3.   FARMASÖTİK FORMU

İntravenöz ve subkutan infüzyon için çözelti

Çözelti berrak ya da hafif bulanık, renksiz veya açık sarı renktedir.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İmmün yetmezlik durumlarında replasman tedavisi için;

Antikor üretiminin bozulduğu primer (Konjenital) immün yetmezliklerde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Replasman tedavisi immün yetmezlikler konusunda deneyimli bir uzman hekimin denetiminde başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Replasman tedavisinde hastadaki farmakokinetik ve klinik yanıtına bağlı olarak dozun

bireysel şekilde ayarlanması gerekebilir.

Primer immün yetmezliklerde replasman tedavisi:

Doz, bir sonraki infüzyondan önce ölçülen serum IgG düzeyinin en az 500-600 mg/dL düzeyinde kararlı olarak sürdürülmesini sağlayacak şekilde ayarlanmalıdır. Bu dengenin sağlanabilmesi için tedavinin başlangıcından itibaren 3-6 ay gereklidir. Önerilen başlangıç dozu bir seferde verilen 0,4-0,8 g/kg infüzyonu takiben her 3-4 haftada bir uygulanan en az 0,2 g/kg'dır.

Serum immünoglobulin düzeyinin 500-600 mg/dL olacak şekilde sabit tutulabilmesi için gereken doz ortalama 0,2-0,8 g/kg düzeyindedir. Kararlı serum düzeyi sağlandıktan sonra doz aralığı 3 ile 4 hafta arasında değişir.

Hastanın klinik yanıtı ile birlikte kararlı serum düzeyleri ölçülmeli ve değerlendirilmelidir. Klinik yanıta bağlı olarak (ör, enfeksiyon sıklığı) daha yüksek kararlı serum düzeylerinin sağlanması amacıyla doz ve/veya doz aralığının ayarlanması düşünülebilir.

Sekonder immün yetmezlikte replasman tedavisi:

Sekonder immün yetmezlikte replasman tedavisinde tavsiye edilen doz 3-4 haftada bir uygulanan 0,2-0,4 g/kg'dır.

Primer immün trombositopenide:

İki alternatif doz şeması vardır:

Birinci gün 0,8-1 g/kg dozunda uygulanır; doz, 3 gün içerisinde bir kez tekrarlanabilir

veya

KIOVIG'in flakonlardan çekilmesi - Steril bir enjektörün ucuna iğnesini takarak, haznesine kullanacağınız ilaç miktarı kadar hava çekiniz. Havayı flakon içine enjekte ederek kullanacağınız miktarda KIOVIG'i enjektöre çekiniz. Uygulanacak doz için birden fazla flakon kullanmanız gerekiyorsa bu aşamayı tekrarlayınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

İnsan immünoglobulinlerine karşı aşırı duyarlılık; özellikle IgA'ya karşı antikor bulunan

hastalar.

IgA içeren ürün uygulandığında anafilaksi ile sonuçlanabilecek, IgA'ya antikor geliştiren seçici IgA eksikliği olan hastalar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyon reaksiyonu

Belirli ciddi advers reaksiyonlar (baş ağrısı, sıcak basması, üşüme, miyalji, hırıltılı solunum, taşikardi, bel ağrısı, bulantı ve hipotansiyon gibi) infüzyon hızıyla ilişkili olabilir. “4.2. Pozoloji ve uygulama şekliâ€� bölümünde önerilen infüzyon hızına hassasiyetle uyulmalıdır. İnfüzyon süresince hastalar herhangi bir semptomun gelişmesi açısından monitorize edilmeli ve dikkatle izlenmelidir.

Aşağıdaki durumlarda belirli advers reaksiyonlar daha sık görülebilir:

Yüksek infüzyon hızında uygulama

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Canlı atenüe virüs aşıları:

İnsan normal immünoglobulin uygulaması kızamık, kızamıkçık, kabakulak ve varisella gibi canlı atenüe virüs aşılarının etkinliğini en az 6 hafta olmak üzere 3 aya kadar bozabilir. Bu ilacın uygulamasından sonra, canlı atenüe virüs aşısı uygulamak için 3 aylık bir süre geçmesi beklenmelidir. Kızamık için, bu durum 1 yıla kadar sürebilir. Bu nedenle kızamık aşısı uygulanan hastalarda antikor düzeyleri kontrol edilmelidir.

