KETEK 400 mg 10 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Makrolidler, linkosamidler ve streptograminler. ATC Kodu: J01FA15

Telitromisin, yarı sentetik eritromisin A türevi olup, makrolidlerle ilişkili bir antibakteriyel ajanlar sınıfı olan ketolidlere dahildir.

Etki mekanizması

Telitromisin, ribozom düzeyinde etki göstererek protein sentezini inhibe etmektedir.

Telitromisinin ribozomun 50S alt birimi için afinitesi, suş eritromisin A’ya duyarlı olduğunda eritromisin A’nın afinitesine kıyasla 10 kat daha yüksektir. Bir MLSB (Makrolid- linkozamid ve streptogramin B) direnç mekanizmasından dolayı, eritromisin A’ya dirençli suşlara karşı, telitromisin, 50S bakteriyel alt birimde eritromisin A’ya kıyasla 20 kattan fazla afinite göstermektedir.

Telitromisin, domain V ve II ile etkileşime girdiği 23S ribozomal RNA düzeyinde ribozom translasyonunu engellemektedir. Bunun yanı sıra, telitromisin, 50S ve 30S ribozomal alt birimlerin oluşumunu da bloke edebilmektedir.

MIK değerleri için kesme noktaları

Telitromisin için, duyarlı olan organizmaları, orta derecede duyarlı olan organizmalardan ve dirençli organizmalardan ayırmak için önerilen MIK değeri kesme noktaları şöyledir: duyarlı <0.5 mg/l, dirençli >2 mg/l.

Antibakteriyel spektrumu

Belli türler için geçerli olan direnç sıklığı coğrafi olarak farklılıklar gösterebilir ve zaman içinde değişebilir, bu nedenle özellikle ciddi enfeksiyonlar tedavi edilirken direnç ile ilgili lokal bilgilere ihtiyaç vardır. Ajanın en azından bazı enfeksiyon tiplerine neden olmasının şüpheli bulunması durumunda, gerekirse lokal direnç sıklığı ile ilgili olarak uzman tavsiyesine başvurulmalıdır. Aşağıdaki bilgiler telitromisine duyarlı olması muhtemel olan mikroorganizmalarla ilgili sadece yol göstericidir.

Çoğunlukla duyarlı türler

Aerobik Gram-pozitif bakteriler:

Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus (MSSA)*

Lancefield grup C ve G (B hemolitik) streptokoklar

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae*

Viridans grubu streptokoklar_

Aerobik Gram- negatif bakteriler Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis* Diğer

Chlamydophila pneumoniae * Chlamydia psittaci Mycoplasma pneumoniae*

Edinilmiş direncin bir sorun olabileceği türler

Aerobik Gram-pozitif bakteriler

Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA)f

Streptococcus pyogenes1

Aerobik Gram- negatif bakteriler

Haemophilus influenzae$*

Haemophilus parainfluenzae$

Dirençli organizmalar

Günde bir kez telitromisin 800 mg doz uygulamasıyla 3 ila 4 gün içinde 0.04 - 0.07 mg/l arasında ortalama sabit durum taban plazma konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Sabit durumda AUC tek doza kıyasla yaklaşık 1.5 kat artmaktadır.

Günde bir kez 800 mg terapötik doz rejimi sırasında hastalarda sabit durumda ortalama pik ve taban plazma konsantrasyonları 2.9 ± 1.6 mg/l (aralık 0.02 - 7.6 mg/l) ve 0.2 ± 0.2 mg/l (aralık 0.010 - 1.29 mg/l) olarak bulunmuştur.

Dağılım

İn vitro olarak proteine bağlanma yaklaşık %60 ila %70’dir. Telitromisin bütün vücuda geniş dağılım göstermektedir. Dağılım hacmi 2.9 ±1.0 l/kg’dır. Telitromisinin dokulara hızlı dağılımı, çoğu hedef dokularda plazmadakine kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek telitromisin konsantrasyonlarına yol açmaktadır.

Maksimum total doku konsantrasyonu, epitel sıvısında 14.9±11.4 mg/l, alveol makrofajlarında 318.1±231 mg/l, bronş mukozasında 3.88±1.87 mg/kg, tonsillerde 3.95±0.53 mg/kg, sinüs dokusunda 6.96±1.58 mg/kg. olarak tespit edilmiştir. Doz verildikten 24 saat sonra total doku konsantrasyonu, epitel sıvısında 0.84±0.65 mg/l, alveol makrofajlarında 162±96 mg/l, bronş mukozasında 0.78±0.39 mg/kg, tonsillerde 0.72±0.29 mg/kg, sinüs dokusunda 1.58±1.68 mg/kg olarak saptanmıştır. Telitromisinin kandaki beyaz küre hücrelerindeki ortalama maksimum konsantrasyonu 83±25 mg/l. olarak tespit edilmiştir.

Biyotransformasyon

Telitromisin esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilmektedir. Oral uygulamadan sonra, dozun üçte ikisi metabolitler olarak ve üçte biri değişmeden atılmaktadır. Plazmada dolaşan ana bileşik telitromisindir. Dolaşan ana metaboliti telitromisin EAA’nın yaklaşık %13’ünü temsil etmektedir ve ana tıbbi ürünle karşılaştırıldığında çok az antimikrobiyel aktiviteye sahiptir. Plazma, idrar ve feçeste tespit edilen diğer metabolitler plazma EAA’nın % 3 ve azını temsil etmektedir.

Telitromisin, CYP450 izoenzimleri ve non-CYP enzimler tarafından metabolize edilmektedir. Telitromisin metabolizmasında yer alan asıl CYP450 enzimi CYP3A4’dür. Telitromisin CYP3A4 ve CYP2D6 için bir inhibitördür, ancak CYP1A, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2E1 üstündeki etkisi sınırlı veya hiç yoktur.

Eliminasyon

Radyoaktif işaretli telitromisinin oral yoldan uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin %76’sı feçes ve %17’si idrardan geri kazanılmıştır. Telitromisinin yaklaşık üçte biri değişmeden atılmıştır; feçeste %20 ve idrarda %12. Telitromisinin orta düzeyde doğrusal-olmayan farmakokinetik özellikler gösterir. Doz arttıkça, böbrek-dışı klirensi azalır. Bir intravenöz doz uygulanmasını takiben toplam klirensi (ortalama±SS) yaklaşık 58±5 l/saat’tir ve bunun yaklaşık % 22 sinden böbrek klirensi sorumludur. Telitromisinin plazmada azalması tri-eksponansiyel bir özellik gösterir; 0.17 saat gibi hızlı bir dağılım yarı-ömrüne sahiptir. Telitromisinin günde bir kez 800 mg dozda uygulandığında temel eliminasyon yarılanma ömrü 2-3 saattir ve daha az önemli olan terminal yarılanma ömrü yaklaşık 10 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu

Farklı derecelerde böbrek bozukluğu olan 36 hastayı kapsayan bir çoklu doz araştırmasında, şiddetli böbrek bozukluğu olan grupta (Kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) 800 mg çoklu dozlarda Cmaks,ss’de sağlıklı gönüllülere kıyasla 1.4 kat artış ve EAA (0-24)ss’de 2 kat artış gözlenmiştir ve KETEK dozajının azaltılması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 "Pozoloji ve uygulama şekli"). Gözlenen verilere dayanarak, 600 mg günlük doz, sağlıklı gönüllülerde gözlenen hedef maruz kalmayla yaklaşık olarak eşdeğerdir. Simülasyon verilerine dayanarak, şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda 800 mg ve 400 mg’lık dönüşümlü bir günlük dozaj rejimi, günde bir kez 800 mg alan sağlıklı gönüllülerdeki EAA’a (0-48 saat) yaklaşabilmektedir.

Diyalizin telitromisinin atılımı üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Karaciğer bozukluğu

Hafif ila şiddetli karaciğer yetersizliği (Child Pugh Sınıf A, B ve C) olan 12 hastada yapılan bir tek doz araştırmasında (800 mg) ve 13 hastada yapılan bir çoklu doz araştırmasında (800 mg), telitromisinin Cmaks, EAA ve t 1/2’si, yaş ve cinsiyet bakımından eşleştirilmiş sağlıklı gönüllülerde elde edilen değerlerle benzer bulunmuştur. Her iki araştırmada da, karaciğer bozukluğu olan hastalarda daha yüksek renal atılım gözlenmiştir. Karaciğer metabolik kapasitesi azalmış hastalarda sınırlı deneyim bulunduğundan, KETEK karaciğer bozukluğu olan hastalarda ihtiyatla kullanılmalıdır (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4 "Özel kullanım uyarıları ve önlemleri").

Yaşlı hastalar

65 yaşın üzerindeki hastalarda (medyan 75 yaş), telitromisinin maksimum plazma konsantrasyonu ve EAA’yı sağlıklı genç erişkinlerde ulaşılanlara kıyasla yaklaşık 2 kat artmıştır. Farmakokinetikteki bu değişiklikler dozaj ayarlaması gerektirmemektedir.

Pediyatrik hastalar

13-17 yaş arası pediatrik hastalarda elde edilen sınırlı veriler, bu yaş grubundaki telitromisin konsantrasyonlarının 18-40 yaş arası hastalardaki konsantrasyonlarla benzer olduğunu göstermiştir.

Cinsiyet

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Telitromisin ile sıçan, köpek ve maymunlarda yapılan 1, 3 ve 6 ay süreli tekrarlanan doz toksisite araştırmaları, karaciğer enzimlerinde artışlar ve histolojik hasar bulgularıyla karaciğerin toksisite açısından başlıca hedef olduğunu göstermiştir. Bu etkiler tedavi kesildikten sonra gerileme eğilimi göstermiştir. Advers etki gözlenmeyen düzeylerde ilacın serbest fraksiyonuna dayanan plazma etkilenimi beklenen klinik etkilenimin 1.6 ila 13 katı arasında değişmiştir.

Sıçanlara ve köpeklere tekrarlanan dozlarda; 1 ay süreyle 150 mg/kg/gün dozda veya 3-6 ay süreyle daha yüksek dozda telitromisin uygulandığında, birçok organı ve dokuyu (örn. karaciğer, böbrek, akciğer, timus, dalak, safta kesesi, mezenterdeki lenf nodülleri, GI kanal) etkileyen fosfolipidozis (hücre içinde fosfolipid birikimi) gözlenmiştir. Bu uygulama, serbest aktif maddeye sistemik olarak maruz kalma seviyesi olarak; sırasıyla insanlarda 1 aydan sonra beklenen seviyelerin en az 9 katına ve 6 aydan sonra beklenen seviyelerden daha azına karşı gelmektedir. Tedavinin kesilmesiyle geri dönüşümün olduğuna dair kanıtlar bulunmuştur. Bu bulguların insanlar açısından önemi bilinmemektedir.

Bazı makrolidlerle benzer şekilde telitromisin köpeklerde QTc aralığının uzamasına ve tavşan Purkinje liflerinde in vitro olarak aksiyon potansiyeli süresinin uzamasına neden olmuştur. Etkilerin ortaya çıktığı plazma düzeyleri, serbest ilacın beklenen klinik düzeyinin 8 ile 13 kat üstündedir. Hipokalemi ve kinidin in vitro olarak aditif/supra-aditif etki göstermiştir; sotalol ile de etkinin güçlendiği görülmüştür. İnsandaki önemli metabolitleri olmasa da; telitromisin HERG ve KV1.5 kanalları üstünde inhibitör etkiye sahiptir.

Üreme toksisitesi çalışmalarında sıçanlarda gamet olgunlaşmasının azaldığı saptanmış ve doğurganlık üstünde advers etkiler görülmüştür. Yüksek dozlarda embriyotoksisite belirgindir, tamamlanmamış kemikleşmede artış ve iskelet anomalileri görülmüştür. Teratojenite potansiyeli açısından sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda sonuca varılamamıştır; yüksek dozlarda fötus gelişimi üstündeki advers etkilere dair kanıtlar şüphelidir.

Genotoksik potansiyeli ile ilgili yapılan in vivo ve in vitro çalışmalarda telitromisin ve onun insanda temel metabolitleri için yapılan testlerde negatif sonuç alınmıştır. Telitromisin ile hiç karsinojenite çalışması yapılmamıştır.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.