantaron gibi) birlikte kullanımı, düşük amlodipin plazma konsantrasyonlarına sebep olabilir. Amlodipin, CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde oral tek doz 10 mg amlodipin ile 240 mL greyfurt suyunun birlikte uygulaması; amlodipinin farmakokinetiğinde belirgin bir etki yaratmamıştır. Çalışma; amlodipinin metabolizmasından sorumlu olan primer enzim olan CYP3A4’ün genetik polimorfızminin etkisinin değerlendirilmesine olanak sağlamamıştır. Bu nedenle, amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı; bazı hastalarda kan basıncını düşürücü etkide artış ile sonuçlanabilecek biyoyararlanım artışına sebep olabileceğinden önerilmemektedir.

Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulaması sonrası hiperkalemi ile birlikte ölümcül ventriküler fıbrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlenmiştir. Hiperkalemi riski nedeni ile malign hipertermi şüphesi olan hastalarda ve malign hiperterminin tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörlerinin birlikte uygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Amlodipinin kan basıncı düşürücü etkisi, antihipertansif özellikleri olan diğer ilaçlarların kan basıncı düşürücü etkisine ek katkı sağlar.

Klinik etkileşim çalışmalarında amlodipin; atorvastatin, digoksin, varfarin veya siklosporinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Simvastatin: Amlodipinin 10 mg’lık tekrarlayan dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması; simvastatin maruziyetinde, tek başına simvastatin uygulamasına göre %77’lik bir artışa neden olmuştur. Amlodipin tedavisi alan hastalarda simvastatin dozu günlük 20 mg’a sınırlandırılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer/ böbrek yetmezliği:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6.    Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

KARVEA DUO etkili bir kontrasepsiyon kullanılmaksızın çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda kullanılmamalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar KARVEA DUO’yu kullanırken etkin bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. KARVEA DUO gebelik sırasında kontrendikedir. KARVEA DUO tedavisi sırasında gebelik ortaya çıktığında tedavi hemen kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve 4.4. Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Laktasyon dönemi

KARVEA DUO emzirme dönemi boyunca kontrendikedir (bkz. 3. Kontrendikasyonlar). Üreme yeteneği /Fertilite

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İrbesartan sıçanlarda ve yavrularında parental toksisitenin ilk belirtilerinin ortaya çıkmasına yol açan doz düzeylerine dek fertilite üzerinde etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7.    Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Amlodipin araç ve makine kullanma yeteneğini hafıf-orta derecede etkileyebilir. Amlodipin kullanan hastalarda baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk ya da bulantı olursa tepki verme yetisi bozulabilir. Özellikle tedavi başlangıcında dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalar değişik koşullarda yürütüldüğünden, bir ilaç ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon oranı diğer ilaçların klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

İrbesartan için:

İrbesartan güvenliliği klinik çalışmalarda yaklaşık 5000 kişide araştırılmıştır; bu çalışmalar 6 ay tedavi edilen 1300 ve en az 1 yıl tedavi edilen 400 hipertansif hastayı içermiştir. İrbesartan kullanan hastalarda advers olaylar genellikle hafif şiddette ve geçici olup doz ile ilişkili bulunmamıştır. Advers olay insidansı yaş, cinsiyet ya da ırk ile ilişkili bulunmamıştır.

İrbesartan ile tedavi edilen 1965 hastayı (genel tedavi süresi 1 -3 ay) içeren plasebo kontrollü çalışmalarda, klinik ya da laboratuvar advers olayı nedeniyle tedavinin bırakılma oranı irbesartan grubunda %3.3 ve plasebo grubunda %4.5 bulunmuştur (p=0.029).

İrbesartan çalışmaları ya da pazarlama sonrası verilerde bildirilen advers olaylar sistem organ sınıfı ve sıklığı açısından aşağıdaki gibi kategorize edilmiştir (Bkz. Tablo 1).

Advers olay sıklığı aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:

Çok yaygın: (> 1/10); yaygın: (> 1/100 - < 1/10); yaygın olmayan: (> 1/1,000 - < 1/100); seyrek: (> 1/10,000 - < 1/1,000); çok seyrek: (< 1/10,000), bilinmiyor: insidans verisi mevcut değildir.