KIOVIG'in %5 glukoz çözeltisi kullanılarak seyreltilmesi durumunda, kan glukoz düzeyi artış gösterebilir.

Kıvrım diüretikler:

Kıvrım diüretiklerin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:‌

KIOVIG ile pediyatrik popülasyonda gerçekleştirilen bir etkileşim çalışması

bulunmamaktadır. Listelenen etkileşimler hem yetişkin hem de çocuklar için geçerlidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Bilinen olumsuz bir etkisi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

KIOVIG'in insan gebeliğinde kullanımına yönelik güvenliliği kontrollü klinik çalışmalarla değerlendirilmediğinden hamile kadınlarda dikkatli kullanılmalıdır. IVIg preparatlarının plasentadan geçtikleri ve bu geçişin üçüncü trimesterda giderek arttığı gösterilmiştir. İmmünoglobulinlerle olan klinik deneyimlere göre gebelik seyrinde veya fetüs ve yenidoğan bebek üzerinde olumsuz etkilerin görülmesi beklenmez.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal / fetal gelişim / ve- veya / doğum / ve-veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu nedenle gebe kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

İmmünglobulinler anne sütüne geçer ve yenidoğanın mukozalarından girebilecek patojenlerden korunmasında yardımcı olabilir. Yeni doğanların veya bebeklerin emzirilmesinde olumsuz bir etki beklenmemektedir.

Ancak KIOVIG'in insan gebeliğinde kullanımına yönelik güvenliliği kontrollü klinik çalışmalarla değerlendirilmediğinden emziren annelerde dikkatli kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği / fertilite

Hayvan üreme çalışmaları yürütülmemiştir. İmmünoglobulinlerle olan klinik deneyimlere göre fertilite üzerinde zararlı bir etki beklenmez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KIOVIG ile ilişkili bazı advers reaksiyonlar nedeniyle araç ve makine kullanma yeteneği bozulabilir. Tedavi sırasında advers reaksiyon görülen hastalar araç ve makine kullanımı öncesi bu reaksiyonların düzelmesini beklemelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Titreme, baş ağrısı, baş dönmesi, ateş, kusma, alerjik reaksiyonlar, bulantı, artralji, kan basıncı düşüklüğü ve orta şiddette bel ağrısı ara sıra görülen advers reaksiyonlardır.

Seyrek olarak insan normal immünoglobulinleri daha önceki uygulamalarda herhangi bir aşırı duyarlılık görülmemiş olsa bile kan basıncında ani bir düşüşe ve izole vakalarda anafilaktik şoka neden olabilir.

İnsan normal immünoglobulinleri kullanımıyla geri dönüşümlü aseptik menenjit olguları ve seyrek olarak geçici deri reaksiyonları (kutanöz lupus eritematozus dahil – sıklığı bilinmiy or) gözlenmiştir. Özellikle A, B ve AB kan grubundan olan hastalarda olmak üzere geri dönüşümlü hemolitik reaksiyonlar gözlenmiştir. Seyrek olarak yüksek IVIg dozlarından sonra transfüzyon gerektiren hemolitik anemi gelişebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

Serum kreatinin düzeylerinde artış ve/veya akut böbrek yetmezliği gözlenmiştir.

Çok seyrek olarak miyokard enfarktüsü, inme, pulmoner embolizm ve derin ven trombozu olguları ile birlikte transfüzyonla ilişkili akut akciğer hasarı (TRALI) vakaları bildirilmiştir.

