4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KLAMER 6 ay-12 yaş arasındaki çocuklarda endikedir.

KLAMER aşağıdaki durumlarda, duyarlı organizmaların sebep olduğu enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

Bakteriyel farenjit

Akut Otitis media

Akut bakteriyel sinüzit

Kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmesi

Hafif ila orta dereceli toplum kökenli pnömoni

Folikülit, selülit ve erizipel gibi hafif ila orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları Antibakteriyel ajanların uygun kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

12 yaşından küçük pediyatrik hastalar

6 ay-12 yaş arasındaki çocuklarda yürütülen klinik çalışmalar klaritromisin pediyatrik süspansiyon ile yapılmıştır. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediyatrik süspansiyon (oral süspansiyon için granül) kullanmalıdır.

Önerilen dozlar ve dozaj rejimi:

Normal tedavi süresi, ilgili patojene ve durumun ciddiyetine bağlı olarak 5 ila 10 gündür. Çocuklarda önerilen günlük KLAMER 125 mg/5 mL Oral Süspansiyon dozu aşağıdaki tabloda verilmiştir ve maksimum doz günde iki kez 500 mg'a kadar günde iki kez yaklaşık 7,5 mg/kg doz rejimine dayanmaktadır.



ÇOCUKLARDA KLAMER SÜSPANSİYON (125 mg/5 mL) DOZ

TAYİNİ

Vücut Ağırlığına Göre ŞIRINGA DOZ TABLOSU

Vücut Ağırlığı*	Yaklaşık Yaş	Günde 2 kez uygulanan standart şırınga dozu	Doz
8-11 kg	1-2	2,5 mL	62,5 mg
12-19 kg	3-6	5 mL	125 mg
20-29 kg	7-9	7,5 mL	187,5 mg
30-40 kg	10-12	10 mL	250 mg

*< 8 kg çocuklarda kg bazında dozlama yapılmalıdır: günde iki kez 0,3 mL/kg (günde iki kez yaklaşık 7,5 mg/kg).

KAŞIK DOZ TABLOSU

Vücut Ağırlığı*	Yaklaşık Yaş	Günde 2 kez uygulanan standart kaşık dozu	Doz
8-11 kg	1-2	½ kaşık	62,5 mg
12-19 kg	3-6	1 kaşık	125 mg
20-29 kg	7-9	1+ ½ kaşık	187,5 mg
30-40 kg	10-12	2 kaşık	250 mg

*< 8 kg çocuklarda kg bazında dozlama yapılmalıdır: günde iki kez 0,3 mL /kg (günde iki kez yaklaşık 7,5 mg/kg.).

Böbrek yetmezliği

Kreatinin klirensi 30 mL /dk/1,73 m'dan az olan çocuklarda klaritromisin dozu yarı yarıya azaltılarak günde 7,5 mg/kg'a düşürülmelidir.

Bu hastalarda doza 14 günden fazla devam edilmemelidir.

Uygulama şekli

Yiyecekler biyoyararlanım derecesini etkilemediğinden, yemeklere bakılmaksızın klaritromisin verilebilir.

KLAMER, yukarıdaki tabloda önerildiği gibi günde iki kez uygulanmalıdır. Dozlar 12 saatlik aralıklarla verilmelidir.

Süspansiyonun Hazırlanması

Açmadan önce şişeyi iki-üç kez sallayınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

KLAMER Oral Süspansiyon, diğer makrolid antibiyotiklere ya da bölüm 6.1 de listelenen herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (ergotamin veya dihidroergotamin gibi) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisinin oral midazolam ile beraber kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğinden kontrendikedir: Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin (bkz.Bölüm 4.5).

Klaritromisin QT uzaması (doğuştan veya belgelenmiş edinilmiş QT uzaması) ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5).

Tikagrelor veya ranolazin ile beraber kullanılması kontrendikedir.

Klaritromisinin lomitapid ile beraber kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veya simvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinde olduğu gibi, kolşisin alan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5).