Pazarlama sonrası deneyimde advers reaksiyon sıklığı, bu reaksiyonlar bilinmeyen büyüklükte bir popülasyondan isteğe bağlı olarak bildirildiğinden bilinmemektedir.

Tablo 1 - İrbesartan Klinik Çalışmalar veya Pazarlama Sonrası Deneyimde _Bildirilen Advers Olaylar _

Tablo 1 - İrbesartan Klinik Çalışmalar veya Pazarlama Sonrası Deneyimde __Bildirilen Advers Olaylar _

a Tedavi ile ilişkisine ve plasebo ile tedavi edilen hastalardaki insidansına bakdmaksızın tüm advers olaylar

b Tedavi ile ilişkisine bakdmaksızın plasebo ile tedavi edilen hastalardaki insidansa benzer ya da hafif yüksek olarak irbesartan ile tedavi edilen hastalarda %0.5 - <%1 sıklığında görülen tüm advers olaylar (hiçbiri 2 tedavi grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark göstermemiştir)

Araştırmalar:

Çok yaygın: Hiperkalemi diyabetik hastalarda irbesartan ile plaseboya göre daha sık ortaya çıkmıştır. Renal fonksiyonları normal olup mikroalbuminürisi olan diyabetik hipertansif hastalarda hiperkalemi (>5.5 mEq/L) irbesartan 300 mg grubunda %29.4 ve plasebo grubunda %22 oranında ortaya çıkmıştır. Kronik renal yetmezliği ve açık proteinürisi olan diyabetik hipertansif hastalarda hiperkalemi (> 5.5 mEq/L) irbesartan grubunda %46.3 ve plasebo grubunda %26.3 oranında ortaya çıkmıştır.

Yaygın: irbesartan ile tedavi edilen hastalarda yaygın biçimde (%1.7) plazma kreatin kinaz düzeyinde artış gözlenmiştir. Bu artışların hiçbiri saptanabilir klinik bir kas iskelet olayı ile ilişkili olmamıştır.

İrbesatan ile tedavi edilen ileri diyabetik renal hastalığı olan hipertansif hastaların %1.7’sinde klinik olarak anlamlı olmayan hemoglobin düşüşü gözlenmiştir.

Amlodipin için:

Amlodipin çalışmalarında bildirilen advers olaylar sistem organ sınıfı ve sıklığı açısından aşağıdaki gibi kategorize edilmiştir (Bkz. Tablo 2).

Advers olay sıklığı aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:

Çok yaygın: (> 1/10); yaygın: (> 1/100 - < 1/10); yaygın olmayan: (> 1/1,000 - < 1/100); seyrek: (> 1/10,000 - < 1/1,000); çok seyrek: (< 1/10,000), bilinmiyor: insidans verisi mevcut değildir.

Tablo 2 - Amlodipin Klinik Çalışmalarında Bildirilen Advers Olaylar

Tablo 2 - Amlodipin Klinik Çalışmalarında Bildirilen Advers Olaylar

İstisnai ekstra pirimidal sendrom vakaları bildirilmiştir.

Sabit doz irbesartan/amlodipin kombinasyonu ile irbesartan ya da amlodipin monoterapisini karşılaştıran klinik çalışmalarda, tedavi ilacı ile ilgili olabilecek ve tedavi ile ortaya çıkan advers olay tipi ve insidansı önceki monoterapi klinik çalışmaları ve pazarlama sonrası deneyim bildirimleri ile benzer bulunmuştur. En sık bildirilen advers olaylar esas olarak amlodipin ile ilişkili olan periferik ödem olmuştur.

Aşağıdaki CIOMS sıklık oranı kullanılmaktadır:

Çok yaygın: (> 1/10); yaygın: (> 1/100 - < 1/10); yaygın olmayan: (> 1/1,000 - < 1/100); seyrek: (> 1/10,000 - < 1/1,000); çok seyrek: (< 1/10,000), bilinmiyor: insidans verisi mevcut değildir.

