5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller – Makrolidler

ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması

Klaritromisin, eritromisin A'nın yarı sentetik bir türevidir. Antibakteriyel etkisini, duyarlı bakterilerin 50S ribozomal alt birimine bağlanarak gösterir ve protein sentezini baskılar.

Klaritromisin, standart klinik izolat suşlarına karşı mükemmel in vitro aktivite gösterir. Çok çeşitli aerobik ve anaerobik gram pozitif ve gram negatif organizmalara karşı oldukça güçlüdür. Klaritromisinin minimum inhibitör konsantrasyonları (MIC), genellikle eritromisinin MIC'lerinden iki kat daha düşüktür.

İn vitro veriler klaritromisinin ayrıca, Legionella pneumophila ve Mycoplasma pneumoniae‘ye karşı mükemmel bir aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir. Klaritromisin, Helicobacter pylori üzerinde bakterisidal bir etkiye sahiptir; etki, asidik bir ortama göre inert bir ortamda daha güçlüdür.

In vitro ve in vivo çalışmalardan elde edilen veriler, bu antibiyotiğin Mycobacterium cinsinin

klinik olarak ilgili mikroorganizmaları üzerinde aktivitesinin olduğunu göstermektedir..

İn vitro veriler Enterobacteriaceae, Pseudomonas türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer Gram negatif basillerin klaritromisine duyarlı olmadığını göstermektedir.

Klaritromisine in vitro ve in vivo duyarlı mikroorganizmalar aşağıda listelenmiştir.

Aerobik Gram-pozitif Bakteriler: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Aerobik Gram-negatif Bakteriler: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila,

Diğer mikroorganizmalar: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae

Mikobakteriler Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium kompleksi (MAC): Mycobacterium avium ve Mycobacterium intracellulare içerir.

Beta laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT: Metisiline dirençli ve oksasiline dirençli Staphylococcisuşlarının çoğu, aynı zamanda

klaritromisine de dirençlidir.

Mikro-aerofilik bakteriler: Helicobacter pylori

Çalışmalar, aşağıdaki mikroorganizmaların in vitro olarak klaritromisine duyarlı olduğunu göstermiştir, ancak bu çalışmaların klinik önemi, uygun şekilde belgelenmiş klinik çalışmalarla doğrulanmamıştır:

Aerobik Gram-pozitif Bakteriler; Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C,F,G), Streptococcus viridans

Aerobik Gram-negatif Bakteriler; Bordetella pertussis, Pasteurella multocida

Anaerobik Gram-pozitif Bakteriler; Bacteroides melaninogenicus.

Anaerobik Gram-pozitif Bakteriler; Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni

Klaritromisinin insanlarda mikrobiyolojik olarak aktif metaboliti 14-OH-klaritromisindir. Bu metabolit, iki katı daha aktif olduğu H. influenzae dışında çoğu organizma için ana bileşik kadar aktif veya ondan 1-2 kat daha az aktiftir. Ana bileşik ve 14- OH-metaboliti, H. influenzae üzerinde bakteriyel suşlara bağlı olarak in vitro ve in vivo olarak aditif veya sinerjik etki yapmaktadır.

Çeşitli deneysel hayvan enfeksiyon modellerinde, klaritromisinin eritromisinden 2 ila 10 kat daha etkili olduğu bulundu.

Örneğin farelerde, S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes ve H. influenzae'nin neden olduğu sistemik enfeksiyon, deri altı apsesi ve solunum yolu enfeksiyonlarında klaritromisinin eritromisinden daha etkili olduğu bulundu.

Legionella ile enfekte kobaylarda bu etki daha belirgindi; intraperitoneal yoldan verilen 1,6 mg/kg/gün dozundaki klaritromisin, 50 mg/kg/gün dozundaki eritromisine göre daha etkiliydi.

Direnç mekanizması

S. pneumoniae, S. pyogenes ve S. aureus'ta makrolidlere karşı kazanılmış direnç, esas olarak

iki mekanizmadan biri yoluyla ortaya çıkar (yani erm ve mef veya msr). Antibakteriyel ilacın

ribozomlara bağlanması ribozomun enzim metilasyonunu engeller (erm). Alternatif olarak, hücre dışında aktif taşıma mekanizması (mef veya msr), antibakteriyel ajanı hücreden pompalayarak amaca ulaşmada, ribozom, antibakteriyel ajana müdahale edebilir. Edinilmiş direnç mekanizmaları Moraxella veya Haemophilus spp için tanımlanmamıştır.