Advers reaksiyonların listesi

Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (1/10), yaygın (1/100 ila <1/10 ), yaygın olmayan (1/1.000 ila <1/100), seyrek (1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplandırmasında, advers reaksiyonlar azalan şiddete göre sunulmaktadır. KIOVIG ile klinik çalışmalardan elde edilen advers reaksiyonlar aşağıda listelenmektedir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Bronşit, nazofarenjit

Yaygın olmayan: Kronik sinüzit, mantar enfeksiyonları, enfeksiyon, böbrek enfeksiyonu, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, bakteriyel idrar yolu enfeksiyonu, aseptik menenjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Anemi, lenfadenopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık, anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıkları:

Yaygın olmayan: Tiroid bozuklukları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: İştahta azalma

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Uykusuzluk, anksiyete Yaygın olmayan: İritabilite

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi, migren, parestezi, hipoestezi

Yaygın olmayan: Amnezi, konuşma bozukluğu, tat alma duyusunda değişiklik, denge

bozukluğu, tremor

Göz hastalıkları:

Yaygın: Konjonktivit

Yaygın olmayan: Gözde ağrı, göz kapaklarında şişme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Vertigo, orta kulakta sıvı

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın: Taşikardi

Vasküler hastalıklar:

Çok yaygın: Hipertansiyon

Yaygın: Ateş basması

Yaygın olmayan: Periferik bölgelerde soğukluk hissi, flebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın: Öksürük, rinore, astım, nazal konjesyon, orofaringeal ağrı, dispne Yaygın olmayan: Orofaringeal ödem

Gastrointestinal hastalıkları:

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: İshal, kusma, karın ağrısı, dispepsi Yaygın olmayan: Karın şişliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın: Döküntü

Yaygın: Kontüzyon, kaşıntı, ürtiker, dermatit, eritem

Yaygın olmayan: Anjiyoödem, akut ürtiker, soğuk terleme, ışığa duyarlılık reaksiyonu, gece terlemesi, aşırı terleme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Sırt ağrısı, artralji, ekstremitelerde ağrı, miyalji, kas spazmları, kaslarda

güçsüzlük,

Yaygın olmayan: Kas seğirmesi

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Yaygın olmayan: Proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Çok yaygın: Lokal reaksiyonlar (infüzyon yerinde ağrı, şişme, reaksiyon, kaşıntı gibi), yüksek ateş, yorgunluk

Yaygın: Ürperme, ödem, grip benzeri hastalık, göğüste rahatsızlık, göğüste ağrı, asteni, kırgınlık, rigor

Yaygın olmayan: Göğüste sıkıntı, sıcaklık hissi, yanma hissi, şişme

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Kan kolestrolünde artma, kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi, kan üre düzeyinin yükselmesi, beyaz kan hücresi sayısında azalma, alanin aminotransferazda artma, hematokritte düşme, kırmızı kan hücresi sayısında azalma, solunum hızının artması

KIOVIG ile pazarlama sonrası raporlanan advers reaksiyonlar aşağıda listelenmektedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Hemoliz

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anafilaktik şok

Sinir sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Geçici iskemik atak, serebral vasküler olay

Kardiyak hastalıklar:

Bilinmiyor: Miyokard enfarktüsü

Vasküler hastalıklar:

Bilinmiyor: Hipotansiyon, derin ven trombozu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Bilinmiyor: Pulmoner embolizm, pulmoner ödem

Araştırmalar:

Bilinmiyor: Direkt Coombs testinde pozitifleşme, oksijen satürasyonunda azalma

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar:

Bilinmiyor: Transfüzyonla ilişkili akut akciğer hasarı

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Kas seğirmesi ve kaslarda güçsüzlük sadece multifokal motor nöropatili (MMN) hastalarda raporlanmıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Advers reaksiyonların çocuklarda sıklığı, tipi ve şiddeti erişkinler ile aynıdır.

Subkutan uygulama

KIOVIG'in subkutan uygulamadaki güvenliliği 47 gönüllüde yapılan bir çalışmayla değerlendirilmiştir.