Tablo 1 - İrbesartan/Amlodipin Klinik Çalışmalarında Çalışma İlacı ile ilişkili Olduğu Düşünülen Tedavi ile Ortaya çıkan Advers Olaylar ( I-ADD, I-COMBINE ve I-

Düşünülen Tedavi ile Ortaya çıkan Advers Olaylar (I-ADD, I-COMBINE ve I-_COMBO)__

İrbesartan/Amlodipin Sabit Kombinasyonu

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Yetişkinlerde, irbesartan ile 8 hafta 900 mg/gün doza dek maruziyette toksisite gözlenmemiştir. Doz aşımında ortaya çıkacak en yaygın semptomların hipotansiyon ve taşikardi olması beklenir; doz aşımında bradikardi de gelişebilir. İrbesartan doz aşımı tedavisi hakkında özel bir bilgi mevcut değildir. Hasta yakından izlenmeli, tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Önerilen önlemler kusturma ve/veya gastrik lavajı içerir. Doz aşımı tedavisinde aktif kömür yararlı olabilir. İrbesartan hemodiyaliz ile uzaklaştınlamaz.

KARVEA DUO ile doz aşımında, aşırı periferik vazodilatasyon ve olası refleks taşikardi ortaya çıkabileceğini göstermektedir. Bradikardi de görülebilir. Ölümle sonuçlanan şok dahil olmak üzere, belirgin ve muhtemelen uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir. Hasta yakından izlenmeli, semptomatik ve destek tedavi uygulanmalıdır.

Önerilen önlem hastanın kusturulmasını ve/veya gastrik lavajı içerir. Sağlıklı gönüllülerde amlodipin 10 mg uygulanmasının sonra hemen veya 2 saate kadar aktif kömür uygulamasının amlodipin emilimini anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir.

Amlodipinin protein bağlanma oranı yüksek olduğundan ve irbesartan hemodiyaliz ile uzaklaştınlamadığından, KARVEA DUO doz aşımında hemodiyalizin yarar sağlaması beklenmez.

Yüksek düzeyde doz aşımında aktif kardiyak ve respiratuvar izlem başlatılır. Kan basıncının sık kontrol edilmesi önemlidir. Amlodipin doz aşımı nedeniyle gelişen klinik olarak anlamlı hipotansiyon ekstremitelerin yukarı kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmi ve idrar çıkışı kontrolü gibi önlemleri içeren aktif kardiyovasküler destek gerektirir. Vasküler tonus ve kan basıncının düzeltilmesi için kontrendikasyon olmadıkça bir vazokonstriktör kullanımı gerekebilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkisinin geri dönüşümünde yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

İrbesartan

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ATC kodu: C09CA04

Amlodipin

Kalsiyum kanal blokerleri ATC kodu: C08CA01

İrbesartan / Amlodipin Kombinasyonu:

İrbesartan ve amlodipinin farmakodinamik özellikleri kombinasyon halinde uygulandıklarında tek ilaç etkisi ile karşılaştırıldığında ek bir antihipertansif etki sağlar. ATı reseptör antagonistleri ve kalsiyum kanal blokörleri kan basıncını periferik direnci azaltarak düşürür. Fakat kalsiyumun hücre içine girişinin blokajı ve anjiyotensin II kaynaklı vazokonstriksiyonun azalması tamamlayıcı mekanizmalardır.

İrbesartan:

Etki mekanizması:

İrbesartan özgün bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir (ATı alt tipi). Anjiyotensin II hipertansiyon fızyopatolojisi ve sodyum homeostazına katılan renin-anjiyotensin sistemin önemli bir bileşenidir. İrbesartan etkisini göstermek için metabolik aktivasyon gerektirmez.

