4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır. Klaritromisin, yetişkinlerde ve 12 yaşından büyük ergenlerde, klaritromisine duyarlı mikroorganizmaların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde endikedir. Bu enfeksiyonlar şunları içerir:

Alt solunum yolu enfeksiyonları, örneğin bronşit ve pnömoni (Hassasiyet Testi ile ilgili

olarak bölüm 4.4 ve 5.1'e bakınız).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Solunum yolu, deri ve yumuşak doku ve akut otitis media enfeksiyonu olan hastalar: Yetişkinler:

Ağır enfeksiyonlarda günde iki kez (her 12 saatte bir) 500 mg klaritromisin. Tedavinin 6 ila 14 gün sürmesi gereken pnömoni ve sinüzit hariç, olağan tedavi süresi 5 ila 14 gündür.

12 yaşından büyük çocuklarda (ergenlerde) Doz yetişkinlerle aynıdır.

Mycobacterium mikroorganizmalarının neden olduğu enfeksiyonlar: Yetişkinler için önerilen doz günde iki kez 500 mg klaritromisindir.

AIDS hastalarında Mycobacterium avium (MAC) kompleksinin neden olduğu yayılmış enfeksiyon formunun tedavisi, faydalı bir klinik ve bakteriyolojik etki gözlemlenene kadar devam etmelidir. Klaritromisin, Mycobacterium üzerinde etkili olan diğer ilaçlarla birlikte kullanılmalıdır.

Mycobacterium tipi organizmalarla tüberküloz dışı başka enfeksiyonlar bulunursa, tedaviye devam edilmelidir.

MAC'in neden olduğu enfeksiyonun önlenmesi Yetişkinlerde önerilen doz günde iki kez 500 mg'dır.

Helicobacter pylori enfeksiyonu

Helicobacter pylori enfeksiyonunun neden olduğu mide veya duodenal ülseri olan hastalar, Helicobacter pylori eradikasyonuna ilişkin ulusal ve uluslararası önerilere göre, diğer uygun antimikrobiyal tedavi ve proton pompa inhibitörleri ile kombinasyon halinde 7 ila 14 gün boyunca günde iki kez 500 mg klaritromisin alabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 mL/dk'dan az) klaritromisin dozu yarıya indirilmelidir, yani günde bir kez 250 mg veya şiddetli enfeksiyonlarda günde iki kez 250 mg uygulanmalıdır. Bir tablette 250 mg klaritromisin içeren bir ürün kullanılması tavsiye edilir. İlacı 14 günden fazla vermeyin.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara KLAMER uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Kaplanmış tabletlerin klaritromisin formunun kullanımı 12 yaşından küçük çocuklarda incelenmemiştir.

Bu nedenle 12 yaş ve altındaki çocuklar klaritromisin pediyatrik süspansiyon (oral süspansiyon için granül) kullanmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Şiddetli renal bozukluğu olan yaşlı hastalarda, doz ayarı düşünülmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KLAMER Film Tablet, makrolid antibiyotiklere ya da bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir (bkz.bölüm 4.5).

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğinden kontrendikedir: Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin oral midazolam ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz.bölüm 4.5).

Klaritromisin QT uzaması (konjenital veya belgelenmiş edinilmiş QT uzaması) ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Tikagrelor veya ranolazin ile eşzamanlı uygulama kontrendikedir.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veya simvastatin) ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz.bölüm 4.4).

Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinde olduğu gibi, kolşisin alan hastalarda klaritromisin

kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Elektrolit bozuklukları (QT aralığının uzaması riskinden dolayı hipokalemi veya hipomagnezemi) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Klaritromisin, böbrek yetmezliği ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Klaritromisin ve lomitapidin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Helicobacter pylori enfeksiyonunun tedavi edilmesi için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, ilaca dirençli organizmaların izolasyonuna neden olabilir.

Doktor, özellikle hamileliğin ilk üç ayında, risklere karşı yararları dikkatlice tartmadan hamile kadınlara klaritromisin reçete etmemelidir.

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların gelişmesine yol açar. Eğer süperinfeksiyon meydana gelirse, uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Bu nedenle, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara antibiyotik verilirken dikkatli olunmalıdır. Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara klaritromisin uygulanırken de dikkatli olunmalıdır.

