5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Solunum sistemi, sistemik kullanılan antihistaminikler, sistemik kullanılan diğer antihistaminikler

ATC Kodu: R06AX22

Etki Mekanizması

KESTİNE, histamin kaynaklı etkileri hızlı ve uzun süreli olarak inhibe etmekte ve H

reseptörlerine karşı güçlü bağlanma afinitesi göstermektedir.

Oral uygulamayı takiben KESTİNE'nin etkin maddesi ebastin veya metabolitleri kan-beyin bariyerini geçmemektedir. Bu durum ebastinin merkezi sinir sistemi üzerindeki etkilerinin incelendiği deneylerin sonuçlarında gözlenen düşük sedasyon profili ile uyumludur.

In vitro ve in vivo veriler KESTİNE'nin Hhistamin reseptörlerine karşı güçlü, uzun etkili ve oldukça seçici bir antagonist olduğunu, merkezi sinir sistemi üzerine olumsuz etkisi bulunmadığını ve antikolinerjik etkisinin olmadığını göstermiştir.

Farmakodinamik Etkiler

Histamin kaynaklı papül üzerinde yapılan çalışmalar, 1 saatten sonra başlayan ve 48 saatten fazla süren klinik ve istatistiksel olarak anlamlı antihistaminik etki göstermiştir. KESTİNE ile 5 günlük tedavinin bırakılması sonrasında antihistaminik etkinin 72 saatten fazla devam ettiği gözlenmiştir. Bu aktivite esas aktif asit metaboliti olan karebastinin plazma seviyesi ile paraleldir.

Tekrarlayan uygulama sonrasında periferik reseptör inhibisyonu taşiflaksi olmadan sabit seviyede kalmıştır. Bu sonuçlar KESTİNE'nin en az 10 mg'lık dozunun, günlük tek doz ile uyumlu olacak şekilde, hızlı, güçlü ve uzun süreli periferik histamin Hreseptörleri inhibisyonu yaptığını göstermektedir. 20 mg'lık günlük dozunun ise 24 saat süresince diğer antihistaminiklerle karşılaştırıldığında daha üstün aktivitesi olduğu gösterilmiştir.

Sedasyon, subjektif tahminlerin yanı sıra, elektroensefalografi testleri ve kognitif fonksiyon ve görsel-motor koordinasyon testleri ile incelenmiştir. Önerilen dozda sedasyonda anlamlı bir artış gözlenmemiştir. Bu sonuçlar çift kör klinik çalışmalardan elde edilen sonuçlar ile uyumludur: Plasebo ve ebastinin sedasyon insidansı karşılaştırılabilirdir.

Ebastinin kardiyak etkileri klinik çalışmalarda incelenmiştir. Günde 100 mg dozuna kadar (önerilen günlük dozun 5 katı) yapılan detaylı analizlerde anlamlı herhangi bir kardiyak etki gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Oral uygulamayı takiben ebastin hızla absorbe edilir ve aktif asit metaboliti olan karebastin ile

sonuçlanan anlamlı derecede hepatik ilk geçiş metabolizması etkisine maruz kalır.

Dağılım

20 mg'lık tek oral doz sonrası, uygulamayı takiben 1 ile 3 saat sonra ebastinin pik plazma seviyelerine ulaşılmakta ve metaboliti karebastinin plazma seviyesi ortalama 157 ng/ml değerine ulaşırken ebastin için 2,8 ng/ml ortalama değerine ulaşılmaktadır

İlacın emilimi, dağılımı veya atılımı sırasında satürasyon olayı gözlenmemiştir. 10 mg ile 40 mg ebastin dozlarında konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan değerlerine göre kinetik doğrusallığın bulunduğu ve Tmaks değerinin uygulanan doza bağlı olmadığı gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalar ebastinin CYP3A4 enzimi ile

karebastine metabolize olduğunu göstermektedir. Sağlıklı gönüllülere ebastin ve ketokonazol

veya eritromisinin eş zamanlı uygulaması (her ikisi de CYP3A4 inhibitörü), özellikle ketokonazolle olmak üzere ebastin ve karebastin plazma konsantrasyonlarında anlamlı artışla bağlantılı bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.5).

Hem ebastin hem de karebastin proteinlere yüksek oranda bağlanmaktadır (> % 97).

Eliminasyon:

Asit metabolitinin yarı ömrü 15 ila 19 saat arasındadır, ilacın %66'sı idrarla, başlıca konjuge metabolitler halinde atılmaktadır. Günde bir kez 10 mg tekrarlanan uygulamadan sonra, kararlı duruma 3 ila 5 gün içinde ulaşılmıştır ve maksimum plazma seviyeleri 130 ng/ml ile 160 ng/ml arasındadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

KESTİNE'nin farmakokinetiği doz ve zamandan bağımsız olarak doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Ebastin ve metabolitlerinin farmakokinetik profili, değişik seviyelerde karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda anlamlı şekilde değişmemektedir.

Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği (günlük 20 mg'lık doz) ve hafif, orta (her ikisinde 20 mg/gün) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (10 mg/gün) olan hastalarda tedavinin 1. ve 5. günlerinde gözlenen ebastin ve karebastinin plazma konsantrasyonları, sağlıklı gönüllülerde elde edilen değerler ile benzer bulunmuştur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar ile genç yetişkinlerin farmakokinetik profili arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, farmakolojik güvenlilik, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya reprodüktif toksikoloji üzerine yapılmış konvansiyonel çalışmalar doğrultusunda herhangi bir anlamlı toksik etki göstermemiştir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?