Ciddi olmayan 348 advers olay arasında 228'i hafif şiddette (spontan olarak ya da minimal müdahaleyle düzelen geçici rahatsızlıklar), 112'si orta şiddette (spontan olarak ya da minima l müdahaleyle sekelsiz düzelen veya fonksiyonlarda kısıtlı bozulmaya yol açan) ve 8'i ise ağır (fonksiyonlarda belirgin bozulmaya yol açan ya da normal yaşam stiline dönüşü geçici olarak engelleyen; uzun süreli olarak müdahale gerektiren veya sekele yol açan rahatsızlıklar) olarak değerlendirildi. Ağır advers olayların hiçbiri hastaneye yatırılmadı veya sekel bırakmadı.

≥%5 sıklıktaki (72 saatlik infüzyon sırasında meydana gelen advers olaylar veya çalışma periyodu sırasında meydana gelen herhangi bir nedene bağlı olay) advers olaylar aşağıdaki gibidir:

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağrısı, migren

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Çok yaygın: Kulak ağrısı

Kardiyak hastalıkları:

Çok yaygın: Kalp hızında artış

Vasküler hastalıkları:

Çok yaygın: Sistolik kan basıncında yükselme

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Çok yaygın: Astım, orofaringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıkları:

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, üst batında ağrı, aftöz ülser

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Çok yaygın: Ekstremitelerde ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Çok yaygın: Lokal reaksiyonlar, ateş, halsizlik

Lokal Advers Olaylar: Hafif şiddette (spontan olarak ya da minimal müdahaleyle düzelen geçici rahatsızlıklar) rapor edilenler; döküntü, eritem, ödem, hemoraj ve irritasyon dur. Hafif veya orta şiddette (spontan olarak ya da minimal müdahaleyle sekelsiz düzelen ya da fonksiyonlarda kısıtlı bozulmaya yol açan) rapor edilenler; ağrı, hematom, prürit ve şişkinliktir.

Gönüllülerden biri KIOVIG ile 10 subkutan infüzyon (2,5 ay) sonrası halsizlikte artış ve kırıklık nedeniyle çalışmadan çıkarıldı.

Subkutan tedavi periyotlarında lokal advers olayların toplam sıklığı (enfeksiyonlar hariç), infüzyon başına %2,4 idi. Daha önceden subkutan tedavi görmemiş (N=1757 infüzyon)

hastalarda lokal advers olayların sıklığı %2,8 idi (%2,2'si hafif, %0,6'sı orta şiddette ve ağır advers olay yok). Daha önceden subkutan tedavi almış (N=537 infüzyon) hastalarda ise lokal advers olay sıklığı %1,1 idi (%1,1'i hafif; orta şiddette veya ağır advers olay yok).

Klinik çalışmada tüm subkutan dozlar ayarlandıktan sonra, biri hariç tüm gönüllüler bir ya da daha fazla infüzyon sırasında protokolde izin verilen maksimum saatlik infüzyon dozları olan vücut ağırlığı 40 kg'dan az olanlar için 20 mL/bölge/saat ve vücut ağırlığı 40 kg veya daha fazla olanlar için 30 mL/bölge/saat'lik dozlara ulaşmıştı. Bu gönüllülerin %70'i (44 gönüllüden 31'i) tüm infüzyonlar içinde en hızlı infüzyonu alacak şekilde seçilmişti. Gönüllülerden hiçbirinde infüzyon hızı görülen bir advers ilaç reaksiyonuna bağlı olarak yavaşlatılmadı. Haftalık infüzyonların medyan süresi 1,2 saatti (0,8 ile 2,3 saat arası). Pompanın hızı, bölge başına olan hızın, maksimum olmaksızın, bölge sayısıyla çarpılmasıyla ayarlandı.

