5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin haricindeki trombosit agregasyon inhibitörleri ATC kodu: B01AC25

Etki mekanizması:

KENGREXAL, in vitro ve ex vivo olarak adenozin difosfat (ADP) bağımlı trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu engelleyen direkt etkili bir P2Ytrombosit reseptörü antagonisti olan kangrelor içerir. Kangrelor, sinyal iletimini ve trombosit aktivasyonunu engellemek üzere seçici ve geri dönüşümlü olarak P2Yreseptörüne bağlanır.

Farmakodinamik etkiler:

Kangrelor, VerifyNow P2Ytesti, VASP-P, akış sitometrisi ve hasta başı testleri gibi agregometri (ışık geçirgenliği ve empedans) testlerinde gösterildiği üzere trombositlerin aktivasyon ve agregasyonunu inhibe edici özellik gösterir. P2Yinhibisyonu, kangrelor uygulamasından hemen sonra başlar.

30 mikrogram/kg'lık bir bolusu takiben 4 mikrogram/kg/dk'lık infüzyon uygulanması ile iki dakika içinde trombosit inhibisyonu gözlenir. Kangrelorun farmakokinetik/farmakodinamik etkileri, infüzyon süresi boyunca istikrarlı bir şekilde devam eder.

Dozdan bağımsız olarak, infüzyonun kesilmesini takiben, kan seviyeleri hızla azalmakta ve platelet trombosit fonksiyonu bir saat içinde normale dönmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Kangrelorun etkililiğine ilişkin primer klinik kanıt, klopidogrel (n=5470) ile kangrelorun (n=5472) karşılaştırmalı olarak değerlendirildiği randomize, çift kör bir araştırma olan CHAMPION PHOENIX çalışmasından elde edilmiş olup, söz konusu çalışmada bu ajanların her ikisi de aspirin ve fraksiyone olmayan heparin (%78), bivalirudin (%23), LMWH (%14) veya fondaparinuks (%2,7) dahil olmak üzere diğer standart tedaviler ile kombinasyon halinde uygulanmıştır. Kangrelor infüzyonunun medyan süresi 129 dakika izlenmiştir. GPIIb/IIIa inhibitörlerine yalnızca kurtarıcı tedavi olarak kullanılmış olup hastaların %2.9'unda kullanılmıştır. Stabil anjina (%58), ST-segment yükselmesi olmayan akut koroner sendrom (NSTE-ACS) (%26) veya ST segment yükselmesi olan miyokard infarktüsü (STEMI) (%16) nedeniyle PKG gereken koroner arter aterosklerozu olan hastalar dahil edilmiştir.

25.000'i aşkın PKG hastasını içeren birleştirilmiş CHAMPION popülasyonundan elde edilen veriler, güvenliliğe yönelik ilave klinik destek sağlamaktadır.

CHAMPION PHOENIX çalışmasında, kangrelor 48 saatte tüm nedenlere bağlı mortalite, miyokard infarktüsü (MI), iskemi reperfüzyon hasarı (IDR) ve stent trombozu (ST)

parametrelerini içeren primer birleşik sonlanım noktasını klopidogrele kıyasla anlamlı ölçüde azaltmıştır (rölatif risk azalması %22; mutlak risk azalması %1,2) (Tablo 3).

Tablo 3: CHAMPION PHOENIX çalışmasında 48 saatteki trombotik olaylar (mITT popülasyonu)

		Kangrelor ve Klopidogrel
n (%)	Kangrelor N=5470	Klopidogrel N=5469	OR (%95 GA)	p-değeri
Primer Sonlanım Noktası Ölüm/MI/IDR/ST	257 (4,7)	322 (5,9)	0,78 (0,66, 0,93)	0,005
Önemli Sekonder Sonlanım Noktası
Stent trombozu	46 (0,8)	74 (1,4)	0,62 (0.43, 0,90)	0,010
Ölüm	18 (0,3)	18 (0,3)	1,00 (0,52, 1,92)	> 0,999
MI	207 (3,8)	255 (4,7)	0,80 (0,67, 0,97)	0,022
IDR	28 (0,5)	38 (0,7)	0,74 (0,45, 1,20)	(0,217)

OR = olasılık oranı; GA = güven aralığı; IDR = iskemi reperfüzyon hasarı; MI = miyokard infarktüsü; mITT = modified intent to treat; ST = stent trombozu.

Kangrelor grubunda 48 saatte izlenen ölüm/MI/IDR/ST ve ST'de gözlenen anlamlı azalmalar 30 gün boyunca devam etmiştir (Tablo 4).