Makrolidlere direnç mekanizmaları, eritromisin, klaritromisin, roksitromisin ve azitromisin gibi 14 ve 15 karbonlu lakton halkalı makrolidlere karşı eşit derecede etkilidir. Penisiline direnç ve makrolidlere direnç mekanizmaları ilişkili değildir.

Klaritromisin gibi makrolidler ile linkomisin ve klindamisin gibi linkozamidler arasında erm

yoluyla gelişen çapraz reaktif aracılara dikkat edilmelidir.

Sınır Değerler:

Aşağıdaki sınır değerler klaritromisin için, Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi

(EUCAST) tarafından belirlenmiştir.

Sınır Değerler (MİK, µg/mL)
Mikroorganizma	Duyarlı (≤)	Dirençli (>)
Streptococcus spp	0,25	0,5
Staphylococcus spp.	1	2
Haemophilus spp.	1	32
Moraxella catarrhalis	0,25	0,5
H. pylori eradikasyonu için klaritromisin kullanılır; Minimum inhibitör konsantrasyon (MIC) ≤ 0.25 µg/ mL, Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü (CLSI) tarafından duyarlı kırılma noktası olarak belirlenmiştir.

Seçilen türlerin kazanılmış direncin ortaya çıkma oranları, farklı coğrafi bölgelerde ve farklı zaman dilimlerinde farklı olabilir ve özellikle ciddi enfeksiyonları tedavi ederken, belirli bir bölgedeki direnç hakkında bilgi edinilmesi tavsiye edilir. Gerekirse, belirli bir bölgede direnç varlığının, ilacın en azından bazı enfeksiyon türlerinde yararlılığı sorgulanacak kadar yüksek olup olmadığını uzmanlara sorun.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Klaritromisin, gastrointestinal sistemden - özellikle jejunumda - hızla ve iyi emilir, ancak oral uygulamadan sonra kapsamlı ilk geçiş metabolizmasına maruz kalır. 250 mg'lık bir klaritromisin tabletinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 50'dir. Yiyecekler emilimi biraz geciktirir ancak biyoyararlanım derecesini etkilemez. Bu nedenle klaritromisin tabletler yemekten bağımsız olarak verilebilir. Klaritromisin kimyasal yapısından dolayı (6-O- Metileritromisin) mide asidi tarafından bozunmaya karşı oldukça dirençlidir. Yetişkinlerde günde iki kez 250 mg oral uygulamadan sonra 1 – 2 mcg/ml klaritromisin doruk plazma seviyeleri gözlenmiştir. Günde iki kez 500 mg klaritromisin uygulamasından sonra doruk

plazma seviyesi 2,8 μg/ml olmuştur. Günde iki kez 250 mg klaritromisin uygulamasından sonra, mikrobiyolojik olarak aktif 14-hidroksi metaboliti, 0,6 mcg/ml'lik doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Kararlı duruma doz uygulamasından sonraki 2 gün içinde ulaşılır.

Dağılım:

Klaritromisin, farklı bölgelere tahmini 200 - 400 L'lik bir dağılım hacmi ile iyi nüfuz eder. Klaritromisin, bazı dokularda dolaşımdaki ilaç seviyelerinden birkaç kat daha yüksek konsantrasyon sağlar. Hem bademciklerde hem de akciğer dokusunda artmış seviyeler bulunmuştur. Klaritromisin ayrıca gastrik mukusa nüfuz etmektedir.

Klaritromisin terapötik seviyelerde plazma proteinlerine yaklaşık % 70 oranında bağlanır. Biyotransformasyon ve eliminasyon:

Klaritromisin karaciğerde hızla ve yoğun bir şekilde metabolize edilir. Metabolizma, P450

sitokrom sistemini içeren karaciğerdedir. Üç metabolit tanımlanmıştır: N-demetil klaritromisin, dekladinosil klaritromisin ve 14-hidroksi klaritromisin. Klaritromisinin farmakokinetiği, yüksek dozlarda hepatik metabolizmanın doyması nedeniyle doğrusal değildir. Eliminasyon yarılanma ömrü, günde iki kez 250 mg klaritromisin uygulamasından sonra 2 - 4 saatten günde iki kez 500 mg klaritromisin uygulamasından sonra 5 saate çıkmıştır. Aktif 14-hidroksi metabolitinin yarı ömrü, günde iki kez 250 mg klaritromisin uygulamasından sonra 5 ila 6 saat arasında değişmektedir.