Subkutan tedavi boyunca, infüzyonların %99,8'i tolerans nedeniyle doz azaltması, ara verme ya da tedavinin kesilmesine gerek kalmaksızın tamamlandı. Tüm yaş gruplarında lokal advers olay (enfeksiyonlar hariç) görülme oranı, intravenöz tedaviden subkutan tedaviye geçişten hemen sonra en yüksekti. İntravenöz tedaviden subkutan tedaviye geçişten hemen sonra her bir infüzyon başına %4,9 (29/595) olan lokal advers olay görülme sıklığı, çalışma sonunda

%1,5'a (8/538) ve çalışmanın uzatılması sonundaysa %1,1'e (10/893) kadar geriledi. Subkutan infüzyonlara devam edildiğinde, lokal advers olaylarda bir azalma görüldü.

Sekiz (%17) gönüllüde ilk infüzyonda lokal bir advers reaksiyon görüldü, ancak subkutan tedavinin ilk yılında lokal advers reaksiyon görülen gönüllü sayısı 0 ila 4 (%8,7) arasında olacak şekilde 1'e kadar (%2,2) düştü. Çalışmanın 53'üncü haftasından çalışmanın sonlandığı 68'inci haftaya kadar gönüllülerin hiçbirinde lokal bir advers reaksiyon bildirilmedi.

Bulaşıcı ajanlar açısından güvenlilikle ilgili olarak bölüm 4.4'e bakınız. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyo nu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Riskli hasta grubunda (yaşlılar, kalp ya da böbrek yetmezliği olanlar dahil) doz aşımı sıvı yüklenmesi ve hiperviskoziteye neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon

5 yaşından daha küçük çocuklar aşırı hacim yüklenmesine karşı özellikle duyarlı olabilirler. Bu yüzden, bu popülasyon için dozlama dikkatlice hesaplanmalıdır. Ek olarak, Kawasaki hastalığı olan çocuklar altta yatan kalp yetmezliğine bağlı olarak yüksek risk altındadır. Bu nedenle doz ve uygulama hızı dikkatle kontrol edilmelidir.




İnfüzyon pompası ve setlerin hazırlanması - Eğer kullanacaksanız pompa ve uygulama setlerinin üreticisinin talimatlarına uyunuz. Set ve iğnelerin içinden sıvı geçirerek için deki havanın boşaltıldığından emin olunuz.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmün sera ve İmmünoglobulinler: İmmünoglobulin, normal insan, intravenöz uygulama için.

ATC kodu: J06BA02

İnsan normal immünoglobulini, enfeksiyon etkenlerine karşı geniş bir antikor dağılımına sahip immünoglobulin G (IgG) içerir.

İnsan normal immünoglobulini normal toplumda bulunan IgG antikorları içerir. Genellikle 1000 vericiden az olmayan sayıda vericinin toplanan plazma havuzlarından elde edilir. IgG alt sınıflarının dağılımı normal insan plazmasına benzer oranlardadır. Yeterli dozları, düşük immünoglobulin G miktarlarını normal seviyelerine çıkarabilir.

Replasman tedavisi haricindeki endikasyonlarda etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olmasına rağmen immünmodülatör etkiye sahip olduğu bilinmektedir.

Pediyatrik popülasyon

İmmünoglobulinlerin etkisinin çocuklar ve erişkinler arasında teorik ve gözlemlenen bir farkı bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İntravenöz uygulama:

KIOVIG intravenöz uygulama sonrası kan dolaşımına hemen ve tam olarak geçer. Plazma ve damar dışı sıvılar arasındaki geçişi göreceli olarak hızlıdır; intra ve ekstravasküler kompartmanlar arasında yaklaşık 3 ila 5 günde eşit düzeylere ulaşır.

KIOVIG'in farmakokinetik özellikleri, Avrupa ve ABD'de primer immün yetmezlik hastaları üzerinde uygulanan iki klinik çalışmayla belirlenmiştir. Bu araştırmalarda 2 yaşının üstü toplam 83 kişiye, 6 ila 12 ay boyunca her 21-28 günde bir 300-600 mg/kg dozunda tedavi uygulanmıştır. KIOVIG'in uygulanmasının ardından IgG yarılanma ömrü medyan 32 ,5 gün olarak bulunmuştur. Bu yarılanma ömrü, özellikle primer immün yetmezlik hastalarında, hastadan hastaya değişiklik göstermiştir. Ürünün farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda gösterilmektedir. Parametrelerin tümü, çocuklar (12 yaş altındakiler, 5 hasta), adolesanlar (13-17 yaş arasındakiler, 10 hasta) ve erişkinler (18 yaş üzerindekiler, 64 hasta) için ayrı analiz edilmiştir. Bu çalışmalarda elde edilen değerler diğer insan immünoglobulin preparatlarıyla elde edilenlerle karşılaştırılabilir bulunmuştur.