İrbesartan, vasküler düz kas hücreleri ve adrenal kortekste bulunan anjiyotensin II reseptörlerine (ATı alt tip) karşı seçici antagonizması ile anjiyotensin ITnin güçlü vazokonstriktör ve aldosteron salgılatıcı etkilerini bloke eder. İrbesartan ATı reseptörlerinde agonist aktivite göstermez ve ATı reseptörlerine AT2 reseptörlerine (kardiyovasküler homeostaz ile ilişkisi gösterilmemiş olan reseptör) göre affınitesi çok fazladır (>8500 kat).

İrbesartan renin-anjiyotensin sistemdeki enzimleri (anjiyotensin dönüştürücü enzim [ADE]) baskılamaz ya da kan basıncı ve sodyum homeostazının kardiyovasküler düzenlenmesine katılan diğer hormon reseptörlerini ya da iyon kanallarını etkilemez. İrbesartan AT 1 reseptör blokajı renin-anjiyotensinin geri bildirim döngüsünü bozar; renin ve anjiyotensin II plazma düzeyleri artar. İrbesartan uygulaması ardından aldosteron plazma konsantrasyonu düşer fakat önerilen dozlarda serum potasyum düzeyi anlamlı derecede etkilenmez (ortalama artış <0.1 mEq/l). İrbesartan serum trigliserid, kolesterol ya da glukoz konsantrasyonunu önemli düzeyde etkilemez; serum ürik asit ya da idrardan ürik asit atılımı üzerine etkisi yoktur.

Farmakodinamik özellikleri:

İrbesartanın kan basıncı düşürücü etkisi ilk dozdan sonra görülür ve 1-2 haftada belirgin hale gelerek 4-6 haftada en yüksek düzeye ulaşır. Uzun süreli izlem çalışmalarında irbesartanın etkisi bir yıldan uzun süre korunmuştur.

900 mg /gün doza dek tek doz uygulama kan basıncında doza bağlı düşüşe yol açmıştır. Günde tek doz 150-300 mg irbesartan yatarken ya da otururken ölçülen vadi kan basıncında (dozdan 24 saat sonra) plaseboya göre yaklaşık 8-13/5-8 mm Hg (sistolik/diyastolik) daha fazla düşüşe yol açmıştır. Vadi durumunda saptanan etkiler tepe diyastolik ve sistolik etkilerin %60-70’ine karşılık gelmektedir. 24 saat kan basıncı üzerinde optimal etkiler günde tek doz ile sağlanmıştır.

Kan basıncı ayakta ve yatarken ölçüldüğünde aynı oranda düşmektedir. Ortostatik etkiler nadirdir fakat ADE inhibitörleri ile sodyum ve/veya hacim eksikliği olan hastalarda ortaya çıkması beklenebilir.

İrbesartan ve tiyazid tipi diüretiklerin kan basıncını düşürücü etkileri birbirine eklenebilir. Tek başına irbesartan ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda irbesartan tedavisine günde tek düşük doz hidroklortiyazid (12.5 mg) eklenmesi, plaseboya göre ayarlanmış vadi kan basıncı değerinde ek olarak 7-10/3-6 mm Hg (sistolik/diyastolik) düşüşe yol açmıştır.

İrbesartanın etkinliği yaş ya da cinsiyetten etkilenmez. Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarda da olduğu gibi siyah hastalar irbesartan monoterapisine daha düşük yanıt vermektedir. İrbesartan düşük doz (12.5 mg /gün) hidroklortiyazid ile eşzamanlı olarak uygulandığında siyah hastalarda antihipertansif yanıt beyaz hastalardaki ile benzerdir.

İrbesartan tedavisi kesildikten sonra kan basıncı giderek başlangıçtaki değerine döner. Rebound hipertansiyon gözlenmemiştir.