Klaritromisinin yaklaşık % 20 - 40'ı değişmemiş etkin madde olarak idrarla atılır. Doz artırıldığında bu oran artar. İlave bir % 10 ila % 15, 14-hidroksi metaboliti olarak idrarla atılır. Geri kalanı feçesle atılır. Böbrek yetmezliği, doz azaltılmazsa plazmadaki klaritromisin düzeylerini yükseltir. Toplam plazma klerensinin yaklaşık 700 mL/dk (11,7 mL/sn) olduğu ve renal klerensinin yaklaşık 170 mL/dk (2,8 mL/sn) olduğu tahmin edilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Azalan böbrek yetmezliği fonksiyonu, klaritromisinin plazma seviyelerinde ve plazmadaki aktif metabolit seviyelerinde artışa neden olur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, Subkronik ve Kronik Toksisite Çalışmaları:

Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirini takip eden ay süresince tek bir oral dozdan tekrarlanan günlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçan çalışmalarında, 5 g/kg. vücut ağırlığındaki tek bir gavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölen fare olmamıştır. Dolayısıyla, medyan letal doz 5 g/kg'dan (uygulama için en yüksek fizibl doz) daha büyüktür.

14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfolunacak hiç bir advers etki görülmedi. Benzer şekilde 1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35 mg/kg/gün

dozuna veya 6 ay süreyle 8 mg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiç bir advers etki görülmedi. 50 mg/kg/gün dozunu 14 gün, 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve 4 mg/kg/gün dozunu 6 ay, advers etki görülmeksizin tolere eden köpekler, klaritromisine daha hassastılar. Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon, dehidrasyon ve hiperaktiviteyi içerir. 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavi günü ölmüştür. Sarı renkli dışkı, hayatta kalan bazı maymunlar tarafından birkaç izole durumda geçirildi.

Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğerdi. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gamma- glutamil transferaz ve/veya laktik dehidrogenazın serum konsantrasyonlarındaki erken artışlarıyla, tespit edilebilirdi. İlacın kesilmesi, bu spesifik parametrelerin konsantrasyonlarının normale dönüşü ile sonuçlandı.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdi. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve göz yaşı akması sadece köpeklerde görüldü. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda, bazı köpekler ve maymunlarda, korneal donukluk ve/veya ödem görüldü.

Fertilite, Üreme, Mutajeniteve Teratojenite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiç bir advers etkiye sebep olmamıştır.

Wistar (po) ve Spraque-Dawley (po ve ı.v) sıçanlarında iki teratojenite çalışması, Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisinden kaynaklanan bir teratojenite göstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullarda Sprague-Dawley sıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatiksel olarak önemsiz insidansta (yaklaşık %6) kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloni içindeki genetik değişimlerin spontan ifadesine bağlı görünmektedir. Farelerde yapılan iki çalışmada, insanlarda kullanılan günlük klinik dozun üst limitinin (500 mg b.i.d) 70 katı doz uygulanmasını takiben değişken insidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yarığı görülmesimaternal ve fetal toksisite olduğunu, ama teratojenite olmadığını ifade eder.

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg b.i.d) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayıba (düşüğe) sebep olmuştur. Bu etki, ilacın çok çok yüksek dozlardaki maternal toksisitesine bağlanmıştır. Maksimum günlük dozun yaklaşık 2.5 - 5 katı uygulanan gebe maymunlardaki ek bir çalışmada, fetusa herhangi bir zarar gelmemiştir.

1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygunlandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve günde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinik dozunun yaklaşık 35

katı) uygulanan sıçanlardaki çalışmada, klaritromisinin bu çok yüksek dozlarına böylesine uzun-süre maruz kalmaktan dolayı erkek fertilitesinde fonksiyonel bir bozukluğa rastlanmadı.

Mutajenite:

Mutajenik çalışmalarda (Ames Testi), 25 µg/petri'lik veya daha düşük ilaç konsantrasyonlarında klaritromisin mutajenite potansiyeli göstermemiştir. 50 µg'lık konsantrasyonda ilaç test edilen bütün suşlar için toksiktir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.