Tablo 4: CHAMPION PHOENIX çalışmasında 30. gündeki trombotik olaylar (mITT popülasyonu)

		Kangrelor ve Klopidogrel
n (%)	Kangrelor N=5462	Klopidogrel N=5457	OR (%95 GA)	p-değeri
Primer Sonlanım Noktası Ölüm/MI/IDR/ST	326 (6,0)	380 (7,0)	0,85 (0,73, 0,99)	0,035
Önemli Sekonder Sonlanım Noktası
Stent trombozu	71 (1,3)	104 (1,9)	0,68 (0,50, 0,92)	0,012
Ölüm	60 (1,1)	55 (1,0)	1,09 (0,76, 1,58)	0,643
MI	225 (4,1)	272 (5,0)	0,82 (0,68, 0,98)	0,030
IDR	56 (1,0)	66 (1,2)	0,85 (0,59, 1,21)	0,360

OR = ihtimal oranı; GA = güven aralığı; IDR = iskemi kaynaklı revaskülarizasyon; MI = miyokard infarktüsü; mITT = modifiye edilmiş tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon; ST = stent trombozu.

Pediyatrik Popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından, bölgeye spesifik olmayan emboli ve trombozun önlenmesinde, tanı ve/veya tedavi amaçlı perkütan vasküler prosedürlerin uygulandığı pediyatrik hastalarda trombozun tedavisi için, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde KENGREXAL ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğu ertelenmiştir. Pediyatrik kullanıma yönelik bilgiler için Bölüm 4.2'e bakınız.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Kangrelorun biyoyararlanımı tamdır ve anında gerçekleşir. Kangrelorun dağılımı, bir intravenöz bolus dozdan sonra infüzyonun uygulanmasını takiben iki dakika içinde Cdeğerine ulaşarak hızlı bir şekilde gerçekleşir. Kangrelorun, 4 mikrogram/kg/dk'lık sürekli intravenöz infüzyon sırasında ortalama kararlı durum konsantrasyonu 488 ng/mL'dir.

Dağılım:

Kangrelorun dağılım hacmi 3,9 litredir. Kangrelor % 97-98 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Kangrelor, bir nükleozid olan primer metabolitini oluşturmak üzere defosforile olarak plazmada hızla etkisiz hale gelir. Kangrelor metabolizması organ fonksiyonundan bağımsızdır ve karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilen diğer ilaçlarla etkileşime girmez.

Eliminasyon:

Dozdan bağımsız olarak, KENGREXAL'in yarılanma ömrü 3 ila 6 dakikadır. 2 mikrogram/kg/dk'lık bir [H] kangrelor infüzyonu sağlıklı erkek gönüllülere intravenöz olarak uygulandıktan sonra, toplam radyoaktivitenin %93'ü elde edilmiştir. Elde edilen materyalin %58'i idrarda, geriye kalan %35'i ise muhtemelen safra yoluyla atılımı takiben feçeste bulunmuştur. İlk atılım hızla gerçekleşmiştir, böylece uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %50'si ilk 24 saat içinde, %75'i ise 48 saat sonra elde edilmiştir. Ortalama klirens yaklaşık olarak 43,2 L/kg olarak belirlenmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmama durumu:

Kangrelorun farmakokinetik özellikleri değerlendirilmiş olup hastalarda ve sağlıklı gönüllülerde doğrusal olduğu bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar:

Kangrelorun farmakokinetik özellikleri cinsiyet, yaş ya da böbrek veya karaciğer durumundan etkilenmez. Bu popülasyonlar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Kangrelor pediyatrik popülasyonda değerlendirilmemiştir (bakınız Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler; güvenlilik farmakolojisi, mutajenite ve klastojenik potansiyelin değerlendirildiği çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir güvenlilik riski bulunmadığını göstermiştir.

Karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Kangrelorun sıçan ve köpeklerde gözlenen primer advers etkileri üst idrar yollarında görülmüştür ve bu advers etkiler renal tübül, renal pelvis ve üreter hasarından oluşmaktadır. Anatomik değişiklikler plazmada kreatinin ve üre değerinde artış ile idrarda ise albümin ve kan hücresinde artış ile korelasyon göstermiştir.

Sıçanlarla yapılan bir araştırma çalışmasında idrar yollarında görülen hasar uygulamanın kesilmesini takiben geri dönüşümlü olmuştur.

Üreme toksisitesi

Kangrelor, sıçanlarda tam olmayan ossifikasyon ve kemikleşmemiş arka uzuv metatarsları insidansını arttırmakla karakterize doza bağımlı fetal gelişim geriliği oluşturmuştur. Kangrelor, tavşanlarda daha yüksek dozlarda düşük ve intrauterin kayıpla birlikte fetal gelişim geriliği insidansında artışla ilişkili olup maternal toksisiteye sekonder olabilir. Kangrelor sıçan ya da tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında malformasyonlar oluşturmamıştır.

Fertilite Bozukluğu

Kangrelor, erkek sıçanlarla yapılan fertilite çalışmasında, insanlarda önerilen PKG dozuna eşit ya da 1,8 katına kadar uygulandığında, kadın partner(ler) ile gebelik oluşturma yeteneği, sperm morfolojisi, sperm motilitesi ve fertilite üzerinde etkileri gözlenmştir. Bu etkiler düşük dozlarda belirgin değildir ve doz uygulaması kesildikten sonra normale dönmektedir. Bu çalışmada, meni analizi 8 haftalık sürekli tedaviden sonra yapılmıştır. Kadınlarda fertilite herhangi bir dozda etkilenmemiştir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.