Amlodipin:

Etki mekanizması:

Amlodipin bir dihidropiridin kalsiyum antagonistidir (kalsiyum iyon antagonisti veya yavaş kanal blokörü) ve kardiyak/vasküler düz kaslarında transmembran kalsiyum iyon girişini engeller. Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kasların doğrudan gevşetmesine dayanır. Amlodipinin anjina semptomlarını giderme mekanizması tam olarak saptanmamıştır fakat amlodipin aşağıdaki iki mekanizma ile total iskemik yükü azaltır:

1)    Amlodipin periferik arteriyolleri gevşetir ve bu nedenle kalbin önündeki yüke karşı total periferik direnci (afterload) düşürür. Kalp atımı stabil kalır ve kalbin yükünün azalması miyokard enerji tüketimini ve oksijen gerekliliklerini azaltır;

2)    Amlodipin etki mekanizması muhtemelen hem normal hem de iskemik bölgelerde ana koroner arterler ve koroner arteriyollerin dilatasyonunu içerir. Bu dilatasyon koroner arter spazmı (Prinzmetal ya da varyant anjina) olan hastalarda miyokardial oksijen dağılımını artırır.

Hipertansiyon hastalarında günde tek doz uygulama 24 saatlik sürede yatarken ve ayakta ölçülen kan basıncında klinik olarak anlamlı düşüş sağlar. Etkisinin yavaş başlaması nedeniyle akut hipotansiyon amlodipin uygulamasının bir özelliği değildir.

Anjina hastalarında günde tek doz amlodipin total egzersiz süresini, anjina başlama süresini, 1 mm ST segment depresyonu ortaya çıkış süresini artırır; anjina atak sıklığını ve gliseril trinitrat tablet tüketimini azaltır.

Amlodipin advers metabolik etki ya da plazma lipidlerinde değişiklik ile ilişkili değildir ve astım, diyabet ve gut hastalarında kullanımı uygundur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim ; irbesartarı

İrbesartan oral uygulamada aktif bir ilaç olup etkisini göstermesi için biyotransformasyona uğraması gerekmez. Oral uygulama ardından irbesartan hızla ve tam olarak emilir. Tepe plazma konsantrasyonlarına oral uygulamadan 1.5-2 saat sonra ulaşılır. İrbesartanın mutlak oral biyoyararlanımı %60-80’dir. Yiyecekler irbesartan biyoyararlanımını etkilemez.

Amlodipin

Oral terapötik doz uygulaması ardından amlodipin iyi emilir ve dozdan 6-12 saat sonra tepe kan düzeylerine ulaşılır. Mutlak biyoyararlanım %64 - 80 olarak hesaplanmıştır. Amlodipin emilimi yiyeceklerden etkilenmez.

İrbesartan / Amlodipin Kombinasyonu

Sabit doz kombinasyon tablet ya da serbest kombinasyon olarak irbesartan ve amlodipinin eşzamanlı uygulanması bileşenlerin biyoyararlanımını etkilemez.

İrbesartan ve amlodipinin üç sabit doz kombinasyonu (150 mg/10 mg, 300 mg/5 mg ve 300 mg/10 mg) emilim hızı ve miktarı açısından serbest doz kombinasyonlarına (150 mg/10 mg, 300 mg/5 mg ve 300 mg/10 mg) eşdeğerdir.

300 mg ve 10 mg doz düzeyinde ayrı ya da kombinasyon halinde uygulandıklarında irbesartan ve amlodipinin tepe plazma konsantrasyonu ulaşma medyan süresi değişmemiştir (0.75-1 saat ve 5 saat). Benzer biçimde, eşzamanlı kullanıldıklarında C_maks _ve EAA aynı aralıkta kalmış ve rölatif biyoyararlanım irbesartan için %95 ve amlodipin için %98 olmuştur.

Dağılım :

İrbesartan

İrbesartan yaklaşık %96 oranında plazma proteinlerine bağlanır ve kanın hücresel elemanlarına bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Dağılım hacmi 53-93 L/kg’dır.

Amlodipin

Amlodipinin dağılım hacmi yaklaşık 21 l/kg.’dır. İn vitro çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık %97.5’inin plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir.