KIOVIG farmakokinetik parametrelerinin özeti
Parametre	Çocuklar (12 yaş ve altı)		Adolesanlar (13-17 yaş arası)		Yetişkinler (18 yaş ve üstü)
	Medyan	%95 GA*	Medyan	%95 GA	Medyan	%95 GA
Terminal yarılanma ömrü (gün)	41,3	20,2- 86,8	45,1	27,3- 89,3	31,9	29,6- 36,1
C (mg/dL)/(mg/kg) (çukur seviyesi)	2,28	1,72- 2,74	2,25	1,98- 2,64	2,24	1,92- 2,43
C (mg/dL)/(mg/kg) (pik seviyesi)	4,44	3,30- 4,90	4,43	3,78- 5,16	4,50	3,99- 4,78
İn-vivo geri kazanım (%)	121	87-137	99	75-121	104	96-114
Artan geri kazanım (mg/dL)/(mg/kg)	2,26	1,70- 2,60	2,09	1,78- 2,65	2,17	1,99- 2,44
EAA (g.saat/dL)(eğri altındaki alan)	1,49	1,34- 1,81	1,67	1,45- 2,19	1,62	1,50- 1,78

*GA – Güven aralığı

IgG ve IgG-kompleksleri, retiküloendotelyal sistemin hücrelerinde parçalanır. Emilim:

İntravenöz uygulama sonrası, uygulanan insan normal immünoglobulini miktarının tamamı dolaşımda tespit edilebilir. İntravenöz uygulama sonrası absorbsiyon tam ve hızlıdır.

Dağılım:

Plazma ve ekstravasküler sıvı arasında nispeten hızlı dağıldığından, preparatın miktarı uygulamadan 3-5 gün sonra intravasküler ve ekstravasküler kompartmanlar arasında dengeye ulaşır.

KIOVIG'in maksimum plazma konsantrasyonu (C ) 12 yaş ve altı çocuklarda 4,44 mg/d L (%95 güven aralığı 3,30 - 4,90), 13-17 yaş arası gençlerde 4,43 mg/dL (%95 güven aralığı 3,78 - 5,16 mg/dL) ve erişkinlerde 4,50 mg/dL (%95 güven aralığı 3,99 - 4,78 mg/dL) olarak bulunmuştur.

EAA (eğri altındaki alan) ise 12 yaş ve altı çocuklarda 1,49 g.saat/dL (%95 güven aralığı 1,34 - 1,81 g.saat/dL), 13-17 yaş arası gençlerde 1,67 g.saat/dL (%95 güven aralığı

1,45 - 2,19 g.saat/dL) ve erişkinlerde 1,62 g.saat/dL (%95 güven aralığı 1,50 - 1,78 g.saat/dL) olarak bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

IgG ve IgG kompleksleri retiküloendotelyal sistemde yıkılır.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık bir aydır.

KIOVIG'in terminal yarı ömrü 12 yaş ve altı çocuklarda 41,3 gün (%95 güven aralığı 20 ,2 -

86,8 gün), 13-17 yaş arası adolesanlarda 45,1 gün (%95 güven aralığı 27,3 - 89,3 gün) ve

erişkinlerde 31,9 gündür (%95 güven aralığı 29,6 - 36,1 gün). Metabolitleri inaktiftir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durumlar: Eliminasyonu dozla orantılı olarak lineerdir.

