5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Beta-laktamaz inhibitorlerini de içeren penisilin kombinasyonları

ATC kodu: J01CR02

Etki mekanizması:

Amoksisilin, bakteriyel hücre çeperinin integral yapısal bir bileşeni olan bakteriyel peptidoglikanın biyosentetik yolağında bir ya da daha fazla enzimi (sıklıkla penisilin bağlayan proteinler, PBP'ler olarak adlandırılan) inhibe eden yarı sentetik bir penisilindir (beta-laktam antibiyotik). Peptidoglikan sentezinin inhibisyonu hücre çeperinin zayıflamasına yol açar ki bunu genellikle hücre lizisi ve ölüm izler.

Amoksisilin, dirençli bakteriler tarafından üretilen beta-laktamazlar tarafından parçalanmaya duyarlı olduğundan tek başına amoksisilinin aktivitesinin spektrumu bu enzimleri üreten organizmaları içermez.

Klavulanik asit yapısal olarak penisilinlerle ilişkili bir beta laktamdır. Bazı beta laktamaz enzimlerini inaktive ederek amoksisilinin inaktivasyonunu önler. Tek başına klavulanik asit klinik olarak faydalı antibakteriyel etki göstermez.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki:

Minimum inhibisyon konsantrasyonu üzerindeki zamanın (T>MİK) amoksisilinin etkililiğinin majör belirleyici faktörü olduğu düşünülmektedir.

Direnç mekanizmaları

Amoksisilin/klavulanik aside direnç için başlıca iki mekanizma şunlardır:

Kendileri klavulanik asit tarafından inhibe edilmeyen bakteriyel beta laktamazlar tarafından inaktivasyon (B, C, D sınıfları dahil).

5.2. Farmakokinetik özellikler

:

Genel özellikler:

Emilim:

KLAVUPEN'in her iki bileşeni, hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik pH'da sulu çözeltilerde tamamen dissosiye olurlar. İki bileşen de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur. Oral uygulamanın ardından amoksisilin ve klavulanik asidin biyoyararlanımı yaklaşık

%70'tir. Her iki bileşenin plazma profilleri benzerdir ve her bir durumda doruk plazma konsantrasyonuna (Tmaks) yaklaşık 1 saatte ulaşırlar.

Sağlıklı gönüllülerde aç karnına amoksisilin/klavulanik asit 875/125 mg tabletin günde iki kere

uygulandığı bir çalışmanın farmakokinetik sonuçları aşağıda verilmiştir.

Ortalama (± SS) farmakokinetik parametreler
Uygulanan etken madde(ler)	Doz	Cmaks	Tmaks*	EAA (0-24 sa)	T1/2
	(mg)	(µg/ml)	(sa)	(μg.sa/mL)	(sa)
Amoksisilin
AMK/KA 875mg/125mg	875	11,64±2,78	1,5 (1-2,5)	53,52 ±12,31	1,19±0,21
Klavulanik asit

AMK/KA 875mg/125mg	125	2,18±0,99	1,25 (1-2)	10,16±3,04	0,96±0,12
AMK: Amoksisilin, KA: Klavulanik asit *Medyan (ortalama)

Amoksisilin/klavulanik asit ile elde edilen amoksisilin ve klavulanik asit serum konsantrasyonları, amoksisilin ve klavulanik asitin tek başlarına oral yolla verilişi ile elde edilen konsantrasyonlarla benzerlik göstermektedir.

Dağılım:

Toplam plazma klavulanik asitinin yaklaşık %25 ve toplam plazma amoksisilinin %18 kadarı proteine bağlanmaktadır. Görünürdeki dağılım hacmi amoksisilinde yaklaşık 0,3-0,4 L/kg ve klavulanik asit için yaklaşık 0,2 L/kg'dır.



İntravenöz uygulama sonrası safra kesesinde, abdominal dokularda, deride, yağda ve kas dokularında, sinoviyal, peritoneal sıvılarda, safra ve iltihapta hem amoksisilin hem de klavunanik asit bulunmuştur. Amoksisilinin beyin omurilik sıvısına dağılımı yeterli değildir.

Hayvan çalışmalarında, bileşenlerden herhangi biri için ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli

doku tutulumuna ilişkin kanıt yoktur.

Penisilinlerin çoğu gibi amoksisilin de anne sütünde saptanabilir. Anne sütünde eser miktarda

klavulanik asit de saptanabilmektedir (bkz. bölüm 4.6.).

Hem amoksisilin hem de klavulanik asitin plasental bariyerini geçtiği gösterilmiştir (Bkz. Bölüm

4.6.).

Biyotransformasyon:

Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık %10-25'i oranında inaktif penisiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda büyük oranda metabolize olur, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Eliminasvon:

Amoksisilin/klavulanik asidin sağlıklı kişilerde ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık bir saat ve ortalama total klirens yaklaşık 25 L/saattir. 250 mg/125 mg ya da 500 mg/125 mg'lık tek bir KLAVUPEN tabletinin uygulanmasından sonraki ilk 6 saatte amoksisilinin yaklaşık %60-70'i ve klavulanik asidin yaklaşık %40-65'i idrarla değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik bir dönemde amoksisilinin idrarla atılım miktarının %50-85 ve klavulanik asidin %2760 arasında olduğu bulunmuştur.

Klavulanik asitte, ilacın en büyük miktarı uygulamadan sonraki ilk 2 saatte atılmaktadır.

Eş zamanlı probenesid kullanılması, amoksisilin atılmasını geciktirmekle birlikte klavulanik asitin böbreklerden atılmasını geciktirmez (bkz. bölüm 4.5.).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin/klavulanik asidin toplam serum klirensi de azalır. İlaç klirensindeki azalma amoksisilin için, amoksisilinin daha büyük bir bölümünün böbrek yoluyla atılmasından dolayı, klavulanik asitten daha belirgindir.

Bu nedenle böbrek yetmezliğinde dozlar amoksisilinin fazla birikmesini önlerken, yeterli klavulanik asit düzeyinin sürdürülmesini sağlamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatli bir şekilde belirlenmeli ve düzenli aralıklarla karaciğer işlevleri takip edilmelidir.

Yaş:

Amoksisilinin eliminasyon yarılanma ömrü 3 aylıktan 2 yaşına kadar olan çocuklarda ve daha büyük çocuklar ile erişkinlerde aynıdır. Preterm yenidoğanlar dahil yaşamın ilk haftasındaki çok küçük çocuklarda uygulama zaman aralığı, renal eliminasyon yolunun olgunlaşmamış olması nedeniyle, günde iki kez uygulamayı aşmamalıdır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek işlevinin izlenmesi yararlı olabilir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadınlara oral yoldan amoksisilin/klavulanik asit uygulamasından sonra, amoksisilin ve klavulanik asidin farmakokinetikleri üzerinde cinsiyetin belirgin bir etkisi görülmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Amoksisilin, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetiğe sahiptir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, gastrik

tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür. Amoksisilin/klavulanik asit ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.