Biyotransformasyon :

İrbesartan

Plazmada değişmemiş irbesartan oral ya da intravenöz ^l4C İrbesartan uygulaması ardından dolaşımdaki radyoaktivitenin %80-85’inden sorumludur. İrbesartan glukuronid konjugasyonu ve oksidasyon ile karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki majör metabolit irbesartan glukuronittir (yaklaşık % 6). İrbesartan esas olarak sitokrom P450 izoenzim CYP2C9 uğrar ile oksidasyona uğrar; CYP3A4 izoenziminin etkisi ihmal edilebilir düzeydedir. İrbesartan ilaç metabolizması ile yaygın biçimde ilişkili izoenzimlerin çoğu (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ya da CYP2E1) ile metabolize olmaz ve bu enzimleri indüklemez/inhibe etmez. İrbesartan CYP3A4 izoenzimini indüklemez/inhibe etmez.

İrbesartan ve metabolitleri biliyer ve renal yollarla uzaklaştırılır. Oral ya da intravenöz ^l4C irbesartan uygulaması ardından uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %20’si idrardan ve geri kalanı feçesten toplanır. Dozun en fazla %2’si idrarla değişmemiş irbesartan olarak atılır.

Amlodipin

Amlodipin karaciğerde yaygın biçimde metabolize olarak inaktif metabolitlere dönüşür; ana ilacın %10’nu ve metabolitlerin %60’ı idrar ile atılır.

Eliminasvon ;

İrbesartan

İrbesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü (tı/2) 11-15 saattir. İntravenöz uygulanan irbesartanın total vücut klerensi 157 -176 ml/dk olup 3.0-3.5 ml/dk renal klerenstir. İrbesartan terapötik doz aralığında doğrusal bir farmakokinetiğe sahiptir. Kararlı durum plazma konsantrasyonları günde tek doz rejimine başlandıktan sonra üç gün içinde sağlanır. Tekrarlayan günde tek doz rejiminde plazmada sınırlı birikim (<%20) gözlenir.

Amlodipin

Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35-50 saat olup günde tek doz kullanım ile uyumludur.

İrbesartan / Amlodipin Kombinasyonu

Ayrı ya da kombinasyon halinde uygulandıklarında irbesartan ve amlodipinin ortalama yarı ömür değerleri benzerdir: irbesartan için 17.6 saat versus 17.7 saat; amlodipin için 58.5 saat versus 52.1 saat. İrbesartan ve amlodipin eliminasyonu ilaçlar ayrı ya da eşzamanlı uygulandıklarında değişmemiştir.

İki ilacın farmakokinetiği eşzamanlı doz aralığında doğrusaldır (İrbesartan için 150-300 mg ve amlodipin için 5-10 mg arasında).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

İrbesartan

Siyah normotansif kişilerde irbesartan plazma EAA ve tı/2 beyaz kişilere göre yaklaşık olarak %20-25 daha yüksektir; irbesartan tepe plazma konsantrasyonları (C_mak_S) esas olarak eşdeğerdir.

Cinsiyet:

İrbesartan

Hipertansif kişilerde kadınlarda erkeklere göre irbesartanın plazma konsantrasyonları daha yüksek (% 11-44) bulunmuştur fakat tekrarlayan doz sonrasında kadın ve erkekler arasında birikim ya da eliminasyon yarı ömrü açısından fark saptanmamıştır. Klinik etkililikte cinsiyete bağlı anlamlı fark gözlenmemiştir.

Yas :

İrbesartan

Klinik olarak normal renal ve hepatik fonksiyonlara sahip yaşlı normotansif kişilerde (erkek ve kadın) (65-80 yaş) irbesartan plazma EAA ve tepe plazma konsantrasyonları (C_maks) daha genç kişilere (18-40 yaş) göre yaklaşık %20-50 daha yüksek bulunmuştur. Yaştan bağımsız olarak eliminasyon yarı ömrü karşılaştırılabilir bulunmuştur. Klinik etkililikte yaşa bağlı anlamlı fark gözlenmemiştir.

Amlodipin

Amlodipinin tepe plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlılar ve gençlerde benzerdir. Amlodipin klerensi, yaşlı hastalarda azalma eğilimi gösterir; EAA artışı ve eliminasyon yarı ömrü uzamasına yol açar.

Pediyatrik hastalar:

İrbesartan ve amlodipin kombinasyonu

Sabit doz kombinasyonu için bilgi bulunmamaktadır.