Subkutan uygulama:

KIOVIG'in subkutan uygulamaya yönelik farmakokinetik parametreleri, 12 yaş ve üstü primer immün yetmezlik hastalarında gerçekleştirilen bir klinik çalışma ile değerlendirilmiştir.

Hastalar 12 hafta boyunca KIOVIG ile intravenöz yoldan tedavi edildikten sonra haftalık subkutan KIOVIG uygulamasına geçmiştir. Başlangıçta, tüm hastalara intravenöz dozun

%130'u kadarlık subkutan doz en az 12 hafta boyunca uygulanmıştır. İlk 15 yetişkin hastaya uygulanan intravenöz ve subkutan infüzyon için eğri altında kalan alan (EAA) karşılaştırması, intravenöz uygulama maruziyetinden daha az olmayacak bir subkutan uygulama maruziyeti sağlamak için intravenöz dozun %137'sinin subkutan doz olarak verilmesi gerektiğini belirlemiştir. Ardından, aşağıda belirtildiği gibi, IgG çukur seviyeleri kullanılarak hastalar için kişiselleştirilmiş doz 6 hafta boyunca tüm hastalara uygulanmıştır. Minimum 8 hafta sonunda bu subkutan dozda, 12 yaş ve üzeri hastalar (N=32) için bir PK değerlendirmesi yapılmıştır.

Çalışmanın sonunda uyarlanmış ortalama doz, 12 yaş ve üzeri kişiler için intravenöz dozun

%137,3'ü (125,7 – 150,8), 12 yaş altındakiler için ise %141'i (100,5 – 160) kadardır. Böylece, çocuklar için ciddi bir doz farkı gerekmemiştir. Bu doz uyarlamasında, subkutana karşı intravenöz KIOVIG uygulaması için EAA'nın geometrik ortalama oranı %95,2'dir (%90 güven aralığı: 92,3 – 98,2). Pik IgG seviyesine KIOVIG'in subkutan uygulamasından 2,9 gün (1,2 – 3,2) sonra ulaşılmıştır.

Klinik çalışma sırasında intravenöz ve subkutan uygulanan KIOVIG'in farmakokinetik parametrelerinin karşılaştırması aşağıdaki tabloda verilmektedir. Ortalama IgG pik seviyeleri, her 3-4 haftada bir intravenöz uygulanan doz ile karşılaştırıldığında daha az haftalık doz ile uyumlu olacak şekilde, subkutan tedavi (1393 ± 289 miligram/dL) sırasında intravenözdekinden (2240 ± 536 miligram/dL) daha azdır. Buna karşılık, daha yüksek aylık doz ve daha sık dozlama sonucu, ortalama çukur seviyesi KIOVIG subkutan olarak (1202 ± 282 miligram/dL) verildiğinde intravenözdekinden (1050 ± 260 miligram/dL) daha yüksektir. Bu klinik çalışmada intravenöz tedavi sırasındaki ortalama IgG çukur seviyesi, 1010 miligram/dL (%95 güven aralığı: 940 - 1240), yukarıdaki tabloda geçen klinik çalışmadaki intravenöz tedavi boyunca elde edilen IgG çukur seviyesine, 1030 miligram/dL (% 95 güven aralığı: 939 - 1110), benzerdir. Buna karşılık, ortalama IgG çukur seviyesi subkutan tedavi sırasında daha yüksektir (1260 miligram/dL (%95 güven aralığı: 1060 - 1400)).

İntravenöz Uygulanan KIOVIG ile Subkutan Uygulanan KIOVIG'in Farmakokinetik Parametreleri
	Subkutan Uygulama	İntravenöz Uygulama
Hasta Sayısı	N=32	N=32
Doz* (mg/kg)
Ortalama±SD	182,6 ± 48,4	133,2 ± 36,9
Aralık (min - maks)	94,2 – 293,8	62,7 – 195,4
IgG Pik Seviyeleri (mg/dL)
Ortalama ± SD	1393 ± 289	2240 ± 536
Aralık (min - maks)	734 – 1900	1130 – 3610
IgG Çukur Seviyeleri (mg/dL)
Ortalama ± SD	1202 ± 282	1050 ± 260
Aralık (min - maks)	621 – 1700	532 – 1460