Klaritromisin kullanımı sırasında, artan karaciğer enzimleri ve sarılıklı veya sarılıksız parankimal ve/veya kolestatik hepatit dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonunda bozulma bildirilmiştir. Bu tür karaciğer fonksiyon bozukluğu şiddetli olabilir ve genellikle geçicidir. Bazı durumlarda, ölüme yol açan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Genel olarak, altta yatan ciddi hastalıklar ve/veya eşlik eden ilaçlarla ilişkilendirilmiştir. Hastalara, iştahsızlık, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı veya karın bölgesinde hassasiyet gibi karaciğer hastalığı belirti ve semptomları gelişirse tedaviyi derhal durdurmaları ve doktorlarıyla iletişime geçmeleri tavsiye edilmelidir.

Makrolidler dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften yaşamı tehdit edene kadar değişebilir. Klaritromisin dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanların kullanımıyla Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDAD) bildirilmiştir ve şiddeti hafif diyareden ölümcül kolite kadar değişebilir.

Antibakteriyel ajanlarla tedavi kolonun normal florasını değiştirir ve bu da C. difficile'nin aşırı büyümesine neden olabilir.

Antibiyotik kullanımını takiben diyare ile başvuran tüm hastalarda CDAD düşünülmelidir. CDAD'nin antibakteriyel ajanların uygulanmasından iki ay sonra meydana geldiği rapor edildiğinden, dikkatli bir tıbbi öykü gereklidir. Bu nedenle, endikasyon ne olursa olsun klaritromisin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Mikrobiyal testler yapılmalı ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Peristaltizmi inhibe eden ilaçlardan kaçınılmalıdır.

Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla, özellikle aminoglikozidlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibüler ve işitsel fonksiyonlar izlenmelidir.

Kolşisin

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesine ilişkin pazarlama sonrası raporları bulunmaktadır. Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5). Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Klaritromisin ile triazolam ve midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin, intravenöz ve oral mukozal uygulama için birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir (bkz. bölüm 4.5).

Kardiyovasküler Olaylar

QT aralığının uzaması, kardiyak repolarizasyon üzerinde yansıyan etkiler, kardiyak aritmi ve torsades de pointes geliştirme riski vermesi, klaritromisin dahil makrolidlerle olan hasta tedavisinde görülmüştür (bkz. bölüm 4.8). QT uzaması ve ventriküler aritmi (torsade de pointes dahil) riskinin artması nedeniyle, klaritromisin kullanımı kontrendikedir: astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin kullanan hastalarda; hipokalemisi olan hastalarda; ve QT uzaması veya ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalarda (bkz. bölüm 4.3).

Ayrıca, klaritromisin aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

Koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, iletim bozuklukları veya klinik olarak

ilgili bradikardi

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid, pimozid, domperidon, astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, yükselmiş sisaprid seviyeleri raporlanmıştır. Bu, EKG değişikliklerine; QT uzamasına ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes dahil olmak üzere kardiyak aritmilere neden olabilir. Klaritromisin ve pimozidi birlikte kullanan hastalarda benzer etkiler görülmüştür (bkz. bölüm 4.3).

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin seviyelerini artırdıkları ve bu artışın zaman zaman QT aralığı genişlemesi, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.3).

14 gönüllü ile yapılan bir çalışmada, klaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asit metabolitinin kandaki seviyesinin 2-3 kat artması ve tespit edilebilir hiçbir klinik etkiye sebep olmayan QT aralık uzaması ile sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergotamin/dihidroergotamin:

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin birlikte uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazm ve iskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Klaritromisinin bu tıbbi ürünlerle eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Oral yoldan uygulanan midazolam:

Klaritromisin tabletleri (günde iki kez 500 mg) oral midazolam ile birlikte uygulandığında, midazolamın eğri altında kalan alanı (EAA) 7 kat artmıştır. Midazolam ve klaritromisinin birlikte oral uygulaması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri (statinler)

Klaritromisinin lovastatin veya simvastatin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. 4.3), çünkü bu statinler geniş ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavi, rabdomiyoliz dahil miyopati riskini artıran plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu statinlerle birlikte klaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz raporlanmıştır. Klaritromisin ile tedaviden kaçınılamazsa, tedavi süresince lovastatin veya simvastatin ile tedaviye ara verilmelidir.

Statinlerle birlikte klaritromisin reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinlerle birlikte kullanılmasından kaçınılamadığı durumlarda, kayıtlı en düşük statin dozunun reçete edilmesi önerilir.

CYP3A izoenzim metabolizmasına bağlı olmayan bir statinin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir. Hastalar miyopatinin belirti ve semptomlarını çok yakından takip etmelidir.