Elektrolit bozuklukları (hipokalemi veya hipomagnezemi, QT aralığının uzaması riskinden dolayı) olan

hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hamile kadınlara, özellikle hamileliğin ilk üç ayında, hekim tarafından yararları riske karşı dikkatli bir şekilde tartılmadan klaritromisin reçete edilmemelidir (bkz. bölüm 4.6)..

Klaritromisin esas olarak karaciğer tarafından atılır. Bu nedenle, bu antibiyotiği karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara uygularken dikkatli olunmalıdır. Ayrıca orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara uygulanırken de dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisin ile, artan karaciğer enzimleri ve hepatoselüler ve/veya kolestatik hepatit, sarılık ile birlikte veya sarılık olmaksızın, dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu karaciğer fonksiyon bozukluğu şiddetli olabilir ve genellikle geri dönüşümlüdür.

Ölümcül karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bazı hastalarda önceden var olan karaciğer hastalığı olabilir veya başka hepatotoksik tıbbi ürünler kullanıyor olabilir. Hastalara, iştahsızlık, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı veya karında hassasiyet gibi karaciğer hastalığı belirtileri ve semptomları gelişirse tedaviyi bırakmaları ve doktorlarıyla temasa geçmeleri tavsiye edilmelidir.

Makrolidler dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften yaşamı tehdit edene kadar değişebilir. Klaritromisin dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanların kullanımıyla Clostridium difficile-ilişkili diyare (CDAD) bildirilmiştir ve şiddeti hafif diyareden ölümcül kolite kadar değişebilir. Antibakteriyel ajanlarla tedavi kolonun normal florasını değiştirir ve bu da C. difficile'nin aşırı büyümesine neden olabilir. Antibiyotik kullanımını takiben diyare ile başvuran tüm hastalarda CDAD düşünülmelidir. CDAD'nin antibakteriyel ajanların uygulanmasından iki ay sonra meydana geldiği rapor edildiğinden, dikkatli bir tıbbi öykü gereklidir. Bu nedenle, endikasyon ne olursa olsun klaritromisin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Mikrobiyal testler yapılmalı ve yeterli tedavi başlatılmalıdır. Peristaltizmi inhibe eden tıbbi ilaçlardan kaçınılmalıdır.

Klaritromisin ve kolşisinin birlikte kullanımıyla, özellikle yaşlılarda, bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda meydana gelen kolşisin toksisitesine ilişkin pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Bu tür bazı hastalarda ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5). Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz veya mukozal midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin

eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5.).

Kardiyovasküler olaylar

Klaritromisin de dahil olmak üzere makrolidlerle tedavide, kardiyak aritmi ve torsades de pointes geliştirme riski oluşturan uzamış kardiyak repolarizasyon ve QT aralığı görülmüştür (bkz. bölüm 4.8). QT uzaması ve ventriküler aritmi (torsades de pointes dahil) riskinin artması nedeniyle, klaritromisin kullanımı kontrendikedir: astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin kullanan hastalarda; hipokalemisi olan hastalarda; ve QT uzaması veya ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalarda (bkz. bölüm 4.3).

Ayrıca, klaritromisin aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

Koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, iletim bozuklukları veya klinik olarak anlamlı bradikardisi olan hastalar

Kontrendike olanlar dışında QT uzaması ile ilişkili diğer tıbbi ürünleri eşzamanlı olarak alan hastalar.

Makrolidlerle olumsuz kardiyovasküler sonuç riskini araştıran epidemiyolojik çalışmalar, değişken sonuçlar göstermiştir. Bazı gözlemsel çalışmalar, klaritromisin dahil olmak üzere makrolidlerle ilişkili nadir görülen kısa süreli aritmi, miyokard enfarktüsü ve kardiyovasküler mortalite riskini tanımlamıştır. Klaritromisin reçete edilirken bu bulguların dikkate alınması tedavi yararları ile dengelenmelidir.