EAA(günler*mg/dL) Ortalama ± SD Aralık (min - maks)	9176 ± 1928 4695 – 12468	9958 ± 2274 5097 – 13831
Klirens [mL/kg/gün] Ortalama ± SD Aralık (min - maks)	2,023 ± 0,528 1,225 – 3,747	1,355 ± 0,316 0,880 – 2,340

* haftalık eşdeğer doz

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmmünoglobulinler insan vücudunun normal bileşenlerindendir.

KIOVIG'in güvenliliği çeşitli klinik olmayan araştırmalar ile gösterilmiştir. Klinik olmayan veriler, güvenlilik, farmakoloji ve toksisite ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir risk oluşturmadığını göstermiştir.

Heterolog proteinlere karşı gelişen ve etkileşen antikorlar nedeniyle, hayvanlarda tekrarlayan doza bağlı toksisite, genotoksisite ve üreme üzerindeki toksisite çalışmalarının yapılması olanaklı değildir.

Klinik deneyimde, immünoglobulinlerin karsinojenik potansiyeliyle ilgili herhangi bir kanıt bulunmaması nedeniyle, heterojen türlerde deneysel araştırmalar yapılmamıştır.

İnfüzyon bölgelerini seçiniz - Toplam dozun hacmine göre infüzyon yapılacak bölge sayısına karar veriniz. Maksimum hacim ve infüzyon hızları için yukarıdaki "Uygulama şekli" bölümüne bakınız. KIOVIG'in subkutan infüzyonu için önerilen bölgeler karın, uyluk, kolun üst bölgeleri veya bel bölgesidir (Bkz. Aşağıdaki şekil). İnfüzyonu uygulayacağınız bölgeleri seçerken birbirlerinden en az 5-6 cm uzak ve kemik çıkıntısı olmayan bölgeleri seçtiğinizden emin olunuz.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Glisin

Enjeksiyonluk Su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilikle ilgili çalışması olmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile

karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

Daha düşük konsantrasyonlara seyreltmenin gerekli olması halinde, seyreltme sonrasında derhal kullanılması önerilir.

% 5 glukoz ile 50 mg/mL immünoglobulin çözeltisi oluşturacak şekilde seyreltildikten sonra, KIOVIG'in kullanımdaki stabilitesinin 2º C - 8ºC'de ve aynı zamanda 28º C - 30ºC'de 21 gün boyunca korunduğu gösterilmiştir fakat, bu çalışmalar mikrobiyolojik kontaminasyon ve güvenlilik konularını içermemektedir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25ºC altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.

Flakonu ışıktan korumak için dış karton kutusunun içerisinde saklayınız.

Tıbbi ürünün seyreltmeden sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tıpalı (bromobutil) flakon içerisinde (Tip I cam) 25 mL'lik çözelti. Ambalaj büyüklüğü: 1 flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Ürün, kullanılmadan önce oda sıcaklığı veya vücut ısısına getirilmelidir.

Eğer infüzyon öncesi seyreltme gerekli olursa %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmesi önerilir. 50 mg/mL'lik (%5) bir immünoglobulin çözeltisi elde edebilmek için, KIOVIG eşit miktarda %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir. Seyreltme sırasında mikrobiyal kontaminasyonun minimize edilmesi önerilir.

Uygulamadan önce ürünün herhangi bir partikül içermediği ya da renginin değişmediği kontrol edilmelidir. Çözelti berrak ya da hafif bulanık, renksiz veya açık sarı renkte olmalıdır. Bulanık olan ya da partikül içeren çözeltiler kullanılmamalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
FLEBOGAMMA	8699769980061
FLEBOGAMMA%	8699769980405	41,207.43TL
GAMUNEX	8699702980844
GAMUNEX-C	869976980214
GAMİMUNE-N	8699702984019
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.
	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.
	HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.