Klaritromisinin lomitapid ile birlikte uygulanması, potansiyel olarak belirgin şekilde artmış transaminazlar nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki Etkileri

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's Wort Bitkisi (sarı kantaron)) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açan subterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak bu ilacın düzeyi artabilir (bkz. uygulanan CYP3A4 inhibitör ürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinin eş zamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serum düzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:



Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylece mikrobiyolojik olarak aktif olan 14-OH-klaritromisini arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklı olduğundan, klaritromisin ve enzim indükleyicilerin birlikte uygulanması sırasında amaçlanan terapötik etki bozulabilir.

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin tarafından azaltılmıştır; bununla birlikte aktif metabolit olan 14-OH klaritromisin konsantrasyonları artmıştır. 14-OH-klaritromisin, Mycobacterium avium kompleksine (MAC) karşı aktiviteyi azalttığından, bu patojene karşı genel aktivite değişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisine alternatifler düşünülmelidir.

Flukonazol: 21 sağlıklı gönüllüye günde 200 mg flukonazol ve günde iki kere 500 mg klaritromisin eşzamanlı uygulanması, ortalama kararlı durum minimum klaritromisin konsantrasyonunda (C) ve eğri altındaki alanda (EAA) sırasıyla % 33 ve % 18 artışlara yol açmıştır. Aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin kararlı durum konsantrasyonları, flukonazol ile birlikte uygulanmasından önemli ölçüde etkilenmemiştir. Klaritromisin doz ayarlaması gerekli değildir.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyon ile sonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile klaritromisin Cmaks'ı % 31, Cmin'i %

182 ve EAA % 77 artmıştır. 14-OHlaritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğu görülmüştür. Klaritromisinin geniş tedavi penceresi nedeniyle böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CLCR 30 - 60 mL/dak. olan hastalarda klaritromisin dozu % 50 azaltılmalıdır. CLCR<30 mL/dak. olan hastalarda, doz % 75 azaltılmalıdır. Günde 1g'dan daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır.

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri CYP3A-kaynaklı Etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından

metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik

ve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir.

CYP3A substratları astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalarda klaritromisin kullanımı, QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes dahil kardiyak aritmi riski nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4)

Klaritromisin kullanımı ayrıca ergot alkaloidleri, oral midazolam, başlıca CYP3A4 (örn. lovastatin ve simvastatin) tarafından metabolize edilen HMG CoA redüktaz inhibitörleri, kolşisin, tikagrelor ve ranolazin ile kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Klaritromisin, CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse (örneğin karbamezapin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Eğer mümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafından metabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır (ancak bu liste kapsamlı değildir):

Alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ibrutinib ergot alkoloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam (intravenöz), omeprazol, oral antikoagülanlar (örn. varfarin, rivaroksaban, apiksaban), atipik antipsikotikler (örn. ketiapin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafıl, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam ve vinblastin. Sitokrom P450 sistemi içindeki diğer izoenzimler yoluyla benzer mekanizmalarla etkileşen ilaçlar arasında fenitoin, teofilin ve valproat bulunur.

Antiaritmikler:

Klaritromisinin, kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisin verilmesi sırasında QT uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlenmesi gereklidir.

Klaritromisin tedavisi sırasında kinidin ve disopiramidin serum seviyeleri izlenmelidir.

Klaritromisin ve disopiramidin birlikte uygulanmasıyla hipoglisemiye ilişkin pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. Bu nedenle, klaritromisin ve disopiramidin birlikte uygulanması sırasında kan glukoz seviyeleri izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar ve/veya İnsülin:

Nateglinid ve repaglinid gibi bazı hipoglisemik ilaçlarla, CYP3A enziminin klaritromisin tarafından inhibisyonu söz konusu olabilir ve birlikte kullanıldığında hipoglisemiye neden olabilir. Glikozun dikkatli bir şekilde izlenmesi önerilir.

Omeprazol:

Sağlıklı yetişkin deneklere klaritromisin (8 saatte bir 500 mg), omeprazol (günde 40 mg) ile kombinasyon halinde verildi. Omeprazolün kararlı durum plazma konsantrasyonları (C, EAAve tsırasıyla % 30, % 89 ve % 34 arttı), klaritromisinin birlikte uygulanmasıyla arttı. Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir. Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesteraz inhibitor maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Teofilin, Karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (p ≤ 0.05) bir artış olduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Tolterodin

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olan metabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonu anlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodin dozun azaltılması CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize eden toplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (günde 2 kez 500 mg) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral uygulamadan sonra 7 kat artmıştır. Oral midazolam ve klaritromisinin birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Aynı önlemler, triazolam ve alprazolam dahil olmak üzere CYP3A tarafından metabolize edilen diğer benzodiazepinler için de geçerli olmalıdır.