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmiş hastalarda, tedavibitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endike değildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğer epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesi olan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Pnömoni

Streptococcus pneumoninin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir. Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla, her ikisi de makrolidlere direnç geliştirebilen Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes neden olur. Bu nedenle duyarlılık testinin yapılması önemlidir. Beta– laktam antibiyotiklerin kullanılamadığı (örn. allerji nedeniyle) olgularda, klindamisin gibi diğer antibiyotikler ilk seçenek ilaç olabilir. Güncel olarak makrolidlerin yalnızca Corynebacterium

minutissimum kaynaklı enfeksiyonlar, akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilin tedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi, şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. Akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP)), Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, hemen klaritromisin tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla birlikte uygulandığında dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin diğer statinlerle birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ve statin alan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Hastalar miyopati işaretleri ve belirtileri açısından izlenmelidir.

Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin kayıtlı olan en düşük dozunun reçete edilmesi önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı değerlendirilebilir (bkz. bölüm 4.5).

Oral Hipoglisemik Ajanlar/İnsülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların (sülfonilüreler gibi) ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibi durumlarda glikoz seviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.5).

Oral Antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR), protrombin zamanında önemli artış riski vardır (bkz. bölüm 4.5). Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülan kullanırken, INR ve protrombin zamanları sık sık kontrol edilmelidir.

Klaritromisin, dabigatran, rivaroksaban ve apiksaban gibi doğrudan etkili oral antikoagülanlar ile birlikte uygulandığında, özellikle yüksek kanama riski olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Uzun süreli kullanım, diğer antibiyotiklerde olduğu gibi, artan sayıda duyarlı olmayan bakteri ve mantar ile kolonizasyona neden olabilir. Süperenfeksiyonlar meydana gelirse, uygun tedavi başlatılmalıdır.

Klaritromisin ve diğer makrolid tıbbi ürünler ile linkomisin ve klindamisin arasında çapraz direnç olasılığına da dikkat edilmelidir

KLAMER Oral Süspansiyon şeker (sükroz) ihtiva eder. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoz- galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle kontrendikedir.

Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid, terfenadin:

Klaritromisin sisaprid ile birlikte uygulandığında, sisaprid seviyeleri yükselebilir. Bu durum QT aralığı genişlemesi ile ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin pimozid ile birlikte kullanıldığında da benzer etkiler ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.3).

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmasını değiştirdiği ve terfenadin seviyelerinde artışa neden olduğu bildirilmiştir. Bu etkilenme sonucu QT aralığı genişlemesi, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmiler gelişebilir (bkz. bölüm 4.3). On dört sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışmada klaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asit metabolitinin serum düzeyinde 2-3 kat artışlarla ve QT aralığında klinik açıdan saptanabilir bir etkiye yol açmayan uzamayla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Lomitapid:

Klaritromisinin lomitapid ile birlikte uygulanması, transaminazların potansiyel olarak belirgin şekilde artması nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlarda klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin eş zamanlı uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazm ve iskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğuna işaret edilmektedir. Klaritromisin ve ergot alkaloidleri ile eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Oral Midazolam:

Midazolam, klaritromisin tablet (günde iki kez 500 mg) ile birlikte uygulandığında, midazolamın oral uygulamasından sonra EAA değeri 7 kat artmıştır. Oral midazolam ve klaritromisinin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri (statinler):

Klaritromisinin lovastatin veya simvastatin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3), çünkü bu statinler büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve klaritromisin ile eş zamanlı uygulanması, rabdomiyoliz dahil miyopati riskini artıran plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu statinlerle birlikte klaritromisin alan hastalardan rabdomiyoliz raporları alınmıştır. Klaritromisin ile

bir tedaviden kaçınılamazsa, tedavi süresince lovastatin veya simvastatin ile tedaviye ara verilmelidir.

Statinlerle birlikte klaritromisin reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinlerle birlikte kullanılmasından kaçınılamadığı durumlarda, kayıtlı en düşük statin dozunun reçete edilmesi önerilir. CYP3A metabolizmasına bağlı olmayan bir statin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir. Hastalar, miyopati belirti ve semptomları hakkında çok yakından takip edilmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki Etkileri

CYP3A indükleyicisi ilaçlar (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's Wort Bitkisi) klaritromisin metabolizmasını indükleyebilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açan subterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak bu ilacın düzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serum düzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylece mikrobiyolojik olarak aktif olan metabolit 14-OH-klaritromisini arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium avium kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivite değişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Flukonazol:

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500 mg/günde 2 kez verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonunda (Cmin) ve eğri altındaki alanda (EAA) sırası ile %33 ve %18 artış ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlı verilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlı derecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandığı bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyonla sonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanmasıyla klaritromisin Cmaks % 31, Cmin % 182 ve EAA % 77 artmıştır. 14-OHkla- ritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğu görülmüştür. Klaritromisinin geniş terapötik aralığı nedeniyle böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CLCR 30-60 mL /dak. olan hastalarda klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. CLCR < 30 mL /dak. olan hastalarda doz % 75 azaltılmalıdır. Günde 1 g'dan daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile birlikte uygulanmamalıdır.

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri

CYP3A-kaynaklı Etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir.

CYP3A substratları astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalarda klaritromisin kullanımı, QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes dahil kardiyak aritmiler riski nedeniyle kontrendikedir (bkz.bölüm 4.3 ve 4.4).

Klaritromisin kullanımı ayrıca ergot alkaloidleri, oral midazolam, başlıca CYP3A4 (örn. lovastatin ve simvastatin), kolşisin, tikagrelor ve ranolazin tarafından metabolize edilen HMG CoA redüktaz inhibitörleri ile kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse (örneğin karbamezapin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğer mümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izoenzimi tarafından metabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır (ancak bu liste kapsamlı değildir):

Alprazolam, karbamazepin, silostazol, siklosporin, disopiramid, ibrunitib, metilprednizolon, midazolam (intravenöz), omeprazol, oral antikoagülanlar (örn. varfarin, rivaroksaban, apiksaban), atipik antipsikotikler (örn. ketiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimustriazolam ve

vinblastine.

Sitokrom P450 sistemi içindeki diğer izoenzimler yoluyla benzer mekanizmalarla etkileşen aktif maddeler arasında fenitoin, teofilin ve valproat bulunur.

Antiaritmikler:

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisin verilmesi sırasında QT uzaması açısından elektrokardiyografi ile izlenmesi gereklidir. Klaritromisin tedavisi sırasında kinidin ve disopiramidin serum seviyeleri izlenmelidir.

Klaritromisin ve disopiramidin birlikte uygulanmasıyla birlikte pazarlama sonrası hipoglisemi raporları olmuştur.

Bu nedenle, klaritromisin ve disopiramidin birlikte uygulanması sırasında kan glukoz seviyeleri izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/Insulin:

Nateglinid ve repaglinid gibi bazı hipoglisemik tıbbi ürünlerle, CYP3A enziminin klaritromisin tarafından inhibisyonu söz konusu olabilir ve birlikte kullanıldığında hipoglisemiye neden olabilir. Glikozun dikkatli bir şekilde izlenmesi önerilir.

Doğrudan etkili oral antikoagülanlar (DOAC'lar):

DOAC dabigatran, dışarıya akış taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Rivaroxaban ve apiksaban, CYP3A4 yoluyla metabolize edilir ve ayrıca P-gp için substratlardır. Klaritromisin, özellikle kanama riski yüksek olan hastalarda bu ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Omeprazol:

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir), omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmaks, EAAve tsırası ile % 30, % 89 ve % 34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile yükselmiştir. Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir. Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesteraz inhibitor maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Teofilin, Karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P ≤ 0,05) bir artış olduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Tolterodin:

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olan metabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonu anlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodin dozunun azaltılması CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize eden toplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam):

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat artmıştır. Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Aktif maddenin pre-sistemik eliminasyonunu atlayabilen oromukozal yolla midazolamın aktif madde iletimi, oral uygulamadan ziyade intravenöz midazolamdan sonra gözlenene benzer bir etkileşimle sonuçlanacaktır. Aynı önlemler, triazolam ve alprazolam dahil olmak üzere CYP3A tarafından metabolize edilen diğer benzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayan benzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarak önemli etkileşim söz konusu değildir.

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri

Hidroksiklorokin ve klorokin

Klaritromisin, QT aralığını uzattığı bilinen ve kardiyak aritmi indükleme potansiyeli olan ilaçları (örn. hidroksiklorokin ve klorokin) alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kolşisin:

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleri bilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nın klaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir. (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı (efflux transporter) olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin ile digoksin

birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksin maruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalarda artmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında bildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesi ile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birlikte kullanırlarken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:

HIV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin tablet ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlı uygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudin dozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisin süspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan pediyatrik HIV-enfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ile uygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve Valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya da yayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığında serum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri

Atazanavir:

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez) atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa ve 14-OH- klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde %28 artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu % 50 azaltılmalıdır. Kreatinin klirensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu % 75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikteverilmemelidir.

Kalsiyum kanal blokörleri:

Hipotansiyon riskinden dolayı klaritromisin ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen kalsiyum kanal blokörlerinin (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. Etkileşime bağlı olarak klaritromisin ve kalsiyum kanal blokörlerinin plazma konsantrasyonları artabilir. Klaritromisin ve verapamil'i aynı anda alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmiler ve laktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol:

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir:

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç

etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin ortalama sabit durum eğri altındaki alan (EAA) ve minimum konsantrasyonu (Cmin) tek başına sakuinavir alımına göre % 177 ve % 187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin EAA ve Cmaks değerleri tek başına klaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesi halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (bkz. yukarıdaki bölüm: “Ritonavirâ€�).

Oral kontraseptif alan hastalar, ishal, kusma veya ara kanama meydana gelirse kontraseptif başarısızlığı olasılığı olduğu konusunda uyarılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik poülasyon:

Çocuklarda kullanımı ile ilgili herhangi bir özel uyarı bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Oral kontraseptif kullanan hastalar, ishal, kusma veya ani kanama meydana gelirse kontraseptif başarısızlık olasılığı olduğu konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi:

Klaritromisinin gebelikte kullanımının güvenliği belirlenmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar ve insanlarda deneyimlere dayanarak elde edilen değişken sonuçlara göre, embriyo-fetal

gelişim üzerinde olumsuz etki olasılığı göz ardı edilemez. Birinci ve ikinci trimesterde klaritromisine maruz kalmayı değerlendiren bazı gözlemsel çalışmalar, aynı dönemde antibiyotik kullanımına ve diğer antibiyotik kullanımına kıyasla düşük yapma riskinin arttığını bildirmiştir.

Hamilelik sırasında klaritromisin dahil makrolid kullanımı ile majör konjenital malfarmasyon riski üzerine mevcut epidemiyolojik çalışmalar çelişkili sonuçlar vermektedir.

Bu nedenle, risklere karşı yararları dikkatlice tartılmadan hamilelik sırasında kullanılması tavsiye edilmez.

Laktasyon dönemi:

Klaritromisin insan sütüne az miktarda geçer. Sadece anne sütüyle beslenen bir bebeğin, anne ağırlığına göre ayarlanmış klaritromisin dozunun yaklaşık %1.7'sini alacağı tahmin edilmektedir. Bu nedenle emzirilen bebekte mukoz membranlarda ishal ve mantar enfeksiyonu meydana gelebilir ve bu nedenle emzirmenin kesilmesi gerekebilir. Duyarlılık olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Annenin tedavisinin yararı, bebek için potansiyel riske karşı tartılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Klaritromisinin insanlarda doğurganlık üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda, eldeki sınırlı veriler doğurganlık üzerinde herhangi bir etki göstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve oryantasyon bozukluğu ortaya çıkma potansiyeli, hastaların araç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenirlik profilinin özeti

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu advers reaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenirlik profili ile uyumludur (bkz. aşağıdaki bölüm b).

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlı fark bulunmamıştır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin alımının, gastrointestinal semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hastada 8 g klaritromisin almış ve mental durumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisinin serum seviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizden etkilenmez.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.