KLAMER 250 mg 100 ml süspansiyon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibiyotikler - Makrolidler ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması

Klaritromisin, makrolid antibiyotik grubuna ait bir antibiyotiktir. Antibakteriyel etkisini, duyarlı bakterilerin 50S ribozomal alt birimine seçici olarak bağlanarak, aktive edilmiş amino asitlerin yer değiştirmesini önleyerek gösterir. Duyarlı bakterilerin hücre içi protein sentezini inhibe eder.

Ana ilaç metabolizmasının bir ürünü olan klaritromisinin 14-hidroksi metaboliti de antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Metabolit, Mycabacterium spp. dahil olmak üzere çoğu organizma için ana bileşikten daha az aktiftir. Bir istisna, 14-hidroksi metabolitinin ana bileşikten iki kat daha aktif olduğu Haemaphilus influenzae'dir.

Klaritromisin ayrıca çeşitli bakteri suşlarına karşı bakterisittir.

Sınır Değerler

Aşağıdaki sınır değerler, Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi (EUCAST), sürüm 9.0 tarafından belirlenmiştir.

Sınır Değerler (MİK, mg/L)
Mikroorganizma	Duyarlı (≤)	Dirençli (>)
Staphylococcus spp.	1	2
Streptococcus spp. (grup A,B,C ve G)	0,25	0,5
Streptococcus pneumonia	0,25	0,5
Moraxella catarrhalis	0,25	0,5

Duyarlılık

Klaritromisin genellikle aşağıdaki organizmalara karşı in vitro olarak aktiftir:

Yaygın olarak duyarlı türler

Gram-pozitif bakteri

Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı);

Streptococcus pyogenes (Grup A beta-hemolitik streptococci);

Alfa-hemolitik streptococci (viridans grubu)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus agalactiae

Listeria monocytogenes

Gram-negatif bakteri

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Legionella pneumophila

Bordetella pertussis

Helicobacter pylori

Campylobacter jejuni

Mikoplasma

Mycoplasma pneumoniae

Ureaplasma urealyticum

Diğer organizmalar

Chlamydia trachomatis

Mycobacterium avium

Mycobacterium leprae

Chlamydia pneumoniae

Anaeroblar

Makrolid-duyarlı Bacteroides fragilis

Clostridium perfringens

Peptococcus türleri

Propionibacterium acnes

Klaritromisin ayrıca çeşitli bakteri suşlarına karşı bakterisidal aktiviteye sahiptir. Bu organizmalar

H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori ve Campylobacter türlerini içermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Klaritromisin, oral uygulamadan sonra gastrointestinal sistemden hızla ve iyi emilir. Mikrobiyolojik olarak aktif metabolit 14(R)-hidroksiklaritromisin, ilk geçiş metabolizması ile oluşur. Yiyecekler biyoyararlanım derecesini etkilemediğinden, yemeklere bakılmaksızın klaritromisin verilebilir. Yiyecekler, klaritromisin emiliminin başlamasını ve 14-hidroksi metabolitinin oluşumunu biraz geciktirir.

Dağılım:

Klaritromisin, dolaşımdaki aktif madde seviyelerinden birkaç kat daha yüksek doku konsantrasyonları sağlar. Hem bademcik hem de akciğer dokusunda artmış klaritromisin seviyeleri bulunmuştur. Klaritromisin, serumdan daha yüksek konsantrasyonlarda orta kulak sıvısına nüfuz eder. Klaritromisin, terapötik seviyelerde plazma proteinlerine %80 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

14-hidroksiklaritromisin majör idrar metabolitidir ve dozun %10-15'ini oluşturur.

Eliminasyon:

Dozun geri kalanının çoğu, öncelikle safra yoluyla feçesle atılır. Ana aktif maddenin %5-10'u feçesten geri kazanılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Klaritromisinin farmakokinetiği doğrusal olmamasına rağmen, kararlı duruma dozlamadan sonraki 2 gün içinde ulaşılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan olgularda klaritromisinin kararlı durum konsantrasyonları, normal bireylerden farklı değildir; ancak, karaciğer yetmezliği olanlarda 14-OH-klaritromisin konsantrasyonları daha düşüktür. 14-OH-klaritromisin oluşumundaki azalma, karaciğer yetmezliği olan olgularda sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında klaritromisinin böbrek klerensindeki bir artışla en azından kısmen dengelenmektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Klaritromisinin farmakokinetiği, çoklu 500 mg oral dozlar alan, böbrek fonksiyonu bozulmuş olgularda da değişiklik gösterir. Böbrek yetmezliği olanlarda klaritromisin ve 14-OH metabolitinin plazma düzeyleri, yarı ömrü, Cmaks ve Cmin değerleri normal bireylere göre daha yüksektir ve EAA daha büyüktür. Bu parametreler arasındaki farkın derecesi, böbrek yetmezliğinin derecesi ile orantılıdır; böbrek yetmezliği ne kadar şiddetli ise fark o derecede anlamlıdır (Bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Yaşlılarda:

Yapılan çalışmalar sonucunda, klaritromisinle ilgili etkilerin bireyin yaşı değil böbrek fonksiyonuyla ilişkili olduğuna karar verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda:

Oral antibiyotik tedavi gerektiren pediyatrik hastalarda klaritromisin; yetişkinlerde elde edilen farmakokinetik profile paralel biyoyararlılık vermiştir. Sonuçlar, çocuklarda hızlı ve yoğun bir ilaç

absorpsiyonu göstermiş, gıda alımı absorpsiyonu biraz geciktirse de, biyoyararlılık ve farmakokinetik profili etkilememiştir. 5 günlük bir tedavinin son gününde dokuzuncu dozdan sonra ana ilaç ve aktif metaboliti için elde edilen farmakokinetik parametreler sırasıyla şöyledir; C4,60 mcg/mL ve 1,64 mcg/mL; EAA 15,7 mcg saat/mL ve 6,69 mcg saat/mL; T2,8 saat ve 2,7saat; eliminasyon yarı ömrü 2,2 saat ve 4,3 saat.

Yapılan bir başka çalışmada, otitis media'lı hastaların orta kulak sıvısına klaritromisin penetrasyonu ile ilgili bilgiler edinilmiştir. 5'inci dozun (doz günde 2 defa 7,5 mg/ kg'dır ) alınmasından yaklaşık 2,5 saat sonra, klaritromisinin orta kulaktaki ortalama konsantrasyonu 2,53 mcg/sıvı, 14-OH metabolitininki 1,27 mcg/g sıvı'dır. Ana ilaç ve 14-OH metabolitinin konsantrasyonları serumdaki konsantrasyonlarının genellikle 2 katıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda yapılan 4 haftalık çalışmalarda, klaritromisin toksisitesinin doz ve tedavi süresi ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Tüm türlerde, köpeklerde ve maymunlarda 14 gün içinde lezyonların görüldüğü karaciğerde toksisitenin ilk belirtileri gözlendi. Bu toksisite ile ilgili sistemik maruziyet seviyeleri ayrıntılı olarak bilinmemekle birlikte toksik dozlar (300 mg/kg/gün), insanlar için önerilen terapötik dozlardan açıkça daha yüksekti. Etkilenen diğer dokular mide, timus ve diğer lenfoid dokuların yanı sıra böbrekleri içeriyordu. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve göz yaşı akması sadece köpeklerde görüldü. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda, bazı köpekler ve maymunlarda, korneal donukluk ve/veya ödem görüldü.

In vitro ve in vivo çalışmalar, klaritromisinin genotoksik potansiyele sahip olmadığını göstermiştir.

Üreme toksisitesi üzerine yapılan araştırmalar, klaritromisinin tavşanda klinik dozun 2 katı (IV) ve maymundaki klinik dozun 10 katı dozlarında (po) uygulanmasının, spontan düşüklerin insidansında artışa neden olduğunu göstermiştir. Bu dozlar maternal toksisite ile ilişkiliydi. Sıçan çalışmalarında genel olarak hiçbir embriyotoksisite veya teratojenisite kaydedilmemiştir. Bununla birlikte, 150 mg/kg/gün dozlarla tedavi edilen sıçanlarda yapılan iki çalışmada kardiyovasküler malformasyonlar gözlenmiştir.

Farelerde, klinik dozun 70 katı dozlarında, değişen insidansta (% 3-30) yarık damak meydana geldi.

Emziren hayvanların sütünde klaritromisin bulunmuştur.

3 günlük farelerde ve sıçanlarda, LD50 değerleri yetişkin hayvanlardakinin yaklaşık yarısı kadardı. Bazı çalışmalarda neonatal sıçanlarda artmış nefrotoksisite rapor edilmiş olmasına rağmen, yavru hayvanlar olgun hayvanlara benzer toksisite profilleri sergilemiştir. Olgunlaşmamış hayvanlarda da eritrositler, trombositler ve lökositlerde hafif azalmalar bulunmuştur.

Klaritromisin, kanserojenlik açısından test edilmemiştir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.