CYP3A'ya çok fazla bağımlı olmayan benzodiazepinler için (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klaritromisin ile klinik olarak önemli bir etkileşim olası değildir.

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Klaritromisin ile şu ilaçlar arasındaki etkileşimi açıklayan hiçbir insan in vivo verisi mevcut değildir: aprepitant, eletriptan, halofantrin ve ziprasidon. Ancak, in vitro veriler bu ilaçların

CYP3A substratları olduğunu gösterdiğinden, klaritromisin ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ile birlikte uygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörlerinin siklosporin, takrolimus, metilprednizolon, vinblastin ve silostazol ile ilaç etkileşimlerine ilişkin spontan ve yayınlanmış raporlar bulunmaktadır.

Doğrudan etkili oral antikoagülanlar (DOAC'lar):

DOAC dabigatran, akış taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Rivaroxaban ve apiksaban, CYP3A4 yoluyla metabolize edilir ve ayrıca P-gp için substratlardır. Klaritromisin, özellikle kanama riski yüksek olan hastalarda bu ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4)

Diğer İlaç Etkileşimleri Kolşisin:

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleri bilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nın klaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir(bkz. bölüm 4.3 ve 4.4.).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı (efflux transporter) olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin ile digoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksin maruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalarda artmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında bildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesi ile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birlikte kullanırlarken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:

HIV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir.

Klaritromisin eşzamanlı uygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudin dozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisin süspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan pediyatrik HIV- enfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ile uygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve Valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya da

yayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eş zamanlı kullanıldığında serum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Klaritromisinin lomitapid ile eşzamanlı uygulanması transaminazlarda belirgin artış potansiyeli nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Klaritromisin ve diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler

Atazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez) atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa ve 14-OH-klaritromisin maruziyetinde % 70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde % 28 artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu % 50 azaltılmalıdır. Kreatinin klirensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu % 75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum Kanal Blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokörlerinin (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokörlerinin plazma konsantrasyonları artabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir Sakuinavirin ortalama sabit durum eğri altındaki alan (EAA) ve maksimum konsantrasyonu (C) tek başına sakuinavir alımına göre % 177 ve % 187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin EAA ve Cdeğerleri tek başına klaritromisin alımına göre yaklaşık % 40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesi

halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (yukarıya bkz. - Ritanonavir).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik poülasyon:

Çocuklarda kullanımı ile ilgili herhangi bir özel uyarı bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Oral kontraseptif alan hastalar, ishal, kusma veya ara kanama meydana gelirse kontraseptif başarısızlığı olasılığı olduğu konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi:

Hayvanlar üzerinde yapılan çalımalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası geliim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

KLAMER gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hamilelik sırasında klaritromisin kullanımının güvenliği belirlenmemiştir. Birinci ve ikinci trimesterde klaritromisine maruz kalmayı değerlendiren bazı gözlemsel çalışmalar, aynı dönemde antibiyotik kullanılmaması veya başka antibiyotik kullanımına kıyasla düşük yapma riskinin arttığını bildirmiştir. Hamilelik sırasında klaritromisin dahil makrolid kullanımı ile majör konjenital malfarmasyon riski üzerine mevcut epidemiyolojik çalışmalar çelişkili sonuçlar vermektedir. Bu nedenle, risklere karşı yararları dikkatlice değerlendirilmeden hamilelik sırasında kullanılması tavsiye edilmez.

Laktasyon dönemi:

Bebeklerin emzirilmesi sırasında klaritromisin kullanımının güvenliği belirlenmemiştir. Klaritromisin insan sütüne küçük miktarlarda geçer. Sadece anne sütüyle beslenen bir bebeğin, anne ağırlığına göre ayarlanmış klaritromisin dozunun yaklaşık %1,7'sini alacağı tahmin edilmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Klaritromisinin insanlarda doğurganlık üzerindeki etkisine ilişkin mevcut veri yoktur. Sıçanlarda yapılan doğurganlık çalışmalarında herhangi bir yan etki gösterilmemiştir. (bkz. bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve oryantasyon bozukluğu ortaya çıkma potansiyeli hastaların araç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat alma bozukluğudur. Bu advers reaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenlilik profili ile uyumludur.

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlı fark bulunmamıştır.

Aşağıdaki tablo, klinik çalışmalarda ve klaritromisin hızlı salimli tabletler, oral süspansiyon granülleri, enjeksiyonluk çözelti tozu ve modifiye salimli tabletlerle ilgili pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥ 1/100 ile < 1/10), yaygın olmayan (≥1/1,000 ile < 1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin advers reaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan).

Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar ciddiyet değerlendirmesine göre azalan ciddiyete

göre sunulmuştur.

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın (≥1/10)	Yaygın (≥1/100 ile <1/10)	Yaygın olmayan (≥1/1,000 ile < 1/100)	Bilinmeyen (mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan)*
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar			Selülit, Kandidiyazis, gastroenterit, enfeksiyon vajinal enfeksiyon	Psödomembranöz kolit, erizipel
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Lökopeni, nötropeni, trombositemi, eozinofili	Agranulositoz, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Anafilaktoid reaksiyon hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem

Metabolizma ve beslenme hastalıkları			Anoreksi, iştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar		İnsomni	Anksiyete, sinirlilik	Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu, depersonalizasyon, depresyon, oryantasyon bozukluğu, halüsinasyon, anormal rüyalar, mani
Sinir sistemi hastalıkları		Disguzi, baş ağrısı	Bilinç kaybı, diskinezi baş dönmesi, uyku hali, tremor	Konvülsiyon, aguzi, parosmi, anosmi, parestezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus	Sağırlık
Kardiyak hastalıklar			Kalp durması, atriyal fibrilasyon, elektrokardiyogramda uzamış QT, ekstrasistol, palpitasyonlar	Torsade de pointes, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon
Vasküler hastalıklar		Damar genişlemesi		Hemoraji
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları			Astım, burun kanaması, pulmoner emboli
Gastrointestinal hastalıklar		Diyare, kusma, dispepsi, bulantı, karın ağrısı	Yemek borusu iltihabı, gastroözofageal reflü hastalığı,gastrit, proktalji, stomatit, glossit, abdominal distansiyon, konstipasyon, ağız kuruluğu, erüktasyon, flatulans	Akut pankreatit, dilde renk değişikliği, dişte renk değişikliği

Hepato-bilier hastalıkları		Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Kolestaz, hepatit, alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, gama glutamil transferaz artışı	Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık
Deri ve derialtı doku hastalıkları		Döküntü, hiperhidroz	Dermatit büllöz pruritus, ürtiker, makulopapular döküntü	Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomlu ilaç döküntüsü (DRESS), akne Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn.akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP))
Kas iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları			Kas spazmları, kas- iskelet sertliği, kas ağrısı	Rabdomiyoliz , miyopati
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Kan kreatinin artışı, kan üre artışı	Renal yetmezlik, interstisyal nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Enjeksiyon bölgesi flebiti	Enjeksiyon bölgesi ağrısı, enjeksiyon bölgesi iltihabı	Halsizlik, pireksi, asteni, göğüs ağrısı, titreme, yorgunluk
Araştırmalar			Albümin globulin oranı anormali, kanda alkalin fosfataz artışı, kan laktat dehidrogenaz artışı	Uluslararası normalleştirilmiş oranı artışı, protrombin zamanında uzama, anormal renkte idrar

* Bu reaksiyonlar, büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Hasta maruziyetinin, klaritromisin için 1 milyar hasta tedavi gününden fazla olduğu tahmin edilmektedir.

**Rabdomiyoliz raporlarının bazılarında, klaritromisin, rabdomiyoliz ile ilişkili olduğu bilinen diğer ilaçlarla (statinler, fibratlar, kolşisin veya allopurinol gibi) eşzamanlı olarak uygulanmıştır.

Pediyatrik popülasyonlar

Çocuklarda advers reaksiyonların sıklığı, türü ve ciddiyetinin yetişkinlerdeki ile aynı olması beklenir.

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre yüksek doz klaritromisin ile tedavi edilen AIDS hastaları veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, muhtemelen klaritromisin uygulamasıyla ilişkili advers olayları, İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) hastalığının veya araya giren hastalığın altında yatan belirtilerden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat alma bozukluğu, karın ağrısı, diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, Serum Glutamik Oksaloasetik Transaminaz (SGOT) ve Serum Glutamik Piruvat Transaminaz (SGPT) yükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomnia ve ağız kuruluğu bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000 mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleri ciddi biçimde anormal olarak yüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı anormal olarak düşük bulunmuştur. Bu tedavi grubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Raporlar, aşırı miktarlarda klaritromisin alımının gastrointestinal semptomlara neden olabileceğini göstermektedir. Doz aşımı belirtileri, büyük ölçüde advers reaksiyonların

profiline karşılık gelebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 gram klaritromisin almış ve mental durum değişikliği, paranoid davranış, hipokalemi ve hipoksemi göstermiştir.

Tedavi

Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisinin serum seviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizden önemli ölçüde etkilenmez.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.