İrbesartan

Pediyatrik hastalarda güvenirlik ve etkinliği değerlendirilmemiştir.

Amlodipin

12 ay- 17 yaş (34 hasta 6-12 yaş ve 28 hasta 13-17 yaş) arasında, günde bir ya da iki kez 1.25 - 20 mg arasında amlodipin kullanan 74 hipertansif çocuk ile bir popülasyon FK çalışması yürütülmüştür.

6-12 yaş arasındaki çocuklar ve 13-17 yaş arasındaki adölesanlarda tipik oral klerens (CL/F) erkeklerde 22.5 ve 27.4 1/saat ve kızlarda 16.4 ve 21.3 1/saat bulunmuştur. Hastalar arasında maruziyet açısından çok fazla değişkenlik gözlenmiştir. 6 yaştan küçük çocuklarda veri sınırlıdır.

Hepatik Yetmezlik:

İrbesartan

Hafif ve orta derecede siroz nedeniyle hepatik yetmezliği olan hastalarda irbesartan farmakokinetiği anlamlı değişim göstermez.

Amlodipin

Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renal Yetmezlik:

İrbesartan

Renal yetmezliği (derecesinden bağımsız olarak) olan ve hemodiyaliz uygulanan hastalarda irbesartan farmakokinetiği anlamlı değişim göstermez. İrbesartan hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz.

Diğer:

Amlodipin

Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömrü artışı bu yaş grubunda beklendiği gibidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İrbesartan:

Sıçanlarda 500/1000 mg/kg/gün (sırasıyla erkek/dişi) ve farelerde 1000 mg/kg/gün dozda 2 yıla dek uygulanan irbesartan ile karsinojenik kanıt gözlenmemiştir. Bu dozlar 300 mg/gün irbesartan kullanan insanlardaki sistemik maruziyetin 4-25 (sıçan) ve 4-6 (fare) katma karşılık gelmektedir.

İrbesartan in vitro test (Ames mikrobiyal testi, sıçan hepatosit DNA onarım testi, V79 memeli hücresi gen mutasyon tayini) dizisinde mutajenik bulunmamıştır. İrbesartan bazı kromozomal aberasyon (in vı/ro-insan lenfosit tayini; in vivo-fare mikronükleus çalışması) testlerinde negatif bulunmuştur.

Erkek ve dişi sıçanlarda bazı parental toksisitelere (650 mg/kg/gün doza dek) neden olan dozlarda bile fertilite ve üreme performansı etkilenmemiştir. Corpora lutea, implant ya da canlı fötus sayısında anlamlı etki gözlenmemiştir. İrbesartan yavruların sağkalım, gelişme ya da üremesini etkilememiştir.

Sıçan fötuslarında > 50 mg/kg/gün dozda doğumdan sonra düzelen geçici toksik etkiler (renal pelvik kavitasyon artışı, hidroüreter ya da subkutan ödem) gözlenmiştir. Tavşanlarda 30 mg/kg/gün dozda matemal mortalite, düşük ve erken rezorbsiyon gözlenmiştir. Sıçan ve tavşanlarda teratojenik etki gözlenmemiştir.

Amlodipin:

2 yıl boyunca diyet ile 0.5, 1.25 ve 2.5 mg/kg/gün doz düzeylerinde amlodipin uygulanan sıçanlarda karsinojenite kanıtı gözlenmemiştir. En yüksek doz (insanda önerilen en yüksek dozun (10 mg) mg/m² temelinde fare için aynı ve sıçan için iki katı*) sıçanlar için değil fakat fareler için en yüksek tolere edilebilir doza yakın olmuştur.

Mutagenez çalışmaları gen ya da kromozom düzeyinde amlodipin ile ilişkili etki göstermemiştir.

’J

Sıçanlarda 10 mg/kg/gün doza (insanda önerilen en yüksek dozun (10 mg) mg/m temelinde 8 katı) dek amlodipin (çiftleşmeden erkeklerde 64 gün ve dişilerde 14 gün önce) ile fertilite üzerinde etki gözlenmemiştir.

* 50 kg hasta